TİP 2 ŞƏKƏRLİ DİABET VƏ ŞƏKƏRLİ DİABETİN METABOLİK SİNDROMLA YANASI GEDƏN XƏSTƏLƏRDƏ DAMAR ENDOTELİNİN FUNKSIYASI VƏ ÜRƏYİN İŞEMIK XƏSTƏLİYİNİN ƏLAMƏTLƏRİ

02-03-2017

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, метаболический синдром, артериальная гипертония, дисфункция эндотеия, гомоцистеин

Açar sözlər: tip 2 şəkərli diabet, metabolik sindrom, arterial hipertenziya, endotelinin disfunksiyası, homosistein

Key words: diabetes mellitus  type 2, metabolic syndrome, arterial hypertension, endothelium dysfunction, homocysteine

Актуальность проблемы. В свете современных представлений сахарный диабет типа 2 (СД-2) является одним из ведущих факторов риска возникновения и прогрессирования атеросклеротического поражения сосудистого русла, значительно увеличивая риск развития артериальной гипертензии (АГ), инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, терминальной почечной недостаточности, макро- и микро-ангиопатий, а также других опасных клинических ситуаций в сравнении с больными без СД.

В основе развития многих из осложнений СД-2 лежит быстрое развитие атеросклероза сосудистого русла, приводящее в результате закупорки артерий атеросклеро-тическими бляшками (АБ) различные клинические проявления в зависимости от локализации. В случаях развития мультифокального атеросклероза, нередко наблюдаю-щегося у достаточно большой части больных с СД-2, клинические проявления могут носить сочетанный характер.

          Нередко встречаются случаи заболевания СД-2 на фоне метаболического синдрома (МС), включающего в комплекс собственных проявлений гипергликемию, абдоминальное ожирение, гиперинсулинемию, нарушения липидного обмена, дисфункцию эндотелия и артериальную гипертензию [1,2].

          Хотя в настоящее время нет единого мнения о патогенезе МС, большинством авторов полагается, что основным пусковым механизмом его развития является инсулинорезистентность (ИР), а наличие его у больных обязательно требует оценки риска развития опасных осложнений, связанных с гипертензией, гипергликемией и другими клиническими проявлениями и осложнениями[3]. С этих позиций особенно привлекает внимание изучение клинического течения МС на фоне сопутствующего СД-2.

          Как и при СД, все составляющие МС патологические компоненты (АГ, гипергли-кемия, ожирение, нарушения липидного (в частности холестеринового) обмена) направлены главным образом на сосудистую систему, патологически изменяя ее структуру и функциональные свойства.

          Таким образом, сочетание СД-2 с МС является одной из актуальных проблем современной медицины в связи с широкой распространенностью каждого из указанных состояний и способных в такой ассоциации в еще большей степени усугублять прогрессирование сердечно-сосудистой патологии [4,2].

          В последние десятилетия ультразвуковое исследование сосудов занимает ведущую позицию в оценке сосудистого ремоделирования при различных патологических состояниях (АГ, ИБС и другие). При этом особое значение уделяется исследованию толщины комплекса «интима-медиа» и «разрыхлению» внутренних контуров стенок сосудов на их ультразвуковом изображении, свидетельствующие о развитии атеросклеротического поражения последнихс снижением эластичности и повышением жесткости сосудистых стенок [5].

          Параллельно с вышеописанным все большее внимание стало уделяться изучению функции сосудистого эндотелия (одного из наиболее важных звеньев в патогенезе сосудистых нарушений), а немедикаментозные и фармакологические воздействия на сосудистый эндотелий стали одними из перспективных, патогенетически обоснованных современных направлений терапии ИБС.

          В патогенезе повреждения сосудистого эндотелия при СД-2 и МС имелись указания на роль гипоксии, гипоксемии, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, продуктов воспаления и аллергии, гемодинамических сдвигов. В последние годы многие исследователи в качестве фактора, повреждающего сосудистый эндотелий, рассматривают гомоцистеин (ГЦ) [6,7].

          Материал и методы исследования.Клиническое обследование обязательно включало в себя получение информации по возрасту и полу больных, давности заболевания СД-2. При объективном исследовании учитывались рост, масса тела, величина ЧСС, уровень АД, индекс Кетле (индекс массы тела - ИМТ) с целью оценки соотношения роста и массы тела по предложенной ранее методике [8].

