СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

24-02-2017

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных заболе-ваний аллергопатологии, снижающих качество жизни больных и представляющую значительную социально-экономическую проблему современной медицины. В основе хронического воспаления дыхательных путей при БА лежат иммунные и неиммунные механизмы. В развитии воспаления участвуют все иммунокомпетентные клетки (эозинофилы, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки, Т-лимфоциты и т.д.) [1,2]. Разнообразие этиологических факторов и патогенетических механизмов определяет клиническое разнообразие форм БА и необходимость дифференцированного подхода к выбору метода терапии [3] всех иммунокомпетентных клеток [2]. Однако помимо иммунных механизмов в регуляции тонуса бронхов участвует множество неспецифических механизмов: снижается число β-рецепторов, наблюдается дисбаланс адренорецепторов, нарушается равновесие неадренергической-нехолинергической системы, повышается уровень бронхоконстрикторных простагландинов, лейкотриенов, нарушается равновесие антиоксидантной / оксидантной системы, в результате чего повышается содержание NO в выдыхаемом воздухе больных БА [2, 3, 4, 5]. По преобладанию ведущего звена патогенеза и действующего фактора выделяют неаллергические варианты БА (холинергический (ваготонический), адренергический, аспириновый и т.д.). Каждый из факторов вносит свой вклад в развитие общей гиперреактивностибронхов (ГРБ) и создает особенности в формировании клинической картины БА [6]. Вышеизложенное подтверждает, что сложный механизм патогенеза астмы до настоящего времени изучен не  достаточно полно, а методы лечения требуют дальнейшего совершенствования и дифференциации в соответствии с многообразием клинико-патогенетических вариантов БА. Гетерогенность фенотипов БА определяется патогенетическими механизмами. По мнению большинства авторов, иммунологический паттерн определяет клеточный состав воспаления, продукцию различных цитокинов и их взаимодействие с иммуно-компетентными клетками [7, 8]. Традиционно патогенез связывают с функцией и регуляцией Т-лимфоцитов, а именно соотношением Тh1/Th2 лимфоцитов, определяющих тип иммунного реагирования [9, 10, 11, 12]. Однако, патогенез БА намного сложнее. В современной литературе отражены возможные «иммунологические паттерны» («pathway») с преобладанием продукции определенных цитокинов, формирующие клинические фенотипы БА и определяющие эффективность применяемых методов терапии. A.H. Poon с соавторами, анализируя патогенетические механизмы различных фенотипов БА, выделяет несколько возможных путей продукции цитокинов (рисунок 1), определяющие клинические особенности БА [13]. «ИЛ-4/ИЛ-13» паттерн характеризуется проявлением симптомов атопии, развитии эозинофильного воспаления и повышенным синтезом общего IgЕ. Так с ИЛ-13 связывают активацию и привлечение в очаг воспаления эозинофилов, развитие ГРБ. ИЛ-4 играет роль в переключении ответа на Тh2 и активацию В-клетками синтеза IgЕ. С данным механизмом связывают процессы ремоделирования бронхов, гормонорезистентность и, соответственно, тяжесть течения БА. В лечении больных с данным вариантом БА хороший эффект получен от проведения терапии моноклональными АТ (анти ИЛ-4, анти ИЛ-13, анти IgЕ-терапии) [13, 14]. «ИЛ-5/ИЛ-33» паттерн лежит в основе «неатопической» формы БА без симптомов аллергии. Комплекс ИЛ с рецептором ИЛ-5–IL-5Ra–bc является мощным активатором эозинофилов. Участие ИЛ-33 активирует Th2 лимфоциты и усиливает образование продукции ИЛ-5, что в конечном итоге сопровождается большим привлечением иммунокомпетентных клеток (макрофагов, тучных клеток, базофилов, эозинофилов) в слизистую респираторного тракта. Авторы отмечают, что описанный механизм характерен для пациентов с поздним дебютом астмы, в сочетании с синуситами и назальными полипами. Течение астмы характеризуется тяжелыми обострениями, высокой эозинофилией, повышением синтеза цистениловых лейкотриенов, резистентностью к ИГКС, но хорошим ответом на пероральные ГКС и анти-ИЛ-5 терапию. Авторы опи-сывают данный фенотип астмы как «неатопический, эозинофильный с поздним дебю-том» [13]. «ИЛ-17» паттерн характерен для нейтрофильного воспаления в бронхах и приводит к развитию фенотипа «нейтрофильной» БА с вариабельной бронхообструк-цией, тяжелым течением и положительным эффектом от лечения АБП [13]. Из се-мейства ИЛ-17 наиболее важными в развитии БА считают ИЛ-17А и ИЛ-17F. Сейчас накоплены сведения, что под влиянием ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-23 происходит дифференцировка части Th1лимфоцитов в Th17лимфоциты, которые способны продуцировать ИЛ-17 [14, 15,16]. С этим цитокином связывают активацию нейтрофилов, и других антимикробных факторов, развитие аутоиммунных, аллергических заболеваний и защиту организма от бактериальной инфекции (особенно выражено в отношении внеклеточных патогенов – Klebsiella, Citrobacter, Borrelia, грибов и т.д.). Помимо ИЛ-17, Th17лимфоциты синтезируют ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-22, влияющие на регуляцию Th2 иммунного ответа. Роль ИЛ17 и Th17клеток исключительно важна для состояния поверхности слизистых оболочек различной локализации, для ИЛ17А в процессе воспа-ления характерен синергизм с TNF-α. Для TNF-α характерна провоспалительная ак-тивность, он является медиатором межклеточных взаимодействий, индукции апоптоза, стимулирует пролиферацию фибробластов, активирует активность NO-синтетаз фагоцитов, усиливая их бактерицидный потенциал. ИЛ17F проявляет синергическое действие с ИЛ-23 эозинофилов человека, способствуя усилению продукции ИЛβ и ИЛ-6. ИЛ17F способствует индукции секреции ИЛ-8, ИЛ-6, ГКСФ, ГМКСФ эпителиальными клетками бронхиального дерева факторы, которые необходимы для миграции нейтрофилов из костного мозга, кроме того, способствует инфильтрации эпителия легких лимфоцитами и макрофагами [13, 14].

