SAĞLAMLIQ

К ВОПРОСУ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ (ДН) У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (СД) ВТОРОГО ТИПА

14-02-2017

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая нефропатия, сулодексид, протеинурия, микроальбуминурия.

        Диабетическая нефропатия (ДН) является одним из ранних тяжелых осложнений сахарного диабета (СД), приводящих к формированию почечной недостаточности. В настоящее время детально изучается её патогенез. При СД 2 микроальбуминурия (МАУ) является не только предиктором ДН у больных СД, но и связана с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [1], ассоциирована с повышенной общей и сердечно-сосудистой смертностью [2, 3, 4].

        Во всем мире диабетическая нефропатия (ДН) и развившаяся вследствие неё почечная недостаточность являются лидирующей причиной смертности больных сахарным диабетом (СД) 1 типа. У больных СД 2 типа ДН стоит на 2-ом месте среди причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний.

        В 1989 г. сформулирована гипотеза общего патологического процесса,  лежащего в основе генерализованной эндотелиальной дисфункции и МАУ[5].

Гипотеза, предложенная Deckert T. и соавт., получила название гипотезы Стено по названию госпиталя в Дании, где работали ученые. Согласно гипотезе Стено, основной причиной, ведущей к развитию как МАУ, так и ДН, является генетический дефект в структуре базальной мембраны клубочков (БМК) в условиях СД, в патогенезе, которого отмечается повышение интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), в результате чего могут усугубляться характерные для СД структурно-функциональные изменения мембран тромбоцитов, что вторично ведет к активации коагуляционного и тромбоцитарного компонентов гемостаза и по принципу обратной связи увеличивает степень вызываемых дефицитом инсулина нарушений.

С позиций современных представлений о механизма развития ДН актуальной и патогенетически обоснованной является мультикомпонентная терапия, одним из направлений которой является коррекция дисфункции эндотелия и структурных изменений гликокаликса и базальной мембраны клубочков почек в восстановлением содержания в ней ГС.

Основной целью терапии развившейся ДН является предупреждение развития терминальной почечной недостаточности (ТПН) и снижение сердечно-сосудистых рисков. Лечебные мероприятия должны воздействовать на основные патогенетические механизмы и факторы риска, влияющие на развитие и прогрессирование ДН; наибольшая эффективность в отношении замедления прогрессирования ДН может быть достигнута при многофактор-ном подходе, одним из направлений которой является коррекция дисфунк-ции эндотелия, а также структурных изменений гликокаликса и базальной мембраны почечных клубочков [7].

Одним из гепариноидов, восстанавливающих зарядоселективность базальной мембраны, является сулодексид.

Терапевтическая эффективность сулодексида обусловила возможность его включения в лечение ДН на стадии МАУ в сочетании с антигипергли-кемической терапией и применением ингибитора ангиотензин  превращаю-щего фермента (ИАПФ) и блокадаторы ренин ангиотензина (БРА).

Цель и задача:оценить клиническую эффективность препарата из группы гликозаминогликонов  сулодексида в терапии больных СД 2 типа с диабетической нефропатии на стадии альбуминурии и протеинурии.

Материалы и методы исследование:Сулодексид использовали при лечении 48 больных с СД 2 типа.

Больные разделены на 2 группы, основным критерием при формиро-вании которых служила стадия ДН по классификации Mogensen: у 25 больных диагностирована начинающаяся ДН (экскреция альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут.) и у 23 выраженная ДН (протеинурия свыше 300 мг/сут.). Учитывая, что больные имели различную степень компенсации углеводного обмена, мы оценили влияние качества метаболического контроля на эффективность лечения сулодексидом. С этой целью больные разделены на 2 подгруппы в зависимости от уровня гликолизированного гемоглобина (HbA1): 1-я подгруппа – больные с уровнем HbA1<12% (9,3-12,5%), из них с микроальбуминурией (МАУ) – 12 больных, с протеинурией – 8 больных; 2-я подгруппа с уровнем HbA1 12% (12,6-16,4%), с МАУ наблюдалось – 15 больных, с протеинурией – 13 больных. Согласно протоколу исследований, продолжительность курса лечения сулодексидом составила 4 нед. В течение первых 2 нед. препарат вводили внутримышечно 1 раз в сутки в дозе 600 ЛПЛ ед. ( 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом), следующие 2 нед. больные получали препарат в капсулированной форме – по 1 капсуле дважды в сутки в дозе 500 ед. Эффект лечения оценивался по динамике альбуминурии. Определение суточной экскреции альбумина с мочой проводилось до лечения, через 1, 2 и 4 нед. после начала лечения и через 4 нед. после отмены препарата.

        Лабораторное обследование включало определение:

1) HbAlc (иммунотурбидиметрический метод, аппарат «Hitachi» «Boenhringer Mannheim», Германия);
2) Определение экскреции альбумина в суточной моче иммунотурбо-диметрическим методом на автоматическом анализаторе KONE (Финляндия)
3) Определение скорости клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина;

Уровень АД у всех больных на фоне проводимой антигипертензивной терапии ингибиторами ангиотензин – превращающего фермента (ИАПФ) / антагонистами рецепторов ангиотензина (БРА) был <140/90 мм рт.ст. Терапевтическая эффективность сулодексида обусловила возможность его включения в лечение ДН в сочетании с антигипергликемической и антигипертензивной терапией.

