SAĞLAMLIQ

ОБЗОР РАЗРАБОТКИ НОВЫХ ПУТЕЙ СИНТЕЗА И ПРОЦЕССА ГЕНЕРИРОВАНИЯ КОМБИНАТОