KATARAKTANIN CƏRRAHİYYƏSİ ZAMANI MAKULYAR ÖDEMİN PROFİLAKTİKASINDA ANTİ-VEGF TERAPİYANIN PERSPEKTİVLƏRİ

07-04-2017

Şəkərli diabetin yüksək rastgəlmə tezliyi diabetik retinopatiya və kataraktanın birlikdə təzahürü ilə səciyyələnir. Bu səbəbdən katarakta cərrahiyyəsinin diabetik retinopatiyanın gedişinə təsiri məsələsinin öyrənilməsi aktual hesab olunur. Diabetik retinopatiya şəkərli diabetli pasiyentlərin əlilliyinə səbəb ola bilən ən ağır fəsadlarından biridir. Bir çox hallarda diabetik retinopatiya ilə müşayiət olunan və şəkərli diabetli pasiyentlərdə mərkəzi görmənin itməsinə  səbəb olan diabetik makulopatiyanın müalicəsi mühüm problem olaraq daim diqqət mərkəzində qalır.

Diabetik makulyar ödem proqressivləşən xroniki gedişata malikdir və hal-hazırda dünyada 21 mln. insan bu göz patologiyasından əziyyət çəkir [1, 2]. Dabetik makulyar ödem avaskulyar zonanın genəlməsi, epiretinal neovaskulyarizasiya, intraretinal mikrodamar anomaliyaları, şüşəvari cismin arxa hialoid membranının traksiyası, epiretinal membranın yaranması, makula yırtığı, subretinal qansızma və fibroz ilə nəticələnə bilər [3].

        Kataraktanın fakoemulsifikasiyasından sonra diabetik makulyar ödemin inkişafında damar endotelinin böyümə faktoru

Son zamanlar kataraktanın cərrahi əməliyyatdan sonra diabetik mikroangiopatiyanın inkişafının patogenezinə angiogen faktorların cəlb olunmasını təsdiqləyən kliniki tədqiqatların əsaslı məlumatları meydana gəlmişdir [4]. Fakoemulsifikasiyadan sonra diabetik makulyar ödemin inkişafının əsas mexanizmlərindən biri patoloji angiogenez proseslərinin aktivləşməsidir.

Makulyar ödem tor qişa damarları endotelinin struktur dəyişiklikləri nəticəsində yaranır, bu da hematoretinal baryerin zədələnməsinə və damar keçiriciliyinin artmasına gətirib çıxarır [4, 5, 6]. Ödemin yaranmasının əsasında xroniki hiperqlikemiya iştirak edir.

Hal-hazırda makulyar ödemin inkişafında müxtəlif böyümə faktorlarının xüsusi əhəmiyyəti var [7, 8, 9]. Məhz böyümə faktorları angiogenezin aktivləşməsinə və damar divarının keçiriciliyinin artmasına cavabdehdir, bu da diabetik makulyar ödemin inkişafına səbəb olur. Damar keçiriciliyinin artmasında mühüm rolu damar endotelinin böyümə faktoru oynayır (vascular endothelium growth factor – VEGF) [10, 11]. VEGF nəinki neovaskulyarizasiyanın, hətta damar keçiriciliyinin artmasını aktivləşdirir ki, bu da öz növbəsində fəsadlara, o cümlədən tor qişa ödeminə, qansızmalara, fibrovaskulyar proliferasiyaya və tor qişa qopmalarına, nəticədə isə neyronların və fotoreseptorların məhvinə gətirib çıxarır [12].

Hal-hazırda şəkərli diabet zamanı retinal damarların keçiriciliyinin artmasında, makula ödeminin və tor qişa neovaskulyarizasiyasının inkişafında VEGF hiperhasilatının əsas rol oynadığı bildirilir [13]. Diabetik retinopatiya zamanı VEGF və onun reseptorları sintezinin artmasının güclü təkanverici qüvvəsi tor qişanın hipoksiyası və ya işemiyasıdır [14]. Bundan əlavə, retinal hüceyrələrdə VEGF hasilatını hiperqlikemiya və onunla bağlı biokimyəvi anomaliyalar işə salır ki, bunlar isə gecikmiş qlikozlaşma məhsullarının yığılması, endoplazmatik retikulumun stresi, oksidləşdirici stres kimi faktorlardır [15].

İnsanda VEGF fəsiləsi VEGF-A, -B, -C, -D faktorlarından, eləcə də  PIGF -  plasentar böyümə faktorundan ibarətdir. Hal-hazırda bir çox stromal və parenximatoz hüceyrələrdə ekspressiya edən və qan axınında dövr edən VEGF-A daha yaxşı öyrənilib. Tor qişada VEGF produsentləri piqment epitelinin hüceyrələri, astrositlər, Müller hüceyrələri, endoteliositlər, perisitlər və qanqlionar hüceyrələrdir. Auto- və parakrin yolla hərəkət edərək VEGF endotelial hüceyrələrin, onların sələflərinin proliferasiyasını və miqrasiyasını seçmə stimulə edir, azot oksidi hasilatının gücləndirilməsi hesabına vazodilatasiyaya şərait yaradır [16].

