К ВОПРОСУ СОСТОЯНИЯ АПОПТОЗА ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ

20-10-2016

Одной из главных функций апоптоза в многоклеточном организме является поддержание клеточного гомеостаза, то есть постоянства клеточной популяции. Особо значима роль апоптоза в формообразовательных процессах, в дифференциации тканей и отдельных частей органов.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлена весомая роль апоптоза в морфогенезе отдельных органов или их частей, что наиболее отчетливо прослеживается в процессе эмбриогенеза [1]. В настоящем выявлены генетические детерминанты и молекулярные механизмы апоптоза [2].

Апоптозная форма клеточной смерти была выделена как специфическая для эмбриона. Регулярность, с которой специфические клетки умирают в явно предопределенной последовательности, стала основанием для введения термина «программированная клеточная смерть».

Апоптозные клетки были обнаружены и в физиологических, и в патологических условиях, в том числе в плаценте при нормальной и осложненной беременности.

В норме организм использует этот генетически запрограммированный организм в эмбриогенезе для уничтожения «избытка» клеток на ранней стадии их развития, в том числе и в нейронах [3].

Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, играет ключевую роль в процессе эмбрионального развития, ремоделирования, а также нормального обновления тканей [4].

Исходя из логического факта сопряженности процессов пролиферации и апоптоза, следуют вполне обоснованными и информативными совместные исследования различных патологий: патологии при злокачественном опухолевом росте, при патологии системы крови, патологии иммунной системы [5].

В 1972 г. Kerr J. и соавт. [6] впервые использовали термин «апоптоз» для обозначения морфологии альтернативной некрозу – физиологической гибели клеток («апоптоз» с греческого означает «листопад»).

Апоптоз является одним из основных механизмов поддержания тканевого гомеостаза; что особо важно для иммунной и кроветворной систем, так как с его помощью осуществляется контроль клеточной пролиферации и элиминации агрессивных клеточных клонов.

Модуляции в развитии апоптоза играют важную роль в развитии многих заболе-ваний.

Апоптоз – это активный процесс удаления клеток – уникальная особенность много-клеточного организма в регуляции деления и жизнеспособности индивидуальной клетки.

Апоптоз играет немаловажную роль в эмбриогенезе и онтогенезе млекопитающих, являясь механизмом, ограничивающим избыточность соматических мутаций, сдерживания амплификации дефектной ДНК.

Такая гибель клеток часто отождествляется с запрограммированной.

Регуляция процесса клеточной гибели в норме и при патологии является одной из центральных проблем медико-биологической науки и интенсивно изучается во всем мире [7].

Под апоптозом понимают регулируемую активную форму гибели клеток (программ-мированная клеточная смерть) с характерными морфологическими и биохимическими признаками, которая развивается как ответ на действие определенных экзогенных или эндогенных сигналов и проявляется глубоким нарушением энергетики клетки, деградацией ДНК и вследствие этого – потерей клеткой части генетического материала.

Основная функция апоптоза заключается в уравновешивании эффекта клеточной пролиферации, в элиминации поврежденных, старых и инфицированных клеток.

Апоптоз является фундаментальным процессом регулирования иммунной системы. С помощью этого механизма выбраковываются аутоспецифические клетки, реализуется клеточно-опосредованный цитолиз, удаляются лимфоциты, выполнившие свои иммунные функции [1].

И в последнее время логически стало ясно, что с позиции апоптоза можно объяснить развитие многих заболеваний человека, поскольку и подавление, и неадекватное усиление его ведут к патологическим изменениям органов и тканей [1, 8].

Жуковой О.Б. с соавт. (2005) [7] было выявлено достоверное увеличение содержания лимфоцитов, несущих СД 95-рецептор у пациентов с ХГС (хроническим гепатитом С), по сравнению со средними значениями аналогичного параметра у здоровых лиц.

Представляют интерес наблюдения стратегии выживания HCV, направленной на активное блокирование гибели инфицированных клеток как защитной реакции организма на инфектоген, что способствует поддержанию хронической персистенции возбудителя.

Предполагается, что вирусы гепатитов В и С используют разные механизмы дезрегуляции апоптоза клеток иммунной системы.

Одним из механизмов регуляции жизнедеятельности эукариотических клеток, наряду с клеточной пролиферацией и дифференцировкой, является феномен «апоптоза». Этот физиологический процесс смерти эукариотических клеток многие паразиты используют в процессе взаимоотношений в системе «паразит-хозяин» в различных эпитопах.