Результаты исследования: В результате лечения сулодексидом у 40 из 48 больных отмечен антипротеинурический эффект. Таким образом, назначение сулодексида больным с ДН приводит к существенному снижению альбуминурии. У 20 больных с микроальбуминурией уже через неделю отмечалось достоверное снижение экскреции с длительным сохранением протекторного эффекта после отмены препарата. Антипротеинурический эффект наступал в более ранние сроки, был более выраженным и стойким у больных с микроальбуминурией, в дальнейшем антипротеинурический эффект сохранялся, достигая максимума к концу 4-й недели (после окончания приема капсульных форм) и оставался неизменным даже спустя 4 нед. после отмены сулодексида. У больных с протеинурией через неделю существенной динамики уровня экскреции белка с мочой не отмечено. Снижение протеинурии в 1-й подгруппе наблюдалось не ранее 2-й недели применения сулодексида, а достоверный антипротеинурический эффект отмечался лишь к концу лечения. Через 4 нед. после отмены препарата увеличение уровня протеинурии было незначительным (таб.1). Снижение альбуминурии было достигнуто без сопутствующего снижения скорости клубочковой фильтрации, ее значения в процессе лечения не изменились в обеих группах больных (рис.) 

        Механизмы реализации нефропротективного эффекта  гликозамино-глинакса (ГАГ) остаются невыясненными. Антипротеинурический эффект, вероятно, обусловлен стимуляцией гепарансульфата и увеличением плотности отрицательных зарядов БМ клубочков. Высказывается предложение в пользу механического ГАГ эндотелиоцитов с включением эндогенных сульфгид-рильных групп и восстановлением зарядности БМ.

        Наши данные о влиянии препарата на альбуминурию согласуются с данными международных работ по применению сулодексида у больных с ДН на стадии МАУ и протеинурии. В проведенном нами исследовании достигнутый эффект снижения экскреции альбумина с мочой после отмены препарата сохранялся в течение 4 недель. Вероятнее всего, сохраняющийся эффект сулодексида после окончания его приема отражает благоприятное влияние препарата на почечное ремоделирование.

 Таблица  №1

 

Время исследования	Микроальбуминурия, мг/сут	Протенурия, мг/сут
Исходные данные	94,117,3	42994
1 нед. от начала лечения	377,5*	43211,9
2 нед. от начала                   лечения	5112,5*	32814,9
4 нед. от начала лечения	4313*	42916,0
4 нед. после                                         отмены препарата	3811*	43016,2

         Важнейшим аспектом эндотелиальной дисфункции и патологии является деградация гликокаликса не только почечной ткани, но и всего сосудистого русла. Таким образом, МАУ можно считать маркером повреждения не только БМК почек, но и системного сосудистого повреждения и генерализованной дисфункции эндотелия с повреждением покрывающего эндотелиоциты слоя – гликокаликса. В нашем исследовании на основании снижения уровней МАУ косвенно можно судить об уменьшении повреждения эндотелия при лечении сулодексидом.

        В настоящее время проводятся масштабные международные исследования, которые могут предоставить дополнительные сведения о терапевтическом потенциале гликозаминогликанов при ДН.

        Заключение: Проведенное исследование показало, что сулодексид хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов.

Назначение сулодексида в течение 4 нед. при диабетической нефропатии оказывает достоверный антипротеинурический эффект у абсолютного большинства больных; более выраженный положительный эффект наблюдается при начальных стадиях нефропатии, что говорит о том, что Сулодексид является препаратом патогенетической терапии ДН при СД 2, оказывающим достоверный позитивный эффект на экскрецию альбумина с мочой.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Yildirim O., Kilicgedik M., Tugcu A., et. al., The relationship of microalbuminuria  with left ventricular functions and silent myocardial ischemia in asymptomatic patients with type 2 diabetes // Arch. Turk. Soc. Cardiol.-2009.-37 (2). -P.91-97.
2.Borch-Johnsen K., Feldt-Rasmussen B., Strandgaard S., Urinary albumin excretion. An independent predictor of ischemic heart disease // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. -1999.-19.-P.1992-1997.
3.Dinneen S.F., Gerstein H.C. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of th literature // Arch. Intern. Med. -1997.-157.-P.1413-1418.
4.Wei-Wei Zhan, Yu-Hong Chen, Yi-Fei Zhang. Carotid stiffness and microalbuminuria in patients with type 2 diabetes // Endocrine. -2009.-35-P.409-413.
5.Deckert T., Feldt-Rasmussen B., Borch-Johnsen K., Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis // Diabetologia. -1989.-32(4). P.219-226
6.Семенова И.В. Влияние гликозаминогликанов на течение диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2010. No 3. С.34-39.