Ədəbiyyatda belə bir məlumatlara rast gəlmək olar ki, diabetik makulyar ödem ilə pasiyentlərdə VEGF səviyyəsi digər oftalmopatologiya ilə pasiyentlərdən olduqca yüksəkdir [17]. Beləliklə, VEGF-in azaldılması əhəmiyyətli dərəcədə diabetik makulyar ödemin müalicəsinin effektivliyini müəyyən edir.

Diabetik makulyar ödemin müalicəsində angiogenezin inhibitorları

Şəkərli diabetli xəstələrin müasir müalicə metodları damar dəyişikliklərinin tənzimlən-məsinə və oksidləşdirici stresin azaldılmasına yönəldilib. Oksidləşdirici stres kimyəvi aktiv molekulların hasilatını törədir, onlar müxtəlif proiltihab mediatorlarını, o cümlədən  VEGF induksiya edir [21]. Tor qişanın diabetik zədələnməsinin, xüsusilə də diabetik makulyar ödemin müalicəsi zamanı anti- VEGF aktivliyə malik dərman preparatlarının imkanlarının öyrənilməsinə yönəldilmiş tədqiqatlar aparılmışdır [19].

          Diabetik kataraktanın fakoemulsifikasiyasına göstərişlərin genişlənməsi ilə əlaqədar intra- və əməliyyatdan sonrakı fəsadların yaranması zəminində proqnostik əlverişsiz vəziyyətlərə diqqət daha da gücləndirilmişdir. Daha tez rast gəlinən fəsadlara buynuz qişanın bulanması, büllurun arxa kapsulunun və şüşəvari cismin bulanması, eləcə də  makulopatiya ayırd edilir. Bu halda şəkərli diabet zamanı artıq mövcud olan tor qişa patologiyası fakoemulsifikasiyadan sonra xəstədə görmə itiliyinin perspektivliyini pisləşdirməlidir. Əgər şəkərli diabetli xəstələrdə gözün diabetlə törədilmiş zədələnməsi kataraktadan əlavə makulyar ödem ilə də fəsadlaşırsa, fakoemulsifikasiyadan sonra görmə itiliyinin azalması riski yüksək olur.       Məhz bu problemlərə görə, hətta ən müasir mikrocərrahi texnologiya üzrə yerinə yetirilmiş fakoemulsifikasiya kimi əməliyyat, həmçinin geniş intraokulyar linzalar seçimi görmə itiliyinin əhəmiyyətli dərəcədə artmaması və pasiyentin cərrahi müalicəyə ümidinin əhəmiyyətli dərəcədə azalmasına səbəb olur.

Diabetik katarakta ilə xəstələrdə tor qişanın patoloji dəyişiklikləri bugünkü gündə aktual problemdir. Kataraktaya görə əməliyyat keçirmiş şəkərli diabetli xəstələrdə tor qişada dəyişikliklərin mövcudluğu əməliyyatın funksional effektini olduqca pisləşdirir. Diabetik makulyar ödem kataraktanın ekstraksiyasından sonra görmə itiliyinin proqressivləşən enməsinə şərait yaradan, daha tez-tez baş verən səbəblərindəndir. Bu xəstəliyin patogenetik xüsusiyyətlərini nəzərə alaraq, profilaktika və müalicədə, kataraktanın ekstraksiyasından sonra müvəffəqiyyətli reabilitasiyada daha vacib həm əməliyyatdan öncəki, həm də sonrakı dövrdə farmakoloji əsaslı korreksiyaedici yardımdır. Kataraktanın ekstraksiyasından sonra anti-VEGF terapiyanın tətbiqi kistoz makulyar ödemin, diabetik makulyar ödemin formalaşmasının qarşısını almağa imkan yaradır [20].

Hal-hazırda oftalmologiyada istifadə edilən dörd VEGF inhibitorları mövcuddur: peqaptanib (Macugen), bevasizumab (Avastin), ranibizumab (Lucentis) və aflibersept (Eylea).

Peqaptanib (Macugen) 2004-cü ildən ABŞ və 2006-cı ildən Avropa Birliyi ölkələrində yaşla əlaqədar makulyar degenerasiyanın neovaskulyar formasının müalicəsi üçün rəsmi olaraq istifadəyə icazə verilmişdir [21].  Peqaptanib ribonuklein turşusunun (RNK) aptameridir, 28 nukleotiddən ibarətdir və nukleazalar təsirinə davamlıdır. Bu struktura birləşmiş polietilenqlikol molekulu maddənin toxumalarda qalma vaxtının artmasını təmin edir [22].

Peqaptanib – 164/165 izoformaları ilə selektiv olaraq bağlanan, eyni zamanda 120/121 izoformalarına qarşı cüzi aktivlik göstərən VEGF-in inhibitorudur. VEGF165 diabetik retinopati-yanın və diabetik makulyar ödemin patogenezində mühüm rol oynayır. Laborator tədqiqatlar tor qişanın işemiyası zamanı peqaptanibin effektivliyini göstərmişdir. Diabetik makulyar ödemin müalicəsi zamanı kliniki tədqiqatlar peqaptanibin effektivliyini və təhlükəsizliyini göstərmişdir [23].

