XRONİKİ B VİRUS HEPATİTİNİN MÜALİCƏSİNDƏ NUKLEOZ(T)İD ANALOQLARI TƏTBİQİNİN MÜASİR ASPEKTLƏRİ

28-11-2016

Açar sözlər: xroniki B virus hepatiti, nukleoz(t)id analoqları, müasir müalicəsi

Key words: chronic hepatitis B, nucleos(t)ide analogues, modern treatment

    B virus hepatiti qlobal sağlamlıq problemi hesab edilir. Baxmayaraq ki, hepatit B infeksiyasının qarşısı vaksinasiya ilə alına bilər, lakin xroniki B hepatitli (XBH) xəstələrdə xəstəliyin gedişinin proqressivləşməsini və XBH ilə əlaqəli ağırlaşmaları azaltmaq üçün müalicənin aparılması çox vacibdir [7].  B virus hepatiti antroponoz xəstəlik olub, törədicisi müxtəlif yollarla (parenteral, perinatal, cinsi) orqanizmə daxil olduqdan sonra leykositlərin daxilində limfatik baryerlərdən qana keçərək, reproduksiyasini davam etdirmək üçün qaraciyərə daxil olur və iltihabi-destruktiv dəyişikliklər yaradır. Bu dəyişikliklərin nəticəsi olaraq hər il xronik gedişli B hepatiti  olan şəxslərin təxminən 5-10%-da qaraciyər transplantasiyasına ehtiyac yaranır, 2-10%-da qaraciyər sirrozu və 2%-da hepatosellülar karsinoma kimi ciddi ağırlaşmalar meydana gəlir [9, 12].

     B hepatit Virusu (BHV) RNT virusları kimi “reverse transcriptase” fermenti hesabına RNT-dən DNT sintez edə bilir. Bu fermenti inhibə edən bir çox dərmanlar –nukleoz(t)id analoqları (NA) son illərdə B virus hepatitinin müalicəsində müvəffəqiyyətlə  istifadə edilir [22].

     İlk olaraq interferonun (standart və pegilə olunmuş interferon (PEG-İNF)) və son zamanlarda nukleoz(t)id analoqlarının (NA) meydana gəlməsi ilə müalicənin nəticələri daha da yaxşılaşmışdır. Hal-hazırda XBH-nin müalicəsində təsdiq edilmiş 7 antivirus agent (PEG-İFN, lamivudin, adefovir, entecavir, telbivudin, tenofovir, emtricitabin) göstərilmişdir ki, bunlar da xəstəliyin proqressivləşməsinin qarşısını alır, qaraciyər sirrozunun inkişafını ləngidir, hepatosellülar karsinoma hallarını azaldır və xəstələrin ömrünü uzadır [7].

     Lamivudin “reverse transcriptase” fermentini inhibə edərək DNT sintezini dayandırır və nəticədə virus replikasiyası inhibə olunur. Lamivudin qanda virus DNT-sini nəzərə çarpan dərəcədə eradikasiya etsə də, hepatositlərdəki virus genini eradikasiya edə bilmir və nəticədə preparatın qəbulunun dayandırılması ilə əlaqədar olaraq, hepatit yenidən kəskinləşir. Lamivudinlə uzunmüddətli müalicə nəticəsində genotipik rezistentlik meydana gələ bilər [3, 22]. Bu zaman lamivudin qəbuluna baxmayaraq, ALT və HBV DNT səviyyələrində artım müşahidə olunur [13]. Lamivudin qəbulunun qəfləti dayandırılması virus replikasiyasının artmasına və xəstəliyin  dekompensasiyasına səbəb ola bilir. Bunun qarşısını almaq üçün 3 ay başqa bir antivirus preparat ilə birlikdə qəbul edildikdən sonra lamivudinin kəsilməsi məsləhət görülür [1].

     Başqa bir nukleozid analoqu olan adefovir həm “reverse transcriptase”, həm də DNT polimeraza fermentini inhibə edir [8,13]. Gündəlik 10 mg adefovirin terapevtik indeksi yüksək olduğu üçün bu doza daha çox məsləhət görülür. Müalicə müddətində kreatinin klirensinə müvafiq olaraq dozanın tənzimlənməsi tövsiyyə olunsa da, qaraciyər çatışmazlığı olanlarda  buna ehtiyac olmur [3].

