YENİDOĞULANLARDA İON HOMEOSTAZININ PERİNATAL ASPEKTLƏRİ.

11-02-2017

Məlumdur ki, dölün və yenidoğulanın böyüməsi və inkişafında hamilə qadınların mikronutriyent statusunun vəziyyəti mühüm rol oynayır (2, 14). Bu statusu təşkil edən microelementlərin defisiti döl və yenidoğulan uşaq üçün 2 qat risk yaradır. Qadında mikroelementlərin çatışmazlığı hamiləliyin və doğuşun fəsadlı gedişinə səbəb olur və perinatal patalogiyaların yaranmasına zəmin yaradır (16). Fetoplasentar catışmazlıq zamanı isə mikronutriyentlerin anadan plasenta vasitəsi ilə dölə keçmək prosesi pozulur (3, 17). Digər tərəfdən, belə anaların uşaqlarında risk vəziyyətləri yaranır, erkən neonatal adaptasiya pozulur və postnatal ontogenezdə ciddi kənara çıxmalar müşahidə olunur (16, 17).

Bir sıra müəlliflərin  müşahidələrinə görə hamilə qadınların (hamiləliyin 32-34 həftəliyində) mikronutriyentlərlə təchiz olunması aşağı səviyyədədir; 91,7% qadının qan zərdabında selenin, 83,3%-də maqneziumun, 58,3%-de isə sinkin aşağı səviyyəsi  qeyd edilir (24).

Müştərək defisit və daha çox elementlərin çatışmazlığı, 92,0% hamilə qadınlarda aşkar edilmişdi  (16, 24). Mikronutriyentlərin ana südündə təyin edilməsi zamanı əksər hallarda laktasiyanın 1-ci, 6-cı ayında maqnezium, selen, mis, sink, yod, dəmir və retinolun aşağı səviyyəsi qeyd edilir (17). Yenidoğulanların  klinik  müayinəsi zamanı analarında yod və riboflavinin defisiti olanlarda MSS-in posthipoksik mənşəli zədələnmələrinin rast gəlmə tezliyi artır (11). Həmçinin, ana südü və ananın qan zərdabında antioksidantların aşağı səviyyəsi yenidoğulanlarda MSS-nin hipoksik  zədələnmələri ilə müşahidə olunur.

Mikro və makroelementlərin orqanizm üçün bioloji,  xüsusi ilə klinik əhəmiyyəti şübhəsiz-dir. Uşaq orqanizmi xüsusi ilə formalaşmaqda olan döl və yenidoğulan orqanizmi üçün microelementlərin defisiti son dərəcədə təhlükəlidir. D.İ.Mendeleyevin elementlərin dövrü sistemində 92 elementdən 81-i insan orqanizmində olur, ancaq onların 17-si essensial, başqa sözlə əvəzedilməz hesab edilir.

Mikroelementler vacib essensial (I, Fe, Zn, Cu, Ca, Cr, Se, Mo, Mn) ve şərti-essensial (As, B, Br, F, Li, Ni, Si, V) olmaqla 2 yerə bölünür (1, 4). 17 mikroelementdən hər birinin defisiti insan orqanizmi üçün əhəmiyyət kəsb edir. ÜST 3 mikroelementi (J, Fe, Zn) insan orqanizmi üçün qlobal əhəmiyyətli hesab edir. Bu elementlər mərkəzi sinir sistemi, endokrin və immun sistemlərin morfofunksional inkişafında mühüm rol oynayırlar, onların defisiti orqanizmdə ciddi nəticələrlə müşahidə olunur. (18, 20). Orqanizmin makroelementlərə (Na, K, Ca, Mg) tələbatı 0,3-2q/l təşkil etdiyi halda, mikroelementlərə təlabat sutkada milliqramlarla ölçülür. Onlara Fe, J, Fl, Zn, Cr, Mn, Se, Mo ve Cu aiddir. Bütün mikroelementlər, Fe və Cr istisna olmaqla endokrin siste-min fermentlərinin compo-nentləridir (19).

Vaxtından əvvəl doğulan uşaqların mikroelementlərə olan tələbatının ödənilməsi ciddi problemlərlə müşahidə olunur. Belə ki,əksər mikroelementlər dölün orqan və toxumalarına hamiləliyin 3-cü trimestri toplanır və hamiləliyin vaxtından əvvəl doğuşla başa çatması yenidoğulanlarda mikroelement defisiti ilə müşahidə olunur. Digər tərəfdən, erkən neonatal dövrdə vaxtından əvvəl doğulan körpələrin vəziyyətləri ilə əlaqədar olaraq aparılan reanimasiya tədbirləri ucbatından onlar mikroelementlərlə lazımı  miqdarda təmin olunmurlar.