Macugen Diabetic Retinopathy Study çoxmərkəzli tədqiqatların II fazasında diabetik makulyar ödem ilə 172 pasiyent 0.3, 1 və ya 3 mq dozada preparat və ya plasebo-inyeksiya almışdır [24]. Preparat tədqiqatın başlanğıcında və həmçinin 6-cı, 12-ci, 18-ci, 24-cü və 30-cu həftəsində yeridilmişdir. Tədqiqatın nəticələrinə görə görmə itiliyinin və tor qişa qalınlığının daha yaxşı dinamikası peqaptanibin 0.3 mq dozada tətbiqi zamanı müşahidə edilmişdir. Həmin qrupda görmə itiliyi 10 və daha artıq hərfə qədər yaxşılaşması 34% pasiyentlərdə müşahidə edilmişdir, tor qişa qalınlığı 68 mkm-ə qədər azalmışdır. Tədqiqatda 652-ci inyeksiyada bir halda endoftalmit qeydə alınmışdır (0,15%), sistem xarakterli fəsadlar müşahidə olunmamışdır [24].

Macugen Study Group tərəfindən keçirilmiş ikiillik çoxmərkəzli sorğusuz nəzarət tədqiqatının II-III fazasında diabetik makulyar ödem və görmənin zəifləməsi ilə 260  pasiyentdə 0,3 mq peqaptanibin tətbiqinin effektivliyi qiymətləndirilmişdir [25]. Preparat 6 həftədə 1 dəfə yeridilirdi. Peqaptanib alan 37% xəstələrdə tədqiqatın birinci ilinin sonunda görmə itiliyinin 10 və daha artıq hərfə qədər yaxşılaşması müşahidə edilmişdir. İkinci ilin sonunda xəstələrdə görmə itiliyi orta hesabla 6,1 hərf yaxşılaşmışdır [25].

Yuxarıda göstərilmiş tədqiqatlar diabetik makulyar ödemin peqaptanib ilə müalicəsinin müsbət nəticəsini göstərmişdir, lakin diabetik katarakta zamanı preparatın istifadəsi haqda məlumatlar mövcud deyil. Bundan əlavə, yeni, daha effektiv preparatların meydana gəlməsi nəticəsində peqaptanibin tətbiqi demək olar ki, kəsilmişdir.

Bevasizumab (Avastin) 149 kDa molekulyar çəki ilə  VEGF molekuluna qarşı tamhəcmli rekombinant monoklonal antiteldir. Preparat endotelial hüceyrələr səthində böyümə faktorunun 1 və 2 tipli (VEGFR1 və VEGFR2) reseptorları ilə əlaqəsinin qabağını alır [26]. İlk öncə preparat onkologiyada işlənib hazırlanmışdır və indiyə kimi damardaxili inyeksiyalar şəklində istifadə edilir. Müxtəlif onkoloji vəziyyətlər, o cümlədən çənbər bağırsağın, süd vəzisinin xərçəngi və s. zaman bevasizumabın yeridilməsi şişin metastatik inkişafının yatırtmasına və mikrodamarların keçiriciliyinin azalmasına gətirib çıxarır.

Bevasizumabın diabetik makulyar ödemin müalicəsində tətbiqinə kifayyət qədər tədqiqatlar həsr olunub, buna baxmayaraq oftalmologiyada «off-label» rejimində istifadə edilir [27, 28, 29]. İstehsalçının göstərişlərinə görə preparat intravitreal yeridilmə üçün deyil. Bununla belə, məhz hazırki preparat bugünkü gündə angiogenezin ən geniş yayılmış blokatorudur və ən müxtəlif damar və proliferastiv göz xəstəliklərinin müalicəsi üçün bütün dünyada istifadə edilir [30, 31, 32]. Hazırki tədqiqatların nəticələri göstərmişdir ki, bevasizumabın intravitreal inyeksiyaları makulyar ödem zamanı tor qişa qalınlığını azaldır və bununla görmə itiliyini yüksəldir [33].

PACORES (Pan-American Collaborative Retina Study) retrospektiv çoxmərkəzli tədqiqatda diabetic makulyar ödem ilə 82 pasiyentdə bevasizumabın iki dozaları arasında (1,25 mq və 2,5 mq) effektivliklərinin müqayisəsi aparılmışdır. Preparatın yeridilməsindən sonra birinci ayın sonunda müşahidə edilən görmə itiliyinin artması bütün müşahidə dövrü ərzində qorunub saxlanmışdır. Görmə itiliyinin və tor qişa qalınlığının dinamikası hər iki dozaların yeridilməsi zamanı bənzər olmuşdur. Yan effektlər arterial təzyiqin və gözdaxili təzyiqin tranzitor artmasından, tor qişanın traksion qopmasından ibarət olmuşdur [34,35].