      Digər bir nukleozid analoqu olan entekavir də HBV replikasiyasını inhibə edir. Araşdırmalarda entekavirin lamivudin və adefovirdən daha güclü təsirə malik olduğu aşkar edilmişdir [8, 13]. Əvvəllər başqa bir NA qəbul etməmiş və uzun müddətli entekavir müalicəsi alan xəstələrdə rezistentlik qeyd edilməmiş [2, 17], lakin lamivudinin istifadəsi fonunda YMDD mutantları meydana gələn rezistentlik hallarında entekavirə də davamlılığın olduğu müəyyən edilmişdir [7, 20].

Tenofovir quruluşca adefovirə oxşasa da, nefrotoksiki təsirinin az olmasına görə daha yüksək (300 mg) dozada istifadə edilə bilər. Tenofovir lamivudin rezistentliyi olan hallarda da təsir effektinə malikdir [3, 10, 13].

Emtricitabin HBV replikasiyasının güclü inhibitorudur. Quruluşca lamivudinə oxşayır və lamivudinə davamlı mutantlar emtricitabinə də davamlıdırlar [13].

      NA ilə müalicənin üstünlüyü gündə bir dəfə oral qəbulu və interferonda (İFN) olan əlavə effektlərin olmamasındadır. İFN ilə müalicənin üstünlüyü isə rezistentliyin yaranmaması, müalicə müddətinin məhdud olması, HbeAg və HbsAg serokonversiyasının meydana gəlməsi ilə izah edilir ( xüsusilə HbeAg(+) A genotipli xəstələrdə HbeAg və HbsAg-in serokonversiyası daha yüksəkdir) [7, 9, 12]. Nukleoz(t)id analoqlarının yüksək effektivliyinə baxmayaraq, onları uzun müddət və bəzən ömür boyu istifadə etmək lazım gəlir ki, bunlardan da entecavir, telbivudin və tenofovir bu baxımdan daha yaxşı təsirə malik preparatlar hesab edilir. Eyni zamanda entecavir və tenofovirə qarşı  rezistentliyin əmələ gəlmə tezliyi də aşağıdır [9,12].

      İFN ilə müalicə 50%-ə qədər xəstələrdə effektiv olmuşdur ki, bunu müalicə üçün yaxşı göstərici hesab etmək olmaz. Həmçinin onların inyeksiya formasında olması, yanaşı mənfi təsirləri və istifadəsinə kifayət qədər çox əks-göstərişlərin mövcudluğu preparatın istifadəsini məhdudlaşdırır. İFN-un eyni zamanda bir yaşdan kiçik uşaqlarda istifadəsi də məsləhət görülmür [7]. İFN-un yan təsirlərinin əksəriyyəti dozalanması ilə əlaqədardır və müalicə davam etdikcə azalır [16, 22]. İmmunsupressiv müalicə alan xəstələrdə HBV infeksiyası olduğu halda virus replikasiyası artır. Hematoloji yan təsirinin və autoimmun xəstəliklərin yaranma riskinin olduğuna görə, İFN qəbulu immunosupressiv müalicə alan xəstələrdə də əks-göstəriş hesab edilir [3, 5, 22].

      American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), The European Association for the Study of the Liver (EASL) və Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) tövsiyyələrində XBH-nin başlanğıc müalicəsi üçün PEG-İNFα, entecavir və ya tenofovirlə monoterapiya məsləhət görülür [4,11,12]. Tenofovirin qiymətinin baha olması və bəzi Asiya ölkələrində tenofoviri əldə etmək mümkün olmadığından, ilk seçim preparatı kimi entecavir, adefovir, telbivudin və ya lamivudin tövsiyyə olunur. ALT yüksəlməsi ilə müşahidə olunan qaraciyər dekompensasiyasının qarşısını almaq üçün ALT səviyyəsi normadan 5 dəfə yüksək olan xəstələrə NA-ları tövsiyyə edilsə də, İNF məsləhət görülmür [11]. Hər üç tövsiyyədə kəskin qaraciyər çatışmazlığı, dekompensasiyalı qaraciyər sirrozu və xroniki hepatit B-nin kəskinləşməsi olan hallarda da İFN məsləhət görülmür. EASL və APASL protokollarında kompensasiyalı qaraciyər sirrozu olan hallarda PEG-İNFα istifadə edilməsi mütəmadi nəzarət altında tövsiyyə edilir [4, 11]. Dekompensasiyalı qaraciyər sirrozunun müalicəsində isə bütün tövsiyyələrdə entecavir və ya tenofovirə üstünlük verilməsi məsləhət görülür.