Hüceyrə homeostazının vacib faktorlarından biri hüceyrədaxili  microelementlərin (ME) səviyyəsinin stabil saxlanmasıdır. Müxtəlif ME-in apaptozu requlyasiyaedici spesifik təsirlərini nəzərə alsaq, ME disbalansının bilavasitə apaptozun pozulmasında aparıcı mexanizm olduğu bəlli olur. Ayrı-ayrı vəziyyətlər ‘’ME-apaptoz’’ diadasının qarşılıqlı təsirlərindən və müxtəlif dərəcəli spesifikliyə malik olmayan ME-nin növündən asılıdır. Sonuncular 2 yerə bölünür;

          1.apaptozu ingibisiya edən ;Zn.

2.apaptozu modulyasiya edən ME-ler ; Fe, Cu, Se, Cd, Pb, Ni (7,10).

Mikroelement Zn-in bioloji rolunun prinsipial əhəmiyyəti ilə ilk dəfə D.Kellin və həmm, (1940) tərəfindən kəşf edilmiş və bu elementin homeostazın tənzimlənməsində vacib rol oynaması, karbonatdehidrogenazanın əsas tərkib hissəsi olması müəyyən edilmişdir(9, 13).Sink defisiti ilk dəfə hipoqonadizm sindromu və cırtdanboyluluq kimi təsvir olunmuşdur(8, 25).

Böyüklərdə sinkə olan sutkalıq tələbat 5-15 mq təşkil edir(30). Onun bioloji rolu çox şahəli olub orqanizmdə 300-dən çox fermentin əsas komponentidir, bütün növ maddələr mübadiləsində iştirak edir, hüceyrənin genetik aparatının tənzimlənmə mexanizminə daxildir, hazırda 100-ə qədər sink tərkibli nukleoproteidlər mövcuddur (25).

Ümumdünya sink assosiyasının məlumatına əsasən dünya əhalisinin 48%-ə qədəri sink defisitinin inkişafına görə risk qrupuna aiddir (30). Zn orqanizmdə zülal və nuklein turşularının sintezində mühüm rol oynayır, DNT, RNT, və ribosom strukturlarının stabilizasiyasında iştrak edir.

Zn defisiti hüceyrənin böyüməsi və bölünməsinə, hemopoez, keratogenez, osteogenez, prosesinə, hüceyrə tənəffüsünə, beynin inkişafına və uşaqda antioksidant statusunun formalaş-masına təsir edir (8, 13). Zn-in səviyyəsi hüceyrə membranında lipidlərin peroksid oksidləşməsinin intensivliyini müəyyən edir. O qlutationperoksidaza və Zn-dəen asılı superoksiddismutaza (SOD) fermentlərinin fəallığını stimulə etməklə hüceyrə membranını stabilləeşdirir. Zn hüceyrə səviy-yəsində polisomun yaranmasına təkan verir, Fe ilə kataliz olunan sərbəst radikallı oksidləşməni tormozlayır. Zn həmçinin hüceyrə tsiklinin bir fazadan digərinə keçməsinə zəmin yaradır,onun defisiti bu prosesi ləngidir (9, 30).

          Ədəbiyyatda Zn-in orqanizimdəki səviyyəsi ilə patoloji prosesin inkişafı arasında sıx əlaqənin olması haqqında məlumatlar mövcuddur (16, 18). Bəzi tədqiqatcıların fikrinə görə Zn-in konsentrasiyasının qanda 13 mkmol/l-dən az olması sink defisiti kimi,onun səviyyəsinin 8,2+0,9 mkmol/l-dən az olmsı qeyri-qənaətbəxş proqnostik əlamət kimi qəbul edilməlidir (17, 19). Yenidoğulanların qan zərdabında Zn-in miqdarı 10,7-39,8mkmol/l arasında tərəddüd edir (21, 26).

          Orqanizmdə Zn-in defisiti,onun ehtiyatının tükənməsi bir çox sinir-psixi pozğunluqlarla-həddən çox oyanıqlıq,tremor,beyincik ataksiyası,letargiya və depressiya ilə müşahidə olunur (20). Belə klinik manifestasiya görünuür, Zn-in baş beyin toxumasının inkişafı üçün struktur komponenti olması ilə əlaqədardır. Beynin inkişafının kritik dövrlərində Zn defisiti MSS-nin funksiyalarının ləngiməsi ilə müşahidə olunur (21, 31).