Bevasizumabın “göstərişdən kənar” tətbiqi ilə əlaqədar diabetik katarakta ilə xəstələrdə kliniki sınaqlardan öncə hazırki preparatın istifadəsi haqda nəticələr ədəbiyyatda mövcud deyil.

Ranibizumab (Lucentis) VEGF-A-nın bütün izoformalarının qarşısını alan antitelin rekombinant antigenbağlayıcı fraqmentidir. Ranibizumabın molekulu (molekulyar çəkisi 48 kDa)  bevasizumabın molekulundan nəzərə çarpacaq dərəcədə kiçikdir [36].

VEGF hazırki inhibitoru xüsusən oftalmologiyada istifadə üçün hazırlanıb. Bu günlərədək onun tətbiqinə əsas göstəriş yaşla əlaqədar degenerasiyanın neovaskulyar forması olmuşdur [37]. Hal-hazırda ranibizumabın diabetik makulyar ödem zamanı tətbiqi effektivliyinin və təhlükəsizliyinin öyrənilməsinə çoxsaylı tədqiqatlar həsr olunub [38,39]. Ranibizumab hal-hazırda “diabetik makulyar ödem” göstərişi ilə qeydiyyata alınmış yeganə istifadə edilən anti-VEGF preparatlardandır.

Ranibizumabın makulyar ödemin müalicəsində effektivliyi randomizəedilmiş çoxmərkəzli tədqiqatlar seriyası ilə təsdiqini tapmışdır [40, 41, 42]. Belə ki, makulada tor qişanın lazerkoa-qulyasiyası ilə müqayisədə intravitreal yeridilmiş ranibizumabın daha yüksək funksonal effektə malik olduğunu göstərmiş tədqiqat aparılmışdır [43]. Digər tədqiqat ilə göstərilmişdir ki, makulada təxirsiz və ya təxirə salınmış tor qişanın lazerkoaqulyasiyası ilə birgə müntəzəm ranibizumab inyeksiyalarının effektivliyi lazerlə monoterapiya və ya kombinasiya şəklində lazerkoaqulyasiya və triamsinolonun intravitreal yeridilməsi effektindən daha üstündür [44].

Diabetik makulyar ödemin müalicəsində ranibizumabın effektivliyini təsdiq edən ən böyük proyekt DRCR.net (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) çoxmərkəzli tədqiqat olmuşdur [45]. Tədqiqatda 691 nəfər iştirak etmişdir. Bir ildən sonra görmə itiliyinin dəyişiklikləri üzrə daha yaxşı nəticələr plasebo-inyeksiyalar almış xəstələr qrupu ilə müqayisədə ranibuzumab tətbiq edilmiş xəsətələr qruplarında əldə edilmişdir. Müşahidənin ikinci ilinin sonuna ranibizumab qruplarında həmçinin görmə itiliyinin müsbət dinamikası qorunub saxlanılmışdır [45].

Aparılan tədqiqatlar preparatın yaxşı dözümlülüyünü və yüksək təhlükəsizlik dərəcəsini göstərmişdir. Ranibizumab almış pasiyentlər və plasebo qrupları arasında nə göz, nə də ki, ümumi somatik arzuolunmaz təzahürlərin sayında dürüst fərq aşkar edilməmişdir. Makugendən fərqli olaraq Lusentis özünü daha effektiv preparat kimi göstərmişdir [45].

Yuxarıda göstərilmiş tədqiqatlar diabetik makulyar ödemin ranibizumabla antiangiogen müalicəsinin ümidverici nəticələrini təsdiq etmişdir. Lakin hal-hazırda ranibizumabın makulyar ödemlə müşaiyyət olunan diabetik kataraktanın gedişatına təsiri ədəbiyyatda təsvir edilməmişdir.

Aflibersept (Eylea) – insanın IgG1 Fc-hissəsi ilə əlaqədar 1 və 2 VEGF insan reseptorlarının hüceyrədən kənar hissəciklərindən ibarət rekombinant zülaldır.Aflibersept VEGF-А və plasentar böyümə faktorunu bir-birinə bağlayan reseptor-tələ kimi fəaliyyət göstərir. Bunun sayəsində preparat IgG insan Fc fraqmentləri ilə əlaqədar VEGF-1-R və VEGF-2-R insan reseptorlarının hüceyrədən kənar domenlərinin bağlantısını və aktivləşməsini inhibisiya edir[46]. Bu zülalın tərkibində olan amin turşularının bütün ardıcıllırları insan üçün səciyyəvidir, bu preparatın immunogeliyini endirir [46].