XBH-nin müalicəsinə dair bir çox beynəlxalq təşkilatların tövsiyyələrinin olmasına baxmayaraq, optimal müalicə müddəti hələ də müzakirə obyekti olaraq qalır [7]. Bəzi tövsiyyələrdə XBH-nin PEG-İNFα ilə müalicə müddətinin HbeAg pozitivlərdə ən azı 24, neqativlərdə isə 48 həftə olması məqsədə uyğun hesab edilir [3, 4, 6]. Əksər müasir protokollarda isə HbeAg statusundan asılı olmayaraq, PEG-İFNα ilə müalicə müddətinin 48-52 həftə olması tövsiyyə olunur. [4, 11, 12].

      Tövsiyyələrdə nukleoz(t)id analoqları ilə müalicə müddəti isə fərqlidir. Müasir protokollarda HbeAg pozitiv şəxslərdə HbeAg serokonversiyasi olan və HBV DNT aşkar edilmədikdən sonrakı 6-12 ay müddətində konsolidasiya müalicəsi aparılmaqla NA-nın kəsilməsi məsləhət görülür [4, 11, 12]. Araşdirmalarda 4-5 il fasiləsiz müalicə nəticəsində HbeAg pozitiv şəxslərin 50%-də HBeAg serokonversiyası əmələ gəlmişdir ki, bu da xəstələrin yarısının qeyd ediləndən daha çox müddətdə müalicə qəbul etməsini göstərmişdir. Bir çox tədqiqatçılar HbeAg serokonversiyası əmələ gəlsə belə, müalicənin uzun müddət ərzində davam etdirilməsini məsləhət görürlər ki, bu məsələ hələ də müzakirə olunmaqdadır. Uzun müddətli müalicə məsləhət görənlər NA ilə terapiya nəticəsində əmələ gələn HbeAg serokonversiyasının davamlığının az olması və HbeAg serokonversiyasi qeyd olunsa belə, HBV replikasiyasının da davam etdiyini qeyd edirlər [14, 15]. NA ilə müalicə nəticəsində HbsAg serokonversiyasının yaranma tezliyi aşağı olduğundan, bir çox hallarda müalicəni qeyri-müəyyən müddətə davam etdirmək lazım gəlir. EASL və AASLD tövsiyyələrində HbeAg neqativ hallar üçün ümumi nəticə kimi NA ilə müalicənin HbsAg serokonversiyası yaranana qədər davam etdirilməsinin vacibliyi vurğulanır [9]. APASL tövsiy-yələrinə görə isə HbeAg neqativ olan və 2 il müalicə qəbul etmiş şəxslərin 6 ay fasilə ilə 3 dəfə müayinəsi zamanı virus DNT-si aşkar edilmirsə, müalicə dayandırıla bilər ki, buna da əsas səbəb kimi maddi məsrəf göstərilir [11].Tövsiyyələrdə müalicəyə başlamazdan əvvəl qaraciyər sirrozu diaqnozu qoyulan şəxslərdə NA ilə müalicə ömür boyu məsləhət görülür, kompensasiyalı qaraciyər sirrozunda isə HbsAg serokonversiyasının yaranması  müalicəni dayandırmaq üçün əsas ola bilər [4, 11, 12]. Müalicə dayandırıldıqdan sonra xəstənin daim nəzarətdə olması və reaktivasiya olarsa, gecikmədən təkrar müalicəyə başlanılması tövsiyyə olunur.