Для решения поставленной в исследовании цели было проведено комплексное обследование 233 больных: 139 (59,66%) мужчин и 94 (40,34%)  женщин, в возрасте от 27 до 81 года с средним возрастом 59,72 + 8,4 года. Все обследованные были разделены на 3 группы в зависимости от диагноза: 1 группа – 73 больных (49 мужчин и 24 женщины) с СД-2 без МС; 2 группа - 74 больных (38 мужчин и 36 женщин), у которых СД-2 сочетался с МС; 3 группа в качестве группы сравнения (ГС) – 86 больных (52 мужчин и 34 женщин) без СД-2 (таблица 1).

Диагноз СД-2 устанавливался на основании рекомендаций Американской Диабетической Ассоциации (АДА) и Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) как минимум за 2 года до начала исследования. Принимая во внимание, что у группы больных, включенных в исследование, имелся СД-2, диагноз МС устанавливался по критериям ВОЗ при наличии двух дополнительных из трех диагностических факторов [9].

Как видно по представленным данным, сравниваемые группы были примерно одинаковыми по возрасту, а процентиль возрастного диапазона, равного 50 годам и младше был примерно одинаковым во всех сравниваемых группах больных, включенных в исследование.

В группе больных с изолированным СД-2 (n=73) у 32 (43,84%) наблюдалось легкое течение СД-2, у 41 (56,16%) больных - CД-2 средней тяжести. У 49 (67,12%) больных СД-2 находился в фазе компенсации, у 24 (32,88%) - в фазе субкомпенсации.

В группе  больных с сочетанием СД-2 с МС (n=74) у 28 (37,84%) наблюдалось легкое течение СД-2, у 46 (62,16%) больных – CД-2 средней тяжести. У 31 (41,89%) больных СД-2 находился в фазе компенсации, у 43 (58,11%) - в фазе субкомпенсации.

Таблица  №1

Количество, средний возраст (M+m) и процентиль возрастного диапазона менее 50 лет (пц.<50) в 3-х группах больных: с СД-2 без МС, сочетанием СД-2 + МС и ГС в зависимости от пола

Средн. возраст	Всего: 233 (100%)
	Мужчины: n = 139 (59,6%)				Женщины: n = 94 (40,4%)
	СД-2 без МС (n = 73)			СД-2 + МС (n = 74)		ГС (n = 86)
	Мужчины    (n = 49)		Женщины    (n = 24)	Мужчины    (n = 38)	Женщины    (n = 36)	Мужчины    (n = 52)	Женщины    (n = 34)
	58,53+9,03   (27 - 71)		61,54+ 9,18    (46 - 75)	59,71+9,02   (35 - 75)	64,31+8,93    (47 - 76)	58,94+6,95    (44 - 77)	59,05 +7,58     (44 - 81)
	59,52 + 9,13 (27 - 75)			61,38 + 9,16 (35 - 76)		58,99 + 7,23 (44 - 81)
пц.< 50		16,3		14,3		11,5

 

Степень артериальной гипертензии (АГ) устанавливалась в зависимости от уровня систолического и диастолического АД в соответствии с рекомендациями Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов [10], при этом процентное соотношение больных с различными степенями артериальной гипертензии в группах больных независимо от наличия СД-2 достоверно не различались. Основная группа и группа сравнения были сопоставимы по возрасту (р = 0,3) и полу (по критерию Фишера р = 0,2).

Поскольку практически у всех больных в 3-х сравниваемых группах отмечались сопутствующие заболевания, мы представили их распределение в таблице 2.

В комплексное обследование помимо общепринятого, были включены некоторые специальные инструментальные и лабораторные методы исследования.

Для объективной оценки ишемизации миокарда больным проводилось постоянное (в течение 7 дней) холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ на системе Medata Holter ECGtracer (SN MEBA 734744 (USA) с регистрацией в стандартных отведениях (V₃, V₅и АVF) с прицелом на выявление изменений сегмента S-T (документирование ишемических изменений в миокарде) по описанной ранее методике (только в случаях с синусовым водителем ритма с перепроверкой данных в соответствии с методическими указаниями) [11, 12].

Ультразвуковое исследование артерий крупного калибра проводилась на ультразвуковом аппарате PHILIPS-HD 11 (Германия) по стандартной методике с использованием линейного датчика с частотой 7,5 МГц [13].