Diabetik makulyar ödem zamanı afliberseptin tədqiqi digər anti-VEGF preparatlardan daha gec başlamışdır. Diabetik makulyar ödem ilə pasiyentlərdə lazerkoaqulyasiya nəticələrindən daha üstün olan afliberseptin effektivliyi belnəlxalq, çoxmərkəzli, ikiqat sorğusuz, randomizəedilmiş tədqiqatlar çərçivəsində göstərilmişdir. DA VINCI II faza tədqiqatında müxtəlif dozada afliberseptin lazer terapiyası ilə müqayisəsi aparılmışdır [47, 48]. Aflibersept ilə müalicə qruplarında 24 həftədən sonra görmə itiliyinin əhəmiyyətli dərəcədə artması müşahidə edilmişdir. Aflibersept ilə müalicə qruplarında 52-ci həftədə görmə itiliyinin müsbət dinamikası qorunub saxlanılmışdır. Aflibersept ilə müalicə qruplarında makulyar zonada tor qişa qalınlığı həmçinin azalmışdır. Aparılan tədqiqatlar göstərmişdir ki, diabetik makulyar ödem zamanı aflibersept lazer terapiyadan fərqli olaraq əhəmiyyətli dərəcədə görmə itiliyini bərpa edir və tor qişa qalınlığını azaldır [47, 48].

GALILEO III faza tədqiqatlarında aflibersept hər ay 2 mq dozada yeridilirdi. Tədqiqatda 177 pasiyent iştirak etmişdir, müşahidə müddəti 24 həftə təşkil etmişdir.Aflibersept almış pasiyentlərdə tədqiqatın sonunda görmə itiliyi orta hesabla 18 hərf artmışdır, eləcə də tor qişa qalınlığı azalmışdır [67]. Aflibersept inyeksiyası ilə əlaqədar ciddi əlverişsiz reaksiyaların tezliyi 1000 intravitreal inyeksiyalara 1-dən az hal təşkil etmişdir. Bu reaksiyalara endoftalmit, travmatik katarakta və qısamüddətli gözdaxili təzyiqin artması daxil olmuşdur. Həmin preparat almış 5%-dən az pasiyentlərdə qeyd edilən əlverişsiz reaksiyalardan daha tez konyunktival qansızma (26,7%), gözdə ağrı (10,3%), şüşəvari cismin qopması (8,4%), katarakta (7,9%), göz önündə “uçan milçəklər” (7,6%) və gözdaxili təzyiqin artması (7,2%) olmuşdur [49].

Müalicə prosesində yaranan fəsadlar təxminən digər anti-VEGF preparatlarla müalicə zamanı meydana gələn arzuolunmaz təzahürlərlə analojidır. Preparatın üstünlüyü ondadır ki, sabit effektin əldə edilməsi üçün daha az sayda inyeksiyaların tətbiqi tələb olunur [49].

Son illərin ədəbiyyat mənbələrinin təhlilində diabetik katarakta ilə pasiyentlərdə müşahidə olunan makulyar ödem zamanı afliberseptin istifadəsinə göstərişlər aşkar etdilməmişdir.

Bu günlərdə afliberseptə alternativ kimi daha bir anti-VEGF preparatının istifadəsi haqda məlumatlar meydana gəlmişdir. Ziv-aflibersept (zaltrap) afliberseptdə olduğu kimi, həmin təsir mexanizmə malikdir. Bu iki preparatlar arasında əsas fərqlərdən biri onların osmolyarlığıdır – afliberseptdə o, bir qədər azdır. Ziv-afliberseptin tətbiqi haqda ilk məlumatlar ümidvericidir, çünki onlar digər effektivliyə görə afliberseptə analoji, lakin daha ucuz anti-VEGF agentin istifadəsi mümkünlüyünü tələb edir [50].

Konbersept (Conbercept), afliberseptə bənzər G1 insan immunoqlobulinin Fc sahəsi ilə birgə VEGFR-1 və VEGFR-2 insan hüceyrədən kənar domenlərindən ibarət rekombinan zülaldır. Bütün VEGF-A izoformalarına yüksək afinliyə əlavə olaraq o, həmçinin plasentar böyümə faktoru və VEGF-B ilə bağlanır.

2013-cü ildə konberseptin istifadəsinə Çində icazə verilmişdir. Hal-hazırda Avropa və Amerika bazarında bu preparat mövcud deyil [51].

Konbersept kliniki sınaqlarda digər anti-VEGF agentlər kimi görmə itiliyinin yaxşılaş-masını təmin edərək, yaxşı dözümlülüyə malik olmuşdur, eyni zamanda ayrı anti-VEGF preparatlardan fərqli olaraq az sayda inyeksiyaların yeridilməsini tələb etmişdir. Konberseptin təhlükəsizliyi haqda onun effektivliyinin öyrənilməsi üçün aparılmış AURORA randomizəedilmiş ikiqat sorğusuz çoxmərkəzli tədqiqatın məlumatlarına görə  mülahizə yeritmək olar. Xəstələr 12 ay ərzində müşahidə altında olmuşdur. Tor qişa qalınlığının dəyişiklikləri və görmə itiliyinin dinami-kası digər anti-VEGF preparatların tətbiqi nəticələrinə uyğun olmuşdur. AURORA tədqiqatının 12-ci ayının sonunda həmin qrup xəstələrdə görmə itiliyinin 13,4 hərf artması müşahidə edilmişdir [51].

