STIVENS-CONSON SINDROMUNUN MÜALICƏSINƏ MÜASIR YANAŞMA: VENADAXILI IMMUNOQLOBULININ TƏDBIQI

27-02-2017

Синдром Стивенса-Джонсона (ССДж), считающийся ранее одним из вариантов многоформной экссудативной эритемы (МЭ), представляет собой одну из крайне тяжелых форм токсического поражения кожи (токсидермии). Первые сообщения о ССДж в научной литературе были представлены в 1922 г., когда два американских врача, Стивенс и Джонсон, описали острый кожно-слизистый синдром у двух подростков. Это заболевание имело типичными признаками тяжелый гнойный конъюнктивит, тяжелый стоматит с обширным некрозом слизистой оболочки и подобную МЭ кожную сыпь. Оно стало известно в качестве синдрома Стивенса–Джонсона и было признано тяжелым заболеванием кожи и слизистых с высоким риском смертельных исходов [1]. С современных позиций ССДж рассматривается как «малая форма токсического эпидермального некролиза», развивающегося вследствие патологического процесса, наиболее часто индуцированного у детей инфекцией, реже – медикаментами и  злока-чественными заболеваниями [4].

На сегодняшний день установлено, что более чем 100 лекарственных средств связаны с ССДж. Наиболее часто это антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты и антиконвульсанты. Среди первых наибольшее количество случаев отмечено в связи с использованием таких антимикробных средств, как аминопенициллины, хинолоны, цефалоспори-ны, тетрациклины и противогрибковые препараты. Как правило, риск развития ССДж наиболее высок в течение начальных недель лечения. [9,11].

Предполагается, что ССДж связан с нарушенной способностью обезвреживать реактивные промежуточные лекарственные метаболиты и инициируется иммунным ответом на антигенный комплекс, сформированный реакцией таких метаболитов с определенными тканями хозяина. Также, возможно, играет роль генетическая восприимчивость, что подтверждается повышенной частотой встречаемости HLA-B12, HLA-B*5801, HLA-B*5802, а также HLA-DQB1*0601 у лиц с ССДж, вызванным различными препаратами. [10] Немаловажная роль принадлежит цитотоксическим Т-клеткам, экспрессирующим рецептор кожного хоуминга, кожный лимфоцит-ассоциированный антиген (CTL). Они обнаружива-ются в самом начале развития кожных поражений наряду с некоторыми цитокинами (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α, интерферон γ, интерлейкин -18 и Fas лиганд). Наконец, в пользу роли иммунной системы в патогенезе ССДж свидетельствует типичный интервал между началом лекарственной терапии и клиническими проявлениями синдрома (между 1 и 3 нед.), предполагающий период сенсибилизации. Этот период значительно укорачивается у больных, которые, подвергаются повторному воздействию лекарства. [3]

Клинически ССД характеризуется облигатным поражением слизистых оболочек и распространенными кожными повреждениями, сопровождаю-щимися  отслойкой эпидер-миса. Они являются следствием распространенной клеточной смерти кератиноцитов при непосредственном контакте с клетками-агрессорами с выделением последними цитотоксинов - кислых гидролаз.

В последние годы появились сообщения, что эпидермальный некроз может быть обусловлен клеточной гибелью кератиноцитов посредством апоптоза. Апоптоз кератиноцитов–признак ранних стадий ССДж, первый характерный морфологический маркер специфического тканевого повреждения при этом заболевании. В физиологических условиях апоптотические клетки быстро удаляются фагоцитами, причем последние имеют способность специфически выявлять и поглощать их [8, 11].

При ССДж в течение нескольких часов апоптоз кератиноцитов в пораженной коже становится очень обильным, быстро превышая фагоцитарную функциональную способность. В течение промежутка от нескольких часов до нескольких дней апоптотические кератиноциты некротизируются; весь эпидермис теряет жизнеспособность, создавая, таким образом, картину полнослойного эпидермального некролиза.

Определенные цитокины  обладают способностью вызывать апоптоз, связываясь со специфическими рецепторами клеточной поверхности («рецепторы смерти»). Такие «рецепторы смерти» действуют как сенсоры клеточной поверхности, которые выявляют наличие особых внеклеточных сигналов смерти и быстро запускают клеточную деструкцию через апоптоз. Одним из этих клеточных сенсоров и триггеров апоптоза является так называемая пара рецептор-лиганд Fas(CD95) – Fas ligand (FasL, CD95L). Известно, что как Fas, так и FasL экспрессируются в эпидермальных кератиноцитах. Было установлено, что апоптоз кератиноцитов в пораженной коже больных ССДж связан с сильно увеличенной экспрессией кератиноцитарного FasL наряду с сохраненными уровнями экспрессии кератиноцитарного Fas [1, 7].