          Hamiləliyin 3-cü trimestrində Zn defisiti zamanı beynin həcmi və sinir hüceyrələrinin ümumi sayı azalır, nüvə-sitoplazmatik nisbət pozulur ki,bu da iri neyronların formalaşma dövründə hüceyrə paylanmasını (bölünməsini) ləngidir (27, 33).

          Bir sıra müəlliflərin tədqiqatlarına əsasən südəmər uşaqların qidasında Zn defisiti ikincili immundefisit vəziyyəti dərinləşdirir (25). M.Berger, F.Spinini müşahidələrinə əsasən hamilə qadınlarda Zn defisiti zamani yenidoğulanlarda respirator-distress sindromu daha çox müşahidə olunur. Bu zaman həmçinin ana orqanizmindən dölə, xüsusiylə vaxtından əvvəl doğulan zaman, Zn-in kifayət qədər olmaması bətndaxili inkişafın ləngiməsinə səbəb olur (30). Zn qəbul edən uşaqlarda böyümənin intensiv getməsi, görünür, onun təsirindən insulinə oxşar böyümə faktorunun artması ilə əlaqədardır (9, 25).

          Hazırda böyümə faktoru və vaxtından əvvəl doğulan körpələrdə mikroelementlərin səviyyəsi arasında əlaqənin öyrənilməsi xüsusi maraq doğurur; bu aspektdə ədəbiyyat məlumatları tək-təkdir(30).

          ME homeostazının vacib elementi olan Fe-nin defisiti döl və uşaq  orqanizminin yüksək templə böyüməsi zamanı ona olan tələbatın artması və hamilə qadınların, südverən anaların qeyri-adekvat qidalanması ilə əlaqədardır. Fe defisiti həmçinin uşaq orqanizminə toksiki metalların hopması zamanı baş verir (12, 22). Uzunmüddətli sideropeniya poliorqan patalogiyaların əqli pozğunluqlar,psixomotor inkişafın ləngiməsi,respirator və allergik xəstəliklərin inkişafına səbəb olur (28). Dəmir balansının təmin olunmasında ilk növbədə onun ekskressiya və sorulmasının requlyasiyası vacibdir.Fe-in həzm traktında sorulması ilə orqanın təmin olunması arasında güclü əks əlaqə mövcuddur,onun sorulması MBT-nin vəziyyətindən, yaşdan, dəmirlə orqanın təmin olunma səviyyəsindən, orqana daxil olan dəmirin miqdarı və kimyəvi formasından asılıdır. Dəmirin mənimsənilməsi onun çatmamazlığı, anemiya, B6 hipovitaminozu zamanı artır ki,bu da eritropoezi sürətləndirir və Fe ehtiyatının azalması və hipoksiyaya səbəb olur (12, 28).

          Nəzərə alsaq ki, ME-lər öz bioloji funksiyalarını başlıca olaraq digər bioloji aktiv birləşmələr, əsasən fermentlər  kimi göstərərlər,onda Fe-in 70 müxtəlif fermentin tərkibinə daxil olmasına görə onu essensial-həqiqi ME saymaq olar.

Məlumdur ki,dəmir tərkibli biomolekullar 4 əsas funksiya yerinə yetirirlər:

-elektronların transportu (sitoxromlar,ferriseroproteinler);

-oksigenin transport və depolaşması (mioqlobin,hemoqlobin və.s);

-oksidoreduktazaların fəal mərkəzlərinin formalaşmasında iştirak (oksidaza, peroksidaza, superoksiddismutaza və s.);

-dəmirin transport və depolaşması (transferin, hemosidern, fernitin, sideroxromlar) (22, 28).

          Fe tərkibli ferment olan suksinatdehidroqenaza elektronların tənəffüs zəncirinə CoQ səviyyəsində daşınmasını və sitoxrom vasitəsi ilə ATF-in əmələ gəlməsini təmin edir (30).

          Güman edilir ki, Fe və Co-nun üzvi kompleksləri gen vasitesi ilə stabilləşir, lakin ionlaşmış  vəziyyətdə bu elementlər DNT-ni zədələyə və hüceyrə ölümünü provokasiya edə bilər (10). Apoptozun ingibitoru zülal bel-2 vacib rol oynayır və antioksidant xüsusiyyət daşıyır. Bel-2 zülal ailəsi lipid membranı daxil olmaqla ph həssas ion kanalları formalaşdırır, hansı ki, metal ketonların daşınmasını təmin edir (12).