Müalicə zamanı qeydə alınmış daha geniş yayılmış arzuolunmaz göz təzahürləri xüsusən inyeksiya ilə əlaqədar olmuşdur: gözdaxili təzyiqin tranzitor artması, şüşəvari cismin bulanması, katarakta, konyunktival qansızma və keratit [69]. Heç bir sistem arzuolunmaz hal qeyd edilmə-mişdir.

Yekun

Diabetik makulyar ödem kataraktanın ekstraksiyasından sonra görmə itiliyinin proqressiv-ləşən enməsinə şərait yaradan daha tez-tez baş verən səbəblərindəndir.

Hal-hazırda intravitreal yeridilmə üçün VEGF inhibitorlarının  işlənib hazırlanması və praktikada tətbiqi diabetik makulyar ödemin mnüalicəsində yeni perspektivlər açmışdır. Xəstəliyin patogenezinə yönəlmiş angiogenezin inhibitorları – yeni farmakoterapiya növünün meydana gəlməsi, nəticələri əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıraraq, diabetik makulyar ödemin müalicəsində yeni imkanları təmin edir. Anti-VEGF-terapiyanın tətbiqi tor qişanın mərkəzi qalınlığını  azaldır və görmə itiliyini artırır.

Qeyd etmək lazımdır ki, hal-hazırda mövcud olan antiangiogen preparatlardan VEGF-ə qarşı daha yüksək affinitet afliberseptə malikdir. O, PIGF-i əlaqələndirməyə qadirdir.  Ranibizumab və ya bevasizumabdan fərqli olaraq aflibersept nadir strukturu sayəsində daha yüksək bənzərlik dərəcəsi ilə  VEGF-lə bağlanır. Bağlantıya qarşı belə bir yüksək qabiliyyət  afliberseptin ehtimal ki, daha çox təsirə malik olduğu ilə səciyyələnir. Bu da dozaların daha az sayda yeridilməsi imkanını və hər ay yeridilən inyeksiyalar və nəzarət ilə əlaqədar yüklənmələrin azalmasını təmin edir. Afliberseptin daha geniş spektrə malik olduğu onun istifadəsinə göstərişlərin artmasını sübut edir.

Ədəbiyyat mənbələrinin icmalından belə nəticə çıxarmaq olar ki, diabetik makulyar ödemin nüalicəsi üçün anti-VEGF preparatlar spektri gələcəkdə genişlənəcək. Onların molekul quruluşunda bəzi fərqlərə, eləcə də müəyyən fiziki-kimyəvi xüsusiyyətlərin seçilməsinə baxmayaraq, həm tədqiqatlarda, həm də kliniki praktikada bütün preparatlar oxşar effektivlik və təhlükəsizlik göstərmişdir. Bütün bunlar qısamüddət ərzində görmənin yaxşılaşmasına gətirib çıxarır. Anti-VEGF terapiyanın keçirilməsi perspektivləri onun tətbiq olunma müddətini,  effektivliyinin proqnozlaşdırılmasını və digər müalicə metodları ilə birgə istifadəsini müəyyən etməlidir. Araşdırılmış ədəbiyyatların tədqiqi təsdiq edir ki, VEGF inhibitorları diabetik makulyar ödem ilə xəstələrdə lazer müalicəyə və triamsinolonun istifadəsinə alternativ terapiya metodu ola bilər. Ədəbiyyatda təqdim olunmuş ədəbiyyat təsdiq edir ki, VEGF inhibitorları diabetik makulyar ödem ilə xəstələrdə ənənəvi lazer müalicəyə və triamsinolonun istifadəsinə alternativ və ya əlavə terapiya metodu ola bilər.