«ИЛ-18/IFNγ» паттерн определяется Th1 лимфоцитами с синтезом соответст-вующих цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-18, IFN-γ. IFN-γ является ведущим фактором в защите организма от вирусов и внутриклеточных бактерий. INF-γ является основным цито-кином Th1 иммунного ответа, осуществляет индукцию Т-клеточного ответа воспалительного типа, и находится в антагонистическом взаимодействии с Тh2 цитокинами. Повышенная экспрессия IFN-γ на слизистой респираторного тракта коррелирует с бронхиальной гипереактивностью, тяжелым течением БА [13]. Образование ИЛ-18 происходит в результате активации ЛПС паттернраспознающих рецепторов, он ин-дуцирует секрецию IFN-γ и транскрипционного внутриклеточного фактора NF-кB. В ряде исследований показана корреляция высокого уровня ИЛ-18 с плохим контролем БА [15], а в Японской популяции с тяжестью течения БА [16].

Рис.1. – A.H. Poon et al., Clinical & Experimental Allergy, 42, 625-637 [13]

Подводя итог литературному анализу, можно сказать, что в патогенезе БА ведущая роль принадлежит Т- лимфоцитам, различные субпопуляции определяют три ведущих патогенетических механизма: по Th1, по Th2 и по Th17 иммунному ответу с участием различных иммунокомпетентных клеток и цитокинов (рисунок 2), что приводит к формированию разных фенотипов БА [14].

Рис. 2. – L. Cosmi et al., Allergy 2011; 66: 989-998 [14].