          Apaptozu modulyasiya edən mikroelement kimi Cu bütün oksidoz fermentlərin tərkibinə daxildir,hansı ki,substratda hidrogeni xaric edir və beləliklə,orqanizmdə oksidləşmə-reduksiya  reaksiyaların vacib elementi adlanır.Bu fermentlər hüceyrə tənəffüsü prosesinde iştrak edir,onu sərbəst radikalların təsirindən qoruyur, mielin, birleşdirici toxuma biosintezinde, Fe-nin metabolizmində iştrak edir (6,31).

          Vaxtından əvvəl doğulan uşaqlarda misin əsas depo orqanı qaraciyərdir, hərgah onun miqdarı uşağın hestasiya yaşından asılıdır,ancaq dərin yarımçıqdoğulan uşaqların qaraciyərində də müəyyən miqdar Cu təyin edilir. Misin döldə toxumaya çökməsi sutka ərzində 50 mkq/kq bədən kütləsinə bərabər olub, hamiləliyin 2-ci yarısında baş verir; 26 həftəlik döldə 3mq,40 həftəlikdə isə  10-12mq Cu müəyyən edilir (19, 21). Cu vaxtından əvvəl doğulan uşaqların qaraciyərində miqdarı 1q maddənin qaraciyər kütləsinə nisbəti vaxtında doğulan uşağa uyğun gəlir,hərgah  qaraciyərin kiçik ölçüsü misin orqanizmdə adekvat miqdarını  təmin etmir (21, 26, 31).

          Orqanizimdə misi daha çox toplayan orqan dölün beyin toxumasıdır.Hesab edilir ki,misin qaraciyər ehtiyatı erkən postnatal dövrdə körpənin minimal tələbatını ödəməlidir. Qaraciyər  Cu mübadilesində mühüm rol oynayır, belə ki, onda seruloplazmin sintezi baş verir; sonuncu isə misi digər orqan və toxumalara daşıyır.

          Məlumdur ki, Cu orqanizmdə dəmirin mənimsənilməsi və transportu üçün vacibdir,onun təsiri sitoxromoksidaza və seruloplazmin vasitəsi ilə  baş verir (6).

          Vaxtından əvvəl doğulan uşaqlarda Cu-defisitinin klinik simptomları anemiya, neytropeniya, skeletin inkişafının pozulması və MSS-nin funksiya pozulmaları şəklində müşahidə olunur. Cu defisitinin spesifik klinik simptomlarına dərinin solğunluğu, dəri və tükün piqmentasiya-sının azalması,səthi venaların şəklinin güclənməsi ,seborreya, dermatit, diarreya, hepatosplenome-qoliya aiddir (21, 26). MSS tərəfindən hipertoniya,psixı inkişafın ləngiməsi,görmə stimullarına qarşı cavab reaksiyalarının azalması və apnoe epizodları daxildir (18,19). Ümumilikdə, Cu defisiti çox nadir klinik vəziyyət olub bir sıra qeyri-qənaətbəxş  faktorlar(vaxtından əvvəl doğulma,qeyri-düzgün qidalanma,dəmir və sink preparatları ilə müalicə fonunda inkişaf edir.Lakin bəzi müəlliflərin (6, 20) müşahidələrinə görə misin defisitinin klinik manifestasiyası variantı mövcuddur ki, bu neonatal dövrün gedişinə və vaxtından əvvəl doğulanların xəstələnmə tezliyinə təsir edir.

          Bir sıra müəlliflər (3, 14) göstərir ki,hamiləlik zamanı fetoplasentar sistemə Cu-nun çox miqdarda təsiri vaxtından əvvəl doğulma və hipoksiya şəraitində yaranan adaptasiya mexanizmidir. Misin Fe və Zn defisiti fonunda toxumaya toplanması ana və döl orqanizmində oksidləşmə –bərpa prosesi kimi qəbul edilməlidir (2, 17).

          Orqanizmdə makroelement statusunun mühum komponentlərdən biri maqneziumdur.O,baş beynin bütün neyropeptidlerin sintezində iştirak edir,13 metalloprotein,300-dən çox fermentin tərkibinə daxildir (29). Bununla yanaşı Mg NMDA(N-metil-D-asparat) reseptorlarını tənzimləməklə baş beynin həddən artıq oyanmasını tormozlayır,antikonvulsiv,antiepileptik təsirə malikdir,damar endotelində azot oksidin sintezində iştrak edir(4,31).