В В-режиме определялась толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) в дистальных отделах обеих общих сонных ОСА на отрезке в 1,0-1,5 см от места бифуркации по задней стенке за норму принимали ТКИМ не превышающую 0,9 см [14].

Также оценивалась сосудодвигательная (проба с реактивной гиперемией на правой плечевой артерии) и продуктивная (по плазменной концентрации эндотелина-1 (Эт-1) активность эндотелияпо методикам, описанным  в литературе [15, 16].

Лабораторное исследование включало: определение уровня глюкозы в крови и инсулинемии натощак на полностью автоматизированном роботизированном  анализаторе BS 200 E фирмы “MINDRAY” (США-Китай) с расчетом показателей инсулинорезистент-ности (индексов HOMA1-IR, HOMA1-%b, QUICKIпо предложенным формулам [17,18]; липидный спектр (общий холестерин (ОХ), уровень липопротеинов ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов (ТГ)) на биохимическом автоматизированном анализаторе BS 200 E фирмы “MINDRAY” (США-Китай) с помощью реактивов Human Diagnostic Worldwide (Германия); уровень гомоцистеинемиии уровень Эт-1 определялся на автоматизированном хемилюминисцентном аппарате IMMULITE 2000 XPi фирмы “SIEMENS” (Германия) (закрытая система).

Таблица  №2

Количествои средний возраст (М +m) больных в группах с СД-2 и в группе сравнения (ГС) без СД-2 в зависимости от пола и основного диагноза

Парам     Параметры	Всего: 233 (100%)
	Мужчины: n = 139 (59,6%)		Женщины: n = 94 (40,4%)
	CД-2 (n = 73)	CД-2 + МС (n = 74)		ГС (n = 86)
Мужчины	49 (67,12%)	38 (51,35%)		52 (60,47%)
Женщины	24 (32,88%)	36 (48,65%)		34 (39,53%)
Ср. возраст	59,52 + 9,13 (27 – 75)	61,38 + 9,16 (35 - 76)		58,99 + 7,23 (44 – 81)
АГ	39 (53,42%)	74 (100,0%)		44 (51,16%)
ИБС	38 (52,05%)	46 (62,16%)		34 (39,53%)
Стенокардия	28 (38,35%)	33 (44,59%)		21 (24,42%)
ХСНII-III	3 (4,11%)	8 (10,81%)		1 (1,16%)
ПИКС	1 (1,37%)	7 (9,46%)		0 (0,0%)

 

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием статистической компьютерной программы Statistica 6.0 компании StatSoft [19].

Для оценки значимости различий средних величин для признаков с нормальным распределением использовали t-критерий Стьюдента, расчет квартилей и процентилей, при сравнении процентных выражений - таблицы сопряженности и критерий х2. Для определения корреляции использовали тест для нормальных выборок и непараметрический тест ранговой корреляции Спирмена. При значениях r от 0,25 - 0,35 корреляцию считали слабой, при r от 0,36 - 0,70 - умеренной, и при r - от 0,71 до 0,99 - тесной. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Изменения от исходного диаметра плечевой артерии в группах больных с СД-2 без МС и, особенно, при его сочетании с МС происходили разнонаправленно (в ряде случаев отмечалось парадоксальное его уменьшение от исходных значений), тогда как в ГС (без СД-2 и МС) во всех случаях отмечался только прирост исходного диаметра после прекращения пробы (хотя у некоторых больных был относительно низким).

Все случаи парадоксального уменьшения, а также низкий прирост диаметра плечевой артерии (ниже 9%) расценивалиськак патологический ответ, свидетельствующий о дисфункции эндотелия.

При распределении нормальных и патологических сосудистых ответов (рис.1) среди сравниваемых групп больных, было установлено, что частота выявления дисфункции эндотелия была достоверно более низкой в ГС по сравнению с СД-2 без МС и с сочетанием СД-2+МС с недостоверным преобладанием у больных СД-2+МС.

 Рис. 1. Распределение случаев положительной, отрицательной и парадоксаль­ной реакции у больных с СД-2 без МС, с сочетанием СД-2+МС и в ГС (без СД-2 и МС).