Известной системой включения запрограммированной клеточной смерти является поверхностный рецептор Fas, ФНО-α рецептор, которые активируются соответствующим Fas L лигандом и ФНО-α, что в дальнейшем включает каскадный механизм экзскуционной программы.

В качестве Fas-лиганда у представителей энтеробактерий, а именно у Shigella flexneri, является белок IpaB, у Salmonella spp.–SipB, активирующие ИЛ-1β, конвертирующий фермент, тождественный каспазе-1 [9].

Несмотря на постоянное самообновление клеток во взрослом организме, количественное соотношение функционально активных клеток остается относительно постоянным. Это обусловлено противоположными пролиферации процессами, способствую-щими медленному физиологическому отмиранию «отживших» клеток, но существенно отличающимися от воспаления и некроза и называемыми «апоптозом» [10, 11, 12].

Апоптозу могут подвергаться любые эукариотические клетки, однако, лимфоциты, подвергающиеся негативной селекции путем апоптоза, способны избегать заблаговременной гибели, превращаясь в клетки памяти [13, 14, 15].

Физиологический процесс «суицида» клеток некоторые микроорганизмы исполь-зуют в целях выживания, внедрения и самозащиты [15, 16, 17]. Запрограммированная гибель клеток может индуцироваться патогенами (в основном, клетки иммунной системы), или же программа включается самими эукариотическими клетками хозяина [9].

У последнего этот процесс направлен на предотвращение внутриклеточного размножения патогенна для последующей элиминации его из организма [18, 19].

В связи с этим, выделяют следующие патогенетические стратегии включения клеток суицидной программы в системе «паразит-хозяин»: активация апоптоза для разрушения клеток хозяина; использование апоптоза для инициации воспаления; апоптоз как защитная реакция хозяина, связанная с отторжением поверхностных пластов инвазированных эпителиальных клеток для дальнейшей элиминации бактерий вместе с клетками.

В естественных условиях в организме физиологическое отмирание клеток регули-руется через эндогенные факторы (гормоны, цитокины, дериваты арахидоновой кислоты, прямые межклеточные контакты). Действие этих факторов осуществляется через специальные рецепторы, которые экспрессируются на поверхностной мембране клеток.

Бактериальными индукторами апоптоза являются гемолизины [20, 21], экзотоксины [22], мембранные белки [23]. Однако, не все патогенны или их секреторные продукты являются индукторами апоптоза: напротив, некоторые наталкивают клетку на «вынуж-денный» митотический цикл, либо замедляют процесс физиологической смерти клеток [24].

Одно из ключевых событий при апоптозе – повреждение митохондрий с повыше-нием проницаемости митохондриальных мембран.

Митохондрия содержит «коктейль» про- и антиапоптотических белков, высвобож-дение которых в цитоплазму клетки приводит к реализации апоптоза или ингибирует его [25].

В настоящее время известно около 20 различных белков, которые являются продуктами генов семейства BcL2. Среди них выделяют антиапоптотические белки, или супрессоры апоптоза (bcl2, bcl-x и др.), и проапоптотические белки, или индукторы апоптоза (bax, bck, bok, bik и др.). Именно равновесие между этими белками определяет «судьбу» клетки [26.] 

Наряду с программой, регулирующей апоптоз, есть особая генетическая программа, реализация которой приводит клетку к гибели (апоптоз) и гибнет клетка не от руки «убийцы», а она сама приносит себя в «жертву», тем самым устранив причину повреждения [27].

Говоря об апоптозе, представляет интерес роль макроглобулинов в качестве регуля-торов репродуктивной функции.

Значительное количество макроглобулинов обнаружено в фолликулярной жидкости и семинальной плазме [28, 29, 30].

Эти белки, наравне с антиоксидантами, известны как основные факторы, подавляю-щие апоптоз, то есть способствующие сохранению в неизменном состоянии генома половых клеток [31, 32].

Наряду с отмеченным известно также, что комплексы макроглобулинов с гидролазами выводят из кровообращения избыточное количество провоспалительных цитокинов, таких, как TGF, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли [31, 33, 34].

Представляет интерес факт того, что фагоцитоз таких комплексов вызывает явление апоптоза в клетках иммунной системы [31, 35].

Таким образом, в многоклеточных организмах апоптоз задействован не  только в процессах дифференциации и морфогенеза, в поддержании клеточного гомеостаза, но и в обеспечении важных аспектов развития и функционирования иммунной системы. В иммунной системе животных программируемая клеточная смерть задействована в обеспечении целого ряда жизненно важных функций иммунитета.