          Mg neyrokimyəvi proseslərdə iştirak etməklə bir sıra mühüm funksiyaların yerinə yetirilməsində iştirak edir.Mg tərkibli fermentlər energetik və plastik prosesləri tənzimləyir, katobolik mərkəzlərin qlial toxumalarda formalaşmasını təmin edir, neyrospesifik zülalların ribosom sintezində,həmçinin hipotalamik rilizinq faktoru,substansiya və katexolaminlərin sintezində iştrak edir. Qeyd olunanlarla yanaşı Mg ionları digər makroelementlərin-Ca, Na, K ionları kanallarının işini tənzimləyir.

          Müəyyən edilmişdir ki,dölün ağır hipoksiyası,kəllə-beyin travmaları zamanı beyin qabığında qlutamat reseptorlarının kəskin azalması nəticəsində həddən çox oyanma,hətta neyronların ölümü baş verir.Mg ionları neyronal yaddaş reseptorlarının (NMDA reseptorları) tənzimlənməsində mühüm rol oynayır.Onun defisiti müxtəlif nevroloji dəyişkənliklərlə- diqqətin azalması, yaddaş pisləşməsi, depressiya, vətər reflekslərinin aktivliyinin artması, tremor, qıcolma, nistaqm və hiperesteziya ilə müşahidə olunur(4, 12, 33). Ona görə də sinir sisteminin müxtəlif mənşəli patologiyaları zamanı Mg defisitinin inkar edilməsi lazımdır.

          Hamiləlik zamanı maqneziuma tələbat 2-3 dəfə artdığına görə Mg defisiti hamilə qadınlarda daha çox rast gəlinir. Arterial hipertenziya,protenuriya və qıcolmalarla müşahidə olunan preeklampsiya zamanı Mg defisitinin daha çox müşahidə olunan klinik təzahürü uşaqlığın tonusunun patoloji yüksək olmasıdır.Preeklampsiya zamanı döldə Mg defisiti çox təhlükəli olub əksər  hallarda vaxtından əvvəl doğuş və düşüklərlə nəticələnir(29,33).

          Neonotal təcrübədə hipomaqnemiya klinik olaraq sinir-reflektor oyanıqlıq sindromu,əzələ rigidliyi və ya hipotoniya,tremor,bağırsaq spazmları,tənəffüs ritminin pozulması,klonik və tonik qıcolmalar və yayılmış ödemlərlə müşahidə olunur.Bununla yanaşı, Mg defisiti dərin yarımçıq-doğulmuş uşaqlarda apnoye,bradikardiya,göz simptomları və dərinin rənginin tündləşməsi ilə müşahidə olunur.

          Beləliklə, mikro və makroelementlərin neyrokimyəvi proseslərdə, neyronların təmzinlən-məsində, somato-psixo neyroendokrin sistemin formalaşmasında çox saylı müxtəlif istiqamətli təsir mexanizimləri nəzərə alaraq, onların konsentrasiyasının perinatal dövrdə təyin edilməsi məqsədəuy-ğundur.

          Perinatal asfiksiya keçirmiş yenidoğulanlarda, xüsusiylə vaxtından əvvəl doğulan körpələrdə bu aspektdə tədqiqatların aparılması aktualdır və praktik əhəmiyyət kəsb edir.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Авцын А.П. Микроэлементы человека.М.1991.с.166-189.

2.Вахлова Н. В. Микронутриенты для здоровья матери и ребенка. Росс.педиат. журн. 2005, N4, с55-59.

3.Воронцов И. М. Педиатрические аспекты пишевого обеспечения женщин при подготовке  к беременности. Педиатрия, 2009, n5, с.87-92.

4.Громова О.А.Нейрохимия макро и микроэлементов.Новые подходы к фармакотерапии.Москва.2007,с121.

5.Депячин В. М. Дефицит витаминов и минералов у детей. Россий. педиатр. журн. 2006,N1,с.48-52.

6.Нетрибенко О.К. Роль меди и селена в питании недоношенных детей.Педиатрия 2008,N1,с.48-63.

7.Калетина И.И. Возможности гамма-резонанстной спектроскопии в оценке влияния микроэлементов на регуляцию апоптоза.Микроэлементы и медицина,2005,N6,с.29-34.