Мы пришли к заключению, что наличие СД-2 уменьшает способность микросо­судов к вазодилатации в ответ на экзогенное воздействие временной компрессией, свидетельствуя о выраженном снижении функциональной активности эндотелия, а при сочетании диабета с МС сосуды подвергаются  наиболее значимому комплексному патогенному воздействию, приводящему к более быстрому развитию эндотелиальной дисфункции у этой категории пациентов.

Показатели липидного спектра крови, коэффициент атерогенности (КА), а также плазменный уровень гомоцистеина (ГЦ), эндотелина-1 (Эт-1) и индексы инсулинорезистент-ности между сравниваемыми группами пациентов с различным диагнозом достоверно не различались. Так, коэффициент атерогенности был выше нормы (выше 3-х) во всех трёх группах пациентов, однако статистически значимо преобладал только у больных с сочетанием СД-2+МС в сравнении с ГС; плазменная концентрация ГЦ также не различалась достоверно; концентрация Эт-1 в плазме крови была наиболее высокой в группе больных с сочетанием СД-2+МС, несколько ниже в группе с СД-2 без МС и наиболее низкой в ГС. Во всех сравниваемых группах показатели как ГЦ, так и Эт-1 были недостоверно более высокими у женщин в сравнении с мужчинами, хотя нормативы содержания ГЦ в плазме крови выше для женского пола. Уровень гликемии натощак между сравниваемыми группами достоверно не различался (7,71+1,71 и 8,51+3,11 ммоль/л, соответственно), тогда как уровень инсулинемии был достоверно более высоким в группе пациентов с сочетанием СД-2 + МС (14,21+1,22 и 9,82+1,14 мкЕд/мл, p<0,05). Индекс HOMA_IR, отражающий степень инсулинорезистентности, был выше в группе с сочетанием СД-2+МС, различия находились на грани достоверности (4,74+0,92 и 6,88+0,81, соответственно, p>0,05). Аналогичная картина прослеживалась и в отношении индекса HOMA_характеризующего функцию инсулиносекреции: 37,69+4,83 в группе больных СД-2 без МС и 53,5+5,27 – в группе пациентов с сочетанием СД-2+МС. Примерно одинаковыми в сравниваемых группах были и показатели, характеризующие инсулиночувствительность: индекс QUICKI составлял 2,7+0,24 и 2,5+0,13, соответственно. Обнаруженные изменения свидетельствовали о наличии определенной инсулинорезистентности в обеих сравниваемых группах, несколько больше выраженной в группе пациентов с сочетанием СД-2+МС.

При разделении общего числа обследованных больных на подгруппы с вариантами нормального (положительной реакции) и патологического (отрицательная и парадоксальная реакция) сосудистого ответа при проведении пробы с реактивной гипертермией оказалось, что концентрации как ГЦ, так и Эт-1 были достоверно более высокими в группах с патологическим сосудистым ответом, свидетельствующим об эндотелиальной дисфункции (рис.2).

 

Рис. 2. Средние показатели плазменной концентрации ГЦ, Эт-1 и основных показателей инсулинорезистентности у больных с нормальной и патологической реакцией сосудистого ответа после пробы с реактивной гиперемией

В этих же группах отмечены достоверно значимые изменения индексов инсулинорезистентности, свидетельствующих о снижении чувствительности тканей к инсулину. Обнаруженные изменения подтверждались достоверной отрицательной корреляционной взаимосвязью между степенью прироста диаметра плечевой артерии после проведения компрессионной пробы с реактивной гиперемией, отраженной в процентах от исходных значений, с одной стороны, содержанием уровня Эт-1 и ГЦ в плазме крови – с другой (r = -0,7843, p<0,01; r = -0,7214, p<0,05, соответственно).

При сравнении средних значений основных показателей липидного спектра статистически достоверно более высоким был также КА в группе пациентов с патологической сосудистой реакцией 5,81+0,89 (2,74-6,95) и 3,43+0,75 (2,19-5,16) соответственно (р<0,05) при отсутствии достоверных различий в уровнях ОХ, ТГ и транспортирующих липидных фракций (хотя отмечалась четкая тенденция к отклонению всех указанных показателей от нормальных значений в подгруппе больных с патологическим сосудистым ответом.