Можно выделить, по крайней мере, три основных фенотипа астмы: аллергическую («атопическую») форму БА, с преобладанием Тh2 иммунного ответа, «не-атопическую» БА, с преобладанием Th1 иммунного ответа и «инфекционную» БА, с преобладанием Th17 иммунного пути. Таким образом, множество патогенетических механизмов определяет различные клинические проявления астмы, формирует различные фенотипы БА, что необходимо учитывать в выборе метода терапии. Несомненно, вышеперечисленное не может в полной мере отразить многообразие иммунологических факторов в развитии БА, изучение патогенетических механизмов является актуальной современной проблемой.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Asthma Insights and Reality in Eastern Europe – AIRCEE//  http:// www.asthmaineurope.co.uk./

2.Чучалин, А.Г. Респираторная медицина:в 2-х т.– М.:   ГЕОТАР -  -МЕДИА, 2007. – c. 250

3.Пыцкий, В.И. Неиммунные механизмы в патогенезе атопической группы за-болеваний //Аллергология и иммуноло-гия,2005. Т. 6, №1.– с.98-105.

4.Пыцкий, В.И. Некоторые дискуссионные проблемы аллергологии. II. Взгляд на бронхиальную астму и атопию. Часть 2. // Российский Аллергологический Журнал. – 2007. – № 1. – с. 36-43.

5.Новикова, Н.Д. IgE-зависимые и IgE-независимые аллергические реакции при бронхиальной астме у детей // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2003. – № 3. – с. 101-107.

6.Пыцкий, В.И. Механизмы возникновения и развития бронхиальной астмы и основные принципы их лечения –М.:Фармус Принт Медиа, 2008,с 56.

7. Byrne P.M, N.Naji, G.M. Severe asthma: future treatments Gauvreau // Clinical & Experimental Allergy. – 2012. – № 42. – p. 706-711.

8.Rothe, T. Treatment Options for Asthma // European Respiratory Disease. – 2011 – № 7 (1) – p. 18-22.

9.Rozsasi, A., D. Polzehl, T.Deutschle  et al.  Long-term treatment with aspirin desensitization: a prospective clinical trial  comparing  100  and  300  mg  aspirin  daily // Allergy. – 2008. – № 63. – p. 1228-1234.

10.Woodruff1, P.G., B. Modrek, D.F. Choy et al. T-helper Type 2-driven Inflammation Defines Major Subpheno-types of Asthma // Am J Respir Crit Care Med. – 2009. – vol. 180. – p. 388-395

11. СимбирцевА.С,Цитокины в иммунопатогенезе и лечении аллергии// Российский Аллергологический Журнал. – 2007. – № 1. – с. 5-19.

12.Cosmi, L., F. Liotta, E. Maggi, S.  Th17 cells: new players in asthma pathogenesis // Allergy. – 2011. – № 66. – p. 989-998.   

13. Poon, A.H., D.H. Eidelman, J.G. Martin, Pathogenesis   of severe   asthma   C. Laprise, Q. Hamid // Clinical & Experimental Allergy. – 2012.– 42,p. 625-637.  

14.Gervaziev, Y.V. , V.A. Kaznacheev, V.B. Gervazieva Allelic polymorphisms in the interleukin-4 promoter regions and their  association  with  bronchial  asthma  among  the  Russian  Population  // Int. Arch. Allergy Immu nol. – 2006. – № 141. – p. 257-266.

15.Damsker A.M., Hansen, R.R., Caspi J.M. Th1 and Th17 cells //Ann N Y Acad Sci. – 2010. – № 1183. – p. 211-221.

16.Kolls, J., Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation // Immunity. – 2004. – № 21. – p. 467-476

17. Santarlasci, V., L. Maggi, M. Capone, F. Frosal TGF-b indirectly favors the development of human Th17 cells by inhibiting Th1 cells // Eur. J. Immunol. – 2009. – № 39. – p. 207-215.

18.Бережная, Н.М., Сепиашвили Р.И. Семейство интерлейкинов-17 // Аллергология и иммунология. – 2010. – Т. 11, № 3. – с. 213-223.

19. Patil, S.P., Wisnivesky J.P., Busse P.J. et al. //Detection of immunological biomarkers correlated with asthma control and quality of life measurements in sera from chronic asthmatic patientsAnn. Allergy Asthma Immunol.– 2011,№ 106. – p. 205- 

20.Harada, M. A., Obara K., Hirota T.  et al. functional polymorphism in IL-18 is associated with severity of bronchial asthma // Am. J. Respi.r Crit. Care Med. – 2009. – № 180. – p. 1048-1103.