8.Лаврова А.Е.Дефицит цинка в патогенезе хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста. Россий. педиатр. журн. 2004,N4,с.21-25

9.Пикуза О.Н.Современные взгляды на биологическую роль цинка в сохранении ресурсов здоровья человека. Росс. педиатр.жур.2002.N4.с39-42.

10.Суханова Г.А. Апоптоз.Томск.2006.172с.

11.Одунаева Г.А. Витаминно-минеральная обеспеченность недоношенных детей в неонотальном периоде. Росс. педиатр. журн.2002.N3.с.61-62.

12.Ожегов А.М. Обмен некоторых микроэлементов у детей раннего возраста.Росс.педиатр.ж. 2009.N6.с.40-52.

13.Щеплягина.Л.А. Микронутриенты и позноваемые способности детей-возможности коррекции.Росс.пед.жур.2009,N1.с.52-55.

14.Berbi C.,Biesalski H. K, Gertner et. al., Micronutrients in pregnancy; Current knovledg and cenresolved questions. clin. nutr. 2011;30;689-701.

15.Blaek R.E.Mikronutrients in preqnancy.Br.J.Nutr.2011.pg;193-197.

16.Bhutta Z.A,Haider B.A.Prenatal micronutrient supplementation.Are we there yet! CMAJ.2009;180-188.

17.Christian P,Stewart C.P.Maternal micronutrient deficievey,fetal development,and risk of chronic disease.J.Nutr.2014;140;437-445.

18.Selected macro/micro nutrient needs of the routine preterm infant.Bhatra J,Griffin J,Anderson D,Kler N.J. Pediatr. 2013 mar162 (3) sf.s 48-58.

19.Sentere T.Rigo J.Reduction in postnatal cumulative nutritional deficit and improvement of qrowth in extremely pretern rufant.Acta Pediatr.2012:ivi:64-70.

20.Chandharis,Kasams.Total parenteral nutrition in neonates.India pediatr. 2006, 43:913-64.

21.De Curtis M,Rigo J.The nutrition of preterm infants.Early Hum.Dev.2012:88 Sup.1,5-7.

22.Greminger A.R.,Lee D l,Sharger P.Gestational iron deficirency,differentially alters the structure and function of white and gray matter brain regions develothy ratons.J.Nubr.2014:144-10.

23.Ladipo O.A. Nutrition in preqnancy:Mineral and vitamin supplements.Am.J.Clin.Nutr.2000:JR:28-29.

24.Micronutrients in Pregnancy in low-and Middle-Jucoml Countries.Jan Damton-Hill and Uzonna C Mkparu. Nutrients, 2015, Mar, 7(3).1744-1768.

25.Mori R.,Ota E., Middleton P. et. al., Z.Zinc supplementation for improving pregnancy and infant autcome. Cochrame Database Syst.Dev.2012.10.1002.

26.Morgan C,Herwiter S,Badhawi J.e.a.SCAMP: Parenteral nutrition in very preterm infants: a phase wrandomised, controlled exploratory study of macronubrient intake, growth and other aspects of neonatal caere.BMC Pediatr.2011;B-64.

27.Zimmermann MB.The effects of iodine defieney in pregnancy and infancy:Pediatr.Pernef.Epidem.2012:26;108-117.

28.Olivares M.,Pizaro F.Ruz M.New insights,about iron bio availability inhibition by zinc.Nutrition 2007.23:202-205.

29.Raiten D.J.,Namaste S,Brabin B.e.a.Biomarkers of nutrition for development (BOND) ;Building a consensus, Am.J. Clm.nutr. 2011; 94:133-650.

30.Phillios A.M,Zlotkin S.H.,Baxter J.A.e.a. Desiqn and development of a combined calcium-iron-folic acid prenatal supplement to support implemation of the new world health organization recommendations for calcium sum.during megnancy.Food nutr. Bua. 2014.35;24-29.

31.Kondrin A.Trace Elements and Molecular Mechanism of proqrammed cell Death.Cambridge 2002.p.520.

32.Koch J.,Neal E.A,Schlon MJ.Nutrition,1996.n7-8.p.525-528.

33.Puntis JW.Nutritional support in the premature new born.Postqred MY.J.2006;52.192-198.

34.Tofail F.,Hamadani J.D.Mehrin F.e.a.Psychosocial stimulation benefits development in nonanemic children but not in anemic, iron-deficient children.J.Nutr.2013.143:885-893.