Сравнительный анализ общего количества приступов стенокардии и данных ХМ (рис.3) показал, что количество эпизодов смещения сегмента ST за неделю было достоверно более высоким в группе больных с сочетанием СД-2+МС как в сравнении с группой больных с СД-2 без МС, так и с ГС. В группе с СД-2 без МС вышеописанные показатели достоверно превышали таковые в ГС. Достоверно чаще количество приступов стенокардии было зарегистрировано у мужчин во всех группах пациентов.

Известно, что в физиологических условиях за счет NO, вырабатываемого эндотелиальными клетками, постоянно происходит адаптация сосудистой системы к изменениям метаболических потребностей, (например при физических нагрузках[20]), предотвращая адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая сосудистые стенки и предотвращая ремоделирование сосудов [21]. Ввиду этих причин снижение выработки NO может приводить к тяжелым заболеваниям, включая артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца и атеросклероз [22].

 

Рис. 3. Количество эпизодов смещения сегмента ST и приступов стенокардии в неделю у больных с СД-2 без МС, с сочетанием СД-2 + МС (СД-2-МС) и группы сравнения (ГС) без СД-2 и МС (%, абс.)

При инсулинорезистентности показано уменьшение инсулин-опосредованной и поражение эндотелий-зависимой вазодилатации [23], поскольку снижается опосредованный инсулином эффект экспрессии гена эндотелиальной NO-синтазы и высвобождения NO эндотелиальными клетками (так называемой инсулин-обусловленной вазодилатации).

В свете вышеизложенного, сочетания СД-2 с МС, являются наиболее опасными состояниями в связи с существенно выраженной продуктивной и вазомоторной дисфункцией эндотелия, обусловленной комплексным воздействием обоих факторов: синдрома инсулинорезистентности и гипергомоцистеинемии у обследованного контингента пациентов.

Выводы:

1. У больных с СД-2 отмечаются выраженные патологические изменения  сосудо-двигательной и вазоконстрикторной активности эндотелия крупных артерий (на примере плечевой артерии), что сочетается с нарушениями обмена липидов и повышением концентрации Эт-1 и ГЦ в плазме крови, а также с объективными проявлениями ИБС.

2. Указанные патологические изменения в большей степени выражены у больных с сочетанием СД-2 с МС, у которых достаточно часто наблюдаются варианты парадоксального сосудистого ответа на компрессионную пробу с реактивной гиперемией, выражающихся сужением исходного диаметра ПА после пробы с параллельным снижением скоростных характеристик кровотока и повышением индекса резистентности потока крови 6,86% против 1,29% в группе с изолированным СД-2 и 0% в ГС.

3. Показатели, отражающие степень инсулинорезистентности (индекс HOMA_IR) и функцию инсулиносекреции (индекс HOMA_), были сравнительно болеее высокими в группе с сочетанием СД-2+МС (различия находились на грани достоверности: 6,88+0,81 против 4,74+0,92 и 53,5+5,27 против 37,69+4,83, соответственно).

4. У категории больных с патологическими сосудистыми ответами (отрицательная или парадоксальная реакция) были достоверно более высокими плазменные уровни ГЦ и Эт-1: 16,86+2,35 против 9,07+2,74 и 12,74+1,92 против 7,46+1,78, р<0,05, соответственно; свидетельствуя, с одной стороны, о дополнительном повреждающем действии высокого содержания ГЦ в плазме на сосудистый эндотелий, с другой - о повышенной патогенной продуктивной активности эндотелия.

5. У вышеуказанной категории больных с патологическими сосудистыми ответами был достоверно более высоким КА: 5,81+0,89 против 3,43+0,75, р<0,05, соответственно, свидетельствуя о большей атерогенности патологических изменений липидного спектра крови.

6. В группе с СД-2+МС достоверно чаще регистрировались смещения сегмента ST ишемического характера при ХМ ЭКГ в сравнении с группой с изолированным СД-2 и ГС, как среди больных мужского: 79,39% против 60,94% и 14,16% (р<0,05), соответственно, так и женского пола: 72,1% против 58,37% и 27,47% (р<0,05), соответственно.