К примеру, следует отметить, что процесс апоптоза заложен в основу позитивной и негативной селекции Т- и В-лимфоцитов, обеспечивая выживание антигенспецифичных клонов и последующую выбраковку аутореактивных лимфоцитов [36].

Клетки, не прошедшие отбор, погибают в результате апоптоза [37].

Говоря о выбраковке аутореактивных лимфоцитов, следует отметить, что неэф-фективное фагоцитирование гибнущих путем апоптоза клеток, образующихся как в физиоло-гических, так и в патологических условиях, приводит к аномальному накоплению апоптотического материала, способствующего выработке аутоантител к высвобождающимся антигенам и развитию системного аутоиммунного воспалительного процесса, свидетель-ствующие в пользу апоптотической теории развития системных аутоиммунных заболеваний.

Кроме отмеченного, немаловажна роль программируемой клеточной смерти в реализации эффекторной функции цитотоксических Т-клеток и НК-клеток и те, и другие способны инъецировать внутрь клеток-мишеней сериновые протеазы (гранзимы), которые запускают механизм апоптоза.

Помимо этого, цитотоксические Т-лимфоциты способны инициировать клеточную гибель посредством активации рецепторов смерти на поверхности клеток-мишеней [37, 38].

С позиций морфологических изменений апоптотический процесс заключается в защитной реакции организма, а именно в самоубийстве небольшой части клеток, во имя сохранения или предупреждения гибели массы клеток, что минимизирует последствия патологического воздействия.

Условно деградацию погибающей клетки можно разделить на три последовательные фазы: высвобождение, блеббинга (Bleb – [bleb] - пузырь, волдырь) и конденсации (с лат. condensatum – сгущенное) [39].

Деградация большинства клеток начинается с высвобождения прикреплений внеклеточного матрикса и реорганизации фокальной адгезии (adhesion – [əd’ hi: z (ə) n] - склеивание, слипание).

Внутри погибающей клетки деполимеризуются микротрубочки цитоскелета. Внутриклеточные актиновые микрофиламенты (Filament [filəmənt - нить, волокно) реорганизуются в связанные с мембраной периферийные (кортикальные) кольцевые пучки.

В итоге клетка приобретает округлую форму. Следующая за высвобождением стадия блеббинга характеризуется сокращением периферийных актиновых колец. В результате сокращений клеточная мембрана образует вздутия, клетка как бы «кипит» [40].

Процесс блеббинга энергозависим и требует большого количества АТФ [41].

Фаза блеббинга в нормальных условиях завершается, примерно, через час. В итоге клетка фрагментируется на маленькие апоптотические тела, либо целиком конденсируется, округляясь и уменьшаясь в размерах [42].

С морфо-иммунологической точки зрения представляет интерес воздействие иммунной реакции на патогенные вирусы, бактерии, грибы и нематоды, которые протекают в форме гиперчувствительного ответа – программируемой гибели инфицированных клеток, а также клеток, локализованных вблизи очага инфекции.

Таким образом, наряду с защитным процессом синтеза фитоалексинов и гидролитических ферментов, образуется барьерная зона мертвых обезвоженных клеток, препятствующих распространению патогенна [43].

В контексте нашего целевого изложения запрограммированная гибель вначале отдельных клеток, а затем – общей системы плодного яйца и системы плацента-плод при преэклампсии – это переход механизма апоптоза на системный уровень с целью сохранения жизнедеятельности организма матери путем отторжения или самоубийства его части – плода (замершая беременность, преждевременные роды).

При преэклампсии/эклампсии при ишемии мозга находят признаки апоптоза и в нейронах, и в глиальных клетках. Количество апоптозных клеток возрастает в зависимости от продолжительности фокальной ишемии мозга [44].

Итак, существует генетически детерминированный единообразный механизм программы смерти клеток – апоптоз, участвующий в формировании ишемического инфаркта как в плаценте, так и мозге. Этот механизм позволяет клеткам умирать без признаков выраженного воспаления.

В настоящем известен и изучен нейрогормональный ответ на церебральную ишемию, который прекрасно вписывается в представления о единой нейроиммунно-эндокринной системе (экспрессия генов раннего реагирования, синтез стресс-белков, иммунных медиаторов-цитокинов).