Beləliklə, anti-VEGF terapiyasının tətbiqi patogenetik cəhətdən təsdiq olunmuş, müalicənin effektivliyi isə olduqca çoxsaylı tədqiqatlarla sübut edilmişdir.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Ding J., Wong T.Y. Current epidemiology of diabetic retinopathy and diabetic macular edema// Curr. Diab. Rep. 2012; 12(4):342-354.
2.Yau J.W., Rogers S.L., Kawasaki R. et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy // Diabetes Care.  2012; 35(3): 556-564.
3.Нероев В.В. Современные аспекты лечения диабетического макулярного отека. Российский офтальмологический журнал. 2012; 5 (1): 4-7.
4.Повещенко А.Ф., Коненков В.И. Механизмы и факторы ангиогенеза // Успехи физиол. наук. 2010; 41(2):68-89.
5.Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений// Сахарный диабет. 2012; (4):17–27.
6.Mohan N., Monickaraj F., Balasubramanyam M., et. al., Imbalanced levels of angiogenic and angiostatic factors in vitreous, plasma and postmortem retinal tissue of patients with proliferative diabetic retinopathy// J. Diabetes Complications. 2012; 26(5):435–441.   
7.Zechmeister-Koss I., Huic M. Vascular endothelial growth factor inhibitors (anti-VEGF) in the management of diabetic macular oedema: a systematic review // Br. J. Ophthalmol. 2012; 96(2): 167- 178.
8.Zehetner C., Kirchmair R., Huber S. et al. Plasma levels of vascular endothelial growth factor before and after intravitreal injection of bevacizumab, ranibizumab and pegaptanib in patients with age-related macular degeneration, and in patients with diabetic macular oedema // Br. J. Ophthalmol.2013; 97( 4): 454-459.
9.Nishijima K., Ng Y.S., Zhong L., et al. Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for retinal neurons and a critical neuroprotectant during the adaptive response to ischemic injury //Am. J. Pathol. 2007; 171(1):53–67.
10.Nicholson B.P., Schachat A.P. A review of clinical trials of anti-VEGF agents for diabetic retinopathy // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.2010; 248:915-930.
11.Gupta N., Mansoor S., Sharma A., et al. Diabetic retinopathy and VEGF// Open Ophthalmol. J. 2013; 7:4–10. 
12.Sun J., Xu Y., Sun S. et al. Intermittent high glucose enhances cell proliferation and VEGF expression in retinal endothelial cells: the role of mitochondrial reactive oxygen species // Mol. Cell. Biochem.2010; 343(1-2):27-35.
13.Nakamura S., Iwasaki N., Funatsu H., et. al.,  Impact of variants in the VEGF gene on progression of proliferative diabetic retinopathy // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2008; 247(1):21–26.     
14.Schlingemann R.O, Van Noorden C.J, Diekman M.J,  et al. VEGF Levels in Plasma in Relation to Platelet Activation, Glycemic Control, and Microvascular Complications in Type 1 Diabetes Mellitus// Diabetes Care. 2013;36(6):1629–1634.
15.Sun J., Xu Y., Sun S., et. al., Intermittent high glucose enhances cell proliferation and VEGF expression in retinal endothelial cells: the role of mitochondrial reactive oxygen species // Mol. Cell. Biochem. 2010;343(1–2):27–35.
16.Al-Kateb H., Mirea L., Xie X., et al. Multiple variants in vascular endothelial growth factor (VEGF-A) are risk factors for time to severe retinopathy in type 1 diabetes: the DCCT/EDIC genetics study// Diabetes. 2007; 56(8):2161–2168.
17.Яблоков М.М., Величко П.Б. Вариант лечения диабетического макулярного отека, сочетанного с анти-VEGF терапией. Современные технологии в офтальмологии. 2016;4: 270-272.
18.Li Calzi S., Neu M.B., Shaw L.C., Grant M.B. Endothelial progenitor dysfunction in the pathogenesis of diabetic retinopathy: treatment concept to correct diabetes- associated deficits // EPMA J.2010; 1(1): 88-100.
19.Гальбинур Т.П., Новикова Е.А. Эффективность анти-VEGF-препаратов у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации и низкой остротой зрения//Альманах клинической медицины. 2012; 26: 73-78.
20.Шадричев Ф.Е., Шкляров Е.Б., Григорьева Н.Н. Использование анти-VEGF терапии в лечении диабетического макулярного отека // Офтальмолог.ведомости.2011; 4(1): 83-93.
21.Querques G., Bux A.V., Martinelli D., et. al., Intravitrealpegaptanib sodium (Macugen) for diabetic macular oedema // ActaOphthalmol. 2009; 87(6):623–630.
22.González V.H., Giuliari G.P., Banda R.M., Guel D. A. Intravitreal injection of pegaptanib sodium for proliferative diabetic retinopathy // Br. J. Ophthalmol.2009; 93(11): 1474-1478.
23.Hornan D., Edmeades N., Krishnan R. et al. Use of pegaptanib for recurrent and non-clearing vitreous haemorrhage in proliferative diabetic retinopathy // Eye.2010; 24(8):1315-1359.
24.Sultan M.B., Zhou D., Loftus J., et. al., A phase 2/3, multicenter, randomized, double-masked, 2-year trial of pegaptanib sodium for the treatment of diabetic macular edema // Ophthalmology 2011;1018(6):1017–1018.
25.Zehetner C., Kirchmair R., Huber S., et. al., Plasma levels of vascular endothelial growth factor before and after intravitreal injection of bevacizumab, ranibizumab and pegaptanib in patients with age-related macular degeneration, and in patients with diabetic macular oedema // Br. J. Ophthalmol. 2013; 97(4):454–459.
26.Arevalo J.F., Maia M., Flynn H.W. Jr. et al. Tractional retinal detachment following intravitrealbevacizumab (Avastin) inpatients with severe proliferative diabetic retinopathy // Br. J. Ophthalmol.2008; 92(2): 213-216.