     Son illərdəki tədqiqatlarda PEG-İFNα ilə müalicə qəbul edənlərdə 12 həftə ərzində HbsAg-in titrində heç bir azalmanın olmaması müalicənin effektivliyinin aşağı olması kimi qiymətləndirilmişdir [19]. EASL (2012) tövsiyyəsində HbeAg-dən asılı olmayaraq, PEG-İFNα ilə müalicə olunanlarda HbsAg-nin titri 20.000 İUml-dən aşağı düşmürsə və ümumiyyətlə 12 həftəlik müalicədə HbsAg-nin titri azalmırsa, HbeAg serokonversiyasının yaranma ehtimalı çox aşağı olduğu üçün PEG-İFNα ilə müalicənin davam etdirilməsi məsləhət görülmür [4]. İFN ilə müalicəyə cavab verməyənlərdə NA ilə müalicə başlanıla bilər ki, bu halda da NA-ın effektivliyinin müalicə almamış şəxslərlə eyni dərəcədə olması sübut edilmişdir [18,21].

      Beləliklə, həyat keyfiyyətini qoruması və effektivliyinin yüksək olması səbəbindən XBH-nin müalicəsində NA-ları ilə müalicə daha çox tövsiyyə edilən müalicə üsullarından biri hesab edilir.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.ACT-HBV Asia Pacific Steering Committee Members. Chronic hepatitis B treatment alert. Liver İnt 2006; 26: 47-58.
2.Chang TT., Gish RG., Man R.et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive  chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1001-1010.
3.Dienstag JL. Chronic hepatitis In: Mandel Gl, Bennet JE. Dolin R(eds) Principles of Infectious Diseases. New York: Churcill Livingstone: 2005: 1441-1464.
4.EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57:167–185.
5.Franchis R., Hadengue A., Lau GKK. et al. Proceedings of the European Association for the Study of the Liver (EASL) İnternational Consensus Conference on Hepatitis B.J.Hepatol. 2003;Supp 1:S3-S25.
6.Fontaine H., Vallet-Pichard A., Chaix M. et al. Efficacy and safety of adefovir dipivoxil in kidney recipients, hemodialysis patients and patients with renal insufficiency. Transplantation 2005;80 (8):1086-1092.
7.Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. World Health Organization 2015.
8.Hayden FG. Antiviral drugs. In: Mandel Gl, Bennet JE. Dolin R(eds) Principles of Infectious Diseases. New York: Churcill Livingstone: 2005: 514-550.
9.Kandemir Ö., Danalıoğlu A. Hepatit B’den Hepatit D’ye Hep Güncel, Türkiye 2015.
10.Keeffe EB., Dieterich DT., Han SB. et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.
11.Liaw YF., Kao JH., Piratvisuth T. et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int 2012;6:531–561.
12.Lok AS., McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50:661–662.
13.Lok ASF., McMahon BJ. Practice guidelines Committee, American Association for the study of Liver Diseases (AASLD). Chronic Hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-539.
14.Reijnders JG., Perquin MJ., Zhang N. et al. Nucleos(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2010;139:491–498.
15.Scaglione SJ., Lok AS. Effectiveness of hepatitis B treatment in clinical practice. Gastroenterology 2012;142:1360–1368, e1361.
16.Shaw-Stiffel TA. Chronic hepatitis. In:Mandell Gl. Bennet JE. Dolin R(eds) Principles of Infectious Diseases. New York: Churcill Livingstone: 2000:1441-1464.
17.Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J. et al. Entecavir for treatment of lamivudine – refractory, HBeAg positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;130:2039-2049.
18.Snow-Lampart A., Chappell B., Curtis M. et al. No resistance to tenofovir disoproxil fumarate detected after up to 144 weeks of therapy in patients monoinfected with chronic hepatitis B virus. Hepatology 2011;53:763–773.
19.Sonneveld MJ., Rijckborst V., Boucher CA. et al. Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline. Hepatology 2010;52:1251–1257.
20.Tenney DJ., Levine SM., Rose R. et al. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to lamivudine. Anti-microb agents chemother 2004;48:3498-3507.
21.Tenney DJ., Rose RE., Baldick CJ. et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleosidenaive patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology 2009;49:1503–1514.
22.Willke AT., Söyletir G., Doğanay M. Enfeksiyon Hastalıkları və Mikrobiolojisi, 3.baskı, cilt 1, 2008,1191-1197.