Стресс-реализующая реакция обеспечивает адаптационные изменения, конкретные проявления которой осуществляются симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарной, надпочечниковой, ренинангиотензиновой и тиреоидной гормональной системами [44].

Выявлено, что кортиколиберин играет ключевую роль в активации всех перечис-ленных систем и стимулирует выработку АКТГ в гипофизе (активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и угнетает местные воспалительные аутоиммунные процессы в одной стороны, а с другой – инициирует симпато-адреналовую активность (выработка режима, ангиотензина II, освобождение катехоламинов и их цитотоксический эффект, повреждающий проницаемость клеточных мембран путем развития оксидентного стресса).

Нарастает гипоксия и накопление продуктов анаэробного гликолиза.

Повышенное содержание ренина дополнительно активирует экспрессию генов раннего реагирования, индуцирует программу апоптоза.

В результате сам стресс, изначально являющийся адаптационным механизмом, включается в патологические механизмы дезадаптации и становится «болезнью адаптации» [44].

Итак, учитывая тесную интеграцию апоптоза как запрограммированное явление в процессы морфогенеза и дифференциации, а также в процессы иммунной системы, представляется насущной необходимостью дальнейшее изучение данного феномена со столь сложным механизмом воздействия на все этапы формирования фетоплацентарной системы, особо при патологиях отмеченного процесса, в частности при преэклампсии/эклампсии.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и др. Апоптоз, роль и патологии, значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных // Мед. иммунология, 2000, т.2, с.7-16

2. Потапнев М.П. Аутофагия, апоптоз, некроз клеток и иммунное распознавание своего и чужого // Иммунология, 2014, №2, с.95-102

3. Арефьева А.С. Роль апоптоза в развитии системных аутоиммунных заболеваний // Иммунология, 2014, №2, с.103-107

4. Schiller M., Bekeredjian-Ding I., Heyder P., Blank N., Ho A., Lorenz H. Autoantigens are translocated info small apoptotic bodies during early stages of apoptosis // Cell Deeth Differ., 2008, v.15(1), p.183-191

5. Шмаров Д.А., Погорелов В.М., Козинец Г.И. Современные аспекты оценки пролиферации и апоптоза в клинико-лабораторной диагностике (Обзор литературы) // Клин. лаб. диагностика, 2013, №1, с.36-39

6. Kerr J., Wyllie A., Currie A. Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer, 1972, v.26, p.239-257 

7. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. и др. Модуляция апоптоза лимфоцитов крови как способ выживания вируса гепатита С // Иммунология, 2005, №2, с.79-83

8. Белушкина Н.Н., Северин Е.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза // Архив патологии, 2001, №1, с.51-60

9. Бухарин О.В., Туйгунов М.М., Зурочка А.В. и др. Феномен апоптоза в выживании энтеробактерий в системе паразит-хозяин // ЖМЭИ, 2002, №1, с.79-84

10. Lives W. Apoptosis: role in infection and inflammation // Curr. Opin. Infect. Dis., 1997, №10, p.165-170

11. Salvesen G., Dixit V. Caspase activation: The induced-proximity model // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, v.96, p.10964-10967.

12. Харсеева Г.Г., Воронина Н.А., Тюпавкина С.Ю. Влияние Coryne bacterium non diphtheria на функциональную активность и апоптоз макрофагов // ЖМЭИ, 2014, №6, с.96-100

13.Маянский А.Н., Маянский И.В. Реактивность и медиаторные функции интестинальных эпителиоцитов в системе мукозального гомеостаза // Иммунология, 2004, №3, с.185-192

14.Маянский А.Н. Состояние каспазы-3 при подавлении апоптоза нейтрофилов гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором // Иммунология, 2001, №2, с.22-27

15. Yang Y., Kim D., Fathman C. Regulation of programmed cell death following T-cell activation in vivo // Inter. Immun., 2000, №10, p.175-183

16. Kim H., Kim S., Kim J. Hepatitis B virus X protein induces apoptosis by enhancing translocation of Bax to mitochondria // IUBMB Life, 2008, v.60, №7, p.473-480.

17. Ким М.А., Симованьян Э.Н., Алутина Э.Л., Харсеева Г.Г. Апоптогенная активность микробов-ассоциантов при Эпштейн-Барр вирусной инфекции // ЖМЭИ, 2014, №6, с.81-85

18. Molloy A., Laochumroonvorapong P., Kaplan G. Apoptosis, but not necrosis of infected monocytes is coupled with killing of intracellular bacillus Calmette // Guerin. J. Exp. Med., 1994, v.180, p.1499-1509.