После контакта с FasL происходит полимеризация Fas и быстрое сигнализирование кератиноцитарной клеточной смерти через апоптоз. Т.к. Fas и FasL коэкспрессируются на большом количестве кератиноцитов в пораженной коже, то апоптоз кератиноцитов может быть обильным, приводя к деструкции больших участков эпидермиса. Очевидно, что цитолиз можно предупредить методами терапии, направленными на препятствование взаимодействия Fas и FasL.

Указанные выше иммунопатологические процессы обосновывают целесообразность применения иммуносупрессивных  препаратов в лечении больных с ССДж. В качестве подобных средств чаще всего использовались глюкокортикоиды, как правило, в виде пульс-терапия метилпреднизолоном, поскольку применение их в обычных дозах повышает риск развития септических осложнений, и, как следствие, увеличивает риск летального исхода.

Однако современные научные исследования по Fas–индуцированному апоптозу кератиноцитов позволили разработать новые подходы к лечению. В настоящее время в мировой практике предлагается применение внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ), содержащих естественные анти–Fas–антитела, а также антитела ко многим вирусным и бактериальным антигенам, что способствует нейтрализации антигенов и их элиминации, модуляции воспалительного процесса и стимуляции фагоцитоза [2, 5, 6].

Принимая во внимание все вышеуказанные эффекты ВВИГ, позволяющие воздействовать на основные патогенетические механизмы процесса,  можно предположить, что его применение значительно повысило бы эффективность терапии.

Приводим описание случая ССДж у ребенка, в лечении которого была использована подобная тактика.

Сяма Г., 4 года 2 месяца, поступила в ДКБ №6 18.12.2014 г. с жалобами на изменение цвета (покраснение с синюшным оттенком) отдельных участков кожи, появление сыпи в виде пузырей, сопровождающейся чувством жжения и зудом. Из анамнеза: за месяц до поступления у ребенка отмечалось повышение температуры, в связи с чем различными врачами были назначены повторные курсы антибиотиков (цефамед, цефамизин, цефтриаксон). На фоне антибиотикотерапии на теле появилась единичные папуллезные высыпания, которые несколько стихли под воздействием антигистаминной терапии. Однако в течение последней недели кожные симптомы усилились, элементы приобрели характер пузырей, распространились на все туловище и конечности, а также на слизистые оболочки. На месте вскрывшихся пузырей образовались раны, частично покрытые корками. Несмотря на лечебные мероприятия, проведенные в региональном стационаре, состояние больной ухудшалось, в связи с чем было принято решение о транспортировке в Баку, в ДКБ № 6. Ребенку был поставлен диагноз: многоформная буллезная эритема (синдром Стивенса-Джонсона)

Анамнез жизни: ребенок от II беременности, II родов. Предыдущая беременность завершилась рождением здорового ребенка. Данная беременность протекала без особенностей. Роды в срок, осложнений не наблюдалось. Масса при рождении 3200 г. До 1 года находилась на естественном вскармливании. Прививки по возрасту получила, из детских инфекций до настоящего времени ничем не болела. Со слов матери, ни у кого из ближайших родственников аллергических реакций и заболеваний не отмечалось.

Состояние при поступлении очень тяжелое. Симптомы интоксикации резко выражены, аппетит снижен, ребенок крайне беспокоен. Температура 36,9⁰С. Кожа сухая, на отдельных участках тела наблюдаются различного размера пятнистые элементы синюшно-багрового оттенка. Отмечается значительно выраженный кожный зуд, в местах высыпаний – чувство  жжения. Периорбитальные области отечны. Веки гиперемированы, покрыты корками, отмечается гнойное отделяемое из глаз. Губы сухие, на их поверхности наблюдаются геморрагические корки. На всем теле, в том числе, на слизистой оболочке рта и половых органов имеются склонные к слиянию пузыри в сочетании с эрозиями, покрытыми корками. Конечности отечны, покрыты уртикарными элементами, в области дистальных отделов верхних конечностей наблюдаются пузырная сыпь. Симптом Никольского положительный. (фото 1,2) Подкожножировой слой развит слабо. Со стороны костно-суставной системы патологических изменений не обнаружено. Периферические лимфоузлы не увеличены, подвижны, с окружающей клетчаткой не спаяны. Дыхание несколько затруднено в связи с обилием дескваматозных элементов в ротовой полости, ЧД 26 в 1 минуту. В легких перкуторно – легочный звук, при аускультации выслушивается жесткое дыхание. Пульс ритмичный, слабого наполнения. ЧСС 100 уд/мин. При аускультации выслушиваются приглушенные тоны сердца. Зев гиперемирован, слизистая полости рта покрыта корками, кровоточит, имеются эрозии. Язык обложен белым налетом. Живот мягкий,   при пальпации безболезненный. Печень на 1,5 см выступает из-под реберной дуги, селезенка не увеличена. Мочеиспускание болезненное. Стула за последние 2 суток не было (со слов матери). Менингеальные симптомы отрицательные.