7. При сочетании СД-2 с МС наиболее часто (в сравнении с изолированным СД-2 и ГС) выявляется существенно выраженная продуктивная и вазомоторная дисфункция эндотелия, обусловленная комплексным воздействием инсулинорезистентности и гиперго-моцистеинемии.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Bonora E., Barnby G., BacchelliE. et al. The metabolic syndrome is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetes subjects / Diabet. Med. – 2004.– Vol. 21. – pp. 52-58.
2.Abdul-Ghani M., Nawaf G, Nawaf F, et al. Increased prevalence of microvascular complications in type 2 diabetes patients with the metabolic syndrome / Isr. Med. Assoc. J. – 2006. – Vol. 8. – pp. 378-382.
3.Chang C. J., Yang Y.C., LuF.H. et al. Altered cardiac autonomic function may precede insulin resistance in metabolic syndrome / Am. J. Med. – 2010. – Vol. 123 (5). – pp. 432-438.
4.Беляков Н.А., Чубриева С.Ю. Сахарный диабет как основной компонент патогенеза метаболического синдрома / Мед.акад. ж. – 2008. – № 1. – c. 116-127.
5.Yamasaki Y., Kodama M., Nishizawa H. et al. Carotid intima-media thickness in Japanese type 2 diabetic subjects: predictors of progression and relationship with incident coronary heart disease / Diabetes. Care. – 2000. – Vol. 23 (1310). – p. 1315.
6.Затейщикова A.A., Затей­щиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: ме­тоды исследования и клиническое значение / Кардиология. – 1998. – № 9. – С. 68-80.
7.Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease / Lancet. – 1999. – Vol. 354. – pp. 407-413.
8.Гусарова М.Н. Лишний вес: индекс Кетле (часть 2) / htpp:// the-filithlivejournal.com/175391.html
9.World Health Organization.Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications / Report of a WHO Consultation. – 1999. – 59 P.
10.European society of hypertension-European society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension / J. Hypertens. – 2003. – Vol.  21. – pp. 1011-1053.
11.Crawford M.H., Bernstein S.J., Deedwania P.C. et al. ACC/AHA guidelines for ambulatory electrocardiography: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the Guidelines for Ambulatory Electrocardiography) // J. Am. Coll. Cardiol. – 1999. – Vol. 34. – pp. 912-948.
12.Stone P.H., Chaitman B.R., McMahon R.P. et al. The Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) Study: relationship between exercise induced and ambulatory ischemia in patients with stable coronary disease / Circ. – 1996. – Vol. 94. – pp. 1537–44.
13.Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Основные принципы гемодинамики и ультразвукового исследования сосудов. Гл. XI. Bкн.: Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В. Митькова (IV том) // М. –Видар. – 1997. – c. 195-210.
14.Дадова Л.В. Клиническое значение ультразвуковых допплеровских методов исследования у больных атеросклерозом различных сосудистых бассейнов и сахарным диабетом 2 типа / Дисс. докт. мед.наук //М. – 2008. – 240 С
15.Трисветова Е.Л., Паторская О.А., Пономаренко И.Н. и др. Проба с реактивной гиперемией у мужчин призывного возраста с наследственными нарушениями соединительной ткани / www.bsmu.by/files /21515a113287ffd8faa42a2190e785dd/
16.Celermajer D.S. Testing endothelial function using ultrasound /J. Cardiovasc.Pharmacol. – 1998. – Vol. 32 (Suppl 3). – pp. S29-32.
17.KatzA., NambiS.S., MatherK. et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans /J. Clin. Endocrinol.Metab. – 2000. – Vol. 85. – pp. 2402-2410.
18.Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man /Diabetologia. – 1985. – Vol. 28. – pp. 412-419.
19.Долженков В., Стученков А. Самоучитель Excel 2007 / Изд-во«БХВ-Петербург». – С.-Пб. – 2008. – 520 с.
20.Rongen G.A., Smits P., Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications / Neth. J. Med. – 1994. – Vol. 44 (1). – pp. 26–35.
21.Luscher T.F., Vanhoutte P.M. In: The endothelium: modulator of cardiovascular function / Boca Raton. – FL. – CRC Press. – 1990.
22.Faraci F.M., Heistad D.D. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels /Physiol. Rev. – 1998. -  Vol. 78 (1). – pp. 53-97.
23.Howard G., O'Leary D.H., Zaccaro D. et al. For the insulin resistance atherosclerosis study (IRAS) investigators.Insulin sensitivity and atherosclerosis /Circ. – 1996. – Vol. 93. – pp. 1809-1817Метаболический синдром (под ред. Г.Е.Ройтберга) / М. –Медпресс-информ. – 2007. – 223 с.