27.Jorge R., Costa R. A., Calucci D. et al. Intravitrealbevacizumab (Avastin) for persistent new vessels in diabetic retinopathy (IBEPE study) // Retina.2006; 26 (9): 1006-1013.
28.Mirshahi A., Roohipoor R., Lashay A. et al. Bevacizumab-augmented retinal laser photocoagulation in proliferative diabetic retinopathy: a randomized double-masked clinical trial // Eur. J. Ophthalmol.2008; 18(2): 263-269.
29.Moradian S., Ahmadieh H., Malihi M. et al. Intravitrealbevacizumab in active progressive proliferative diabetic retinopathy // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.2008; 246(12):1699-1705.
30.Ma Y., Zhang Y., Zhao T., Jiang Y.R. Vascular endothelial growth factor in plasma and vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy patients after intravitreal injection of bevacizumab// Am. J. Ophthalmol. 2012; 153(2):307–313.
31.Scott I.U., Edwards A.R., Beck R.W., et. al. A phase II randomized clinical trial of bevacizumab for diabetic macular edema// Ophthalmology. 2007; 114(10):1860–1867.
32.Michaelides M., Kaines A., Hamilton R.D. et. al. A prospective randomized trial of intravitrealbevacizumab or laser therapy in the management of diabetic macular edema (BOLT study) 12-month date: Report 2// Ophthalmology 2010;117(6):1078–1086
33.Zhang Y., Ma J., Meng N., et. al.,  Comparison of intravitreal triamcinolone acetonide with intravitrealbevacizumab for treatment of diabetic macular edema: a meta-analysis// Curr. Eye Res. 2013; 38(5):578–587.
34.Arevalo J.F, Fromow-Guerra J., Quiroz-Mercado H. Primary intravitrealbevacizumab (Avastin) for diabetic macular edema: results from the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 6-month follow-up// Ophthalmology. 2007; 114(4):743–750.
35.Arevalo J.F., Sanchez J.G., Fromow-Guerra J., et al. Comparison of two doses of primary intravitrealbevacizumab (Avastin) for diffuse diabetic macular edema: results from the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES) at 12-month follow-up//Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2009; 247(6):735–743.
36.Filho J. A., Messias A., Almeida F.P. et al. Panretinal photocoagulation (PRP) versus PRP plus intravitrealranibizumab for high-risk proliferative diabetic retinopathy // Acta Ophthalmol.2011; 89(7):567-572.
37.Касимов Э.М., Шахмалиева А.М., Гаджиева Б.Х. К вопросу эффективности лечения пациентов с влажной формой возрастной макулярной дегенерации препаратом Луцентис. Российский офтальмологический журнал. 2016; 9 (2):  33-37.
38.Алпатов С.А., Злобин И.В., Щуко А.Г., Малышев В.В. Интравитреальное введение ранибизумаба в лечении пациентов с диабетическим макулярным отеком. Вестник офтальмологии. 2011; 127(5): 34-38.
39.Злобин И.В., Алпатов С.А. Эффективность интравитреального введения ранибизумаба в лечении пациентов с диабетическим макулярным отёком. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2011; 3(1): 38-43.
40.Massin P., Bandello F., Garweg J.G., et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase  II study// Diabetes  Care. 2010; 33(11):2399–2405.
41.Nguyen Q.D., Shah S.M., Heier J.S., et al. Primary end point (six months) results of the ranibizumab for edema of the mаcula in diabetes (READ-2) study // Ophthalmology. 2009; 116(11):2175–2181.
42.Nguyen Q.D., Shah S.M., Khwaja A.A., et al. Two-year outcomes of the ranibizumab for edema of the macula in diabetes (READ-2) study //  Ophthalmology.  2010;117(11):2146–2151.
43.Mitchell P., Bandello F., Schmidt-Erfurth U., et al. The RESTORE study: ranibizumabmonotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema// Ophthalmology. 2011; 118(4):615–625.
44.Elman M.J., Aiello L.P., Beck R.W., Bressler N.M., Bressler S.B., et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema// Ophthalmology. 2010; 117(6):1064–1077.
45.Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Randomized clinical trial evaluating intravitrealranibizumab or saline for vitreous hemorrhage from proliferative diabetic retinopathy // JAMA Ophthalmol.2013; 131(3): 283-293.
46.Heier J., Brown D., Chong V. et al. IntravitrealAflibercept (VEGF Trap-Eye) in Wet Age-related Macular Degeneration // Ophthalmology. 2012; 119: 2537–2548.
47.Do D.V., Schmidt-Erfurth U., Gonzalez V.H., et al. The DA VINCI study: phase 2 primary results of VEGF therapiya in patients with diabetic macular edema // Ophthalmology. 2011; 118(9):1819–1826.
48.Do D.V., Nguyen Q.D., Boyer D., et al. One-year outcomes of the DA VINCI Study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema // Ophthalmology. 2012; 119(8):1658–1665.
49.Holz F.G., Roider J., Ogura Y., et al. VEGF Trap-Eye for macular oedema secondary to central retinal vein occlusion: 6-month results of the phase III GALILEO study // Br. J. Ophthalmol. 2013; 97(3):278–284.
50.68. Malik D., Tarek M., del Carpio J. et al. 2014 Safety profiles of anti- VEGF drugs: bevacizumab, ranibizumab, aflibercept and ziv-aflibercept on human retinal pigment epithelium cells in culture // Br J Ophthalmol. 2014; 98(1): 11–16.
51.69. Li X., GezhiXu G., Wang Y. et al. Safety and Efficacy of Conbercept in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Results from a 12-Month Randomized Phase 2 Study: AURORA Study // Ophthalmology. 2014;120(8):1134-1142.