В анализе периферической крови при поступлении: Нb-97 г/л, эритроциты 3,34× 10 ¹²/л, ц.п. 0,84, лейкоциты 5,0× 10⁹ /л , палочкоядерные нейтрофилы – 1%, сегментоядерные – 40%, лимфоциты – 47%, моноциты – 4%,эозинофилы -8%, тромбоциты 154× 10⁹ /л СОЭ-2 мм/ч. В анализе мочи  клетки плоского эпителия (2-4 в п/з), в анализе кала обнаружены яйца глист (Enterobius vermicularis). Мазок из зева: выделен St.aureus++, в посеве кала патологической микрофлоры выделено не было. Биохимический анализ крови: общий белок 52 г/л, альбумин 32 г/л.

С первого  дня госпитализации больной проводилось традиционное при данной патологии лечение с использованием  инфузионной терапии глюкозо-солевыми растворами,  плазмозаменителей (реополиглюкин),  гормональной терапии, антигистаминных препаратов, средств, улучшающих микроциркуляцию (курантил).  Местно пораженные участки кожи  обрабатывались антисептическими растворами, а также средствами, способствующими эпителизации. К сожалению, на фоне данной терапии в течение первых двух дней улучшения  не отмечалось, состояние больной оставалось крайне тяжелым. Вследствие этого было принято решение о применении внутривенного иммуноглобулина. В нашем случае был

Фото 1. 

Фото 2.

использован препарат «İmmunele», который применялся по схеме 25 мг в/в, капельно, один раз в сутки. Уже на 2-й день подобной терапии отмечалось прекращение отслойки эпидермиса (появление новых очагов не наблюдалось), подсыхание имеющихся участков десквамации, положи-тельная динамика в области пораженных слизистых оболочек полости рта.  В течение последующих дней состояние ребенка продолжало улучшаться. Прежде всего это касалось кожных изменений: помимо отсутствия новых очагов эпидермолиза отмечалась активная  эпителизация  эрозий.(фото 3) Наряду с этим нормализовалось дыхание,  уменьшилась интоксикация, появился аппетит. На 7-е сутки ребенок был переведен в аллергологическое отделение для дальнейшего лечения.

Фото 3.    

Итак, основываясь на результатах нашего опыта, можно утверждать, что применение ВВИГ в терапии многоформных эритем (в частности, при ССДж) безусловно оказывает значительное положительное влияние на течение заболевания. По всей вероятности, ВВИГ позволяют предотвратить прогрессирование ССДж засчет таких эффектов, как  блокирование активации и действия цитокинов, а также засчет указанного выше содержания в них  естественных анти–Fas–антител. Немаловажную роль играет и предотвращение бактериальных осложнений, что обусловлено наличием в составе ВВИГ антител. Таким образом, применение ВВИГ может значительно улучшить прогноз при ССДж, а также способствовать резкому уменьшению числа осложнений и летальных исходов при данной тяжелой патологии.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. Синдром Стивенса-Джонсона – токсический эпидермальный некролиз у детей // Медицинские новости,  2007,  № 14,  С. 8-13.
2.Зимин Ю.И. Внутривенные иммуноглобулины при иммунной недостаточности //Клиническая фармакология и терапия. 1994. 3(4). С.32––33.
3.Иммунопатология и аллергология. Алгоритмы диагностики и лечения/ под ред. Р. М. Хаитова. М.: ГЭОТАР Медицина, 2003. 112 с.
4.Иванов Л. Современные проблемы диагностики и терапии многоформной экссудативной эритемы // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2003, № 5, С. 36-39.
5.Кимирилова О.Г., Харченко Г.А., Кимирилов А.А. Клинико-лабораторная эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения при вирусных менингитах у детей // Дальневосточный журнал инфекционной патологии,  2015,  № 26, С.75-81
6.Кондратенко И.В., Заплатников А.Л., Бологов А.А. Внутривенные иммуноглобулины: что и когда? // Детская больница, 2010, № 4, С. 56-60.
7.Мешкова Р.Я., Вавиленкова Ю.А.,Сазоненкова Л.В.и соавт. Синдром ТЭН у 12-летней девочки: эффективность комбинированной терапии внутривенными иммуноглобулинами и системными кортикостероидами // Аллергология и иммунология в педиатрии, 2015, № 2, С.18-21
8.Bastuji-Garin S., Fouchard N., Bertocchi M., et al.,  SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis// J. Invest Dermatol. 2000; 115(2): 149–153.
9.Hallgren J., Tengvall-Linder M., Persson M. Stevens-Johnson syndrome associated with ciprofloxacin: A review of adverse cutaneous events reported in Sweden as associated with this drug//J. Amer. Acad. Derm. 2003; 49: 5.
10.French, L.E. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: our current understanding // Allergol. Int.-2006. - Vol. 55, №1. - P 9-16.
11.Legendre D.P. Muzny C.A., Marshal G.D. Antibiotic Hypersensitivity Reactions and Approaches to Desensitization  // Clin Infect Dis. 2013, Dec 23.