19. Chen Y., Zychlinsky A. Apoptosis induced by bacterial pathogens // Microb. Pathog., 1994, v.17, p.203-212

20. Abreu-Martin M., Vidrich A., Lynch D., Targan S. Divergent induction of apoptosis and IL-8 secretion in HT-29 cells in response to TNFK and ligation of Fas antigen // J. Immunol., 1995, v.155, p.4147-4154

21. Niebuhr K., Dramsi S. Host cell-pathogen interaction in infections disease // J. Immunol., 1995, v.1, p.79-84

22. Steller H. Artificial death switches: Induction of apoptosis by chemically induced caspase multimerization // J. Immunol., 1998, v.95, p.5421-5422

23. Agall W., Hedges S., Cesra M., Svanborg C. IL-8 and the neutrophil response to mucosal Gram-negative infection // J. Clin. Invest., 1993, v.92, p.780-785.

24. Долгушина В.Ф., Сюндюкова Е.Г.  Особенности плацентарного апоптоза и клеточной пролиферации при преэклампсии // Акушерство и гинекология, 2015, №2, с.12-19

25. Freeman D., Mc.Manus F., Brown E. et al. Short- and long-term changes in plasma inflammatory markers associated with preeclampsia // Hypertension, 2004, v.44(5), p.708-714

26. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Нагибин В.С. Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2005, №3, с.17-26

27. Лебедева О.П., Пахомов С.П., Ивашова О.Н., Старцева Н.Ю., Чурносов М.И. Сигнальные рецепторы врожденного иммунитета в индукции апоптоза при невынашивании беременности ранних сроков // Акушерство и гинекология, 2015, №2, с.39-43

 28. Титов В.Н. Микрочастицы плазмы крови, микровезикулы, экзосомы, тельца апоптоза и макрофаги купфера в печени – поздняя в филогенезе система реализации биологической функции эндоэкологии (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика, 2014, т.59, №7, с.29-39

 29. Плосконос М.В. Методы определения апоптоза сперматозоидов (Обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика, 2013, №4, с.3-8

30. Маянский Н.А. Каспазонезависимый механизм апоптоза нейтрофилов: апоптогенный эффект туморонекротического фактора // Иммунология, 2002, №1, с.15-17

31. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостности организма // Патологическая физиология, 1998, №2, с.38-48

32. Бра М., Квинан Б., Сузин Ч.А. Митохондрии в программированной гибели клетки: различные механизмы гибели // Биохимия, 2005, т.70, №2, с.284-293

33. Kazmarck A., Vandenabeele P., Krysko D. Necroptosis: the release of damge-associated molecular pattems and its physiological relevance // Immunity, 2013, v.38(2), p.209-223

34. Rock K., Lai J., Koro H. Innate and adaptive immune responses to cell death // Immunol. Rev., 2011, v.243(1), p.191-205

35. Liw G., Bi Y., Wang R., Wang X. Self-rating and self-defense: autophagy controls innate immunity and adaptive immunity // J. Leukoc. Biol., 2013, v.93(4), p.511-519

36. Апоптоз. Введение. Сайт: humbio.ru. Архивировано из первоисточника, 23 авг. 2011

37.Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и др. Апоптоз, роль и патологии, значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных // Медицинская иммунология, 2000, т.2, с.7-16

38. Ярилин А.А. Цитокинотерапия // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №1, с.30-31

39. Апоптоз: фаза экзекуции внеядерная: введение. Сайт: humbio.ru. Архивировано из первоисточника, 23 авг. 2011

40. Апоптоз: фаза экзекуции: фаза высвобождения: блеббинг: введение. Сайт: humbio.ru. Архивировано из первоисточника, 23 авг. 2011.

41. Апоптоз: фаза экзекуции: фаза блеббинга. Сайт: humbio.ru. Архивировано из первоисточника, 23 авг. 2011

42. Апоптоз: фаза экзекуции: фаза конденсации: введение. Сайт: humbio.ru. Архивировано из первоисточника, 23 авг. 2011

43.Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунова Е.М. Программируемая клеточная смерть.Кафедра физиологии микроорганизмов биологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова (06.06.2001). Архивировано из первоисточника, 26 дек. 2002

44.Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю. Теория апоптоза – программированной смерти клеток. «Эклампсия». М.: Мединформацинное агентство, 2002, с.3-409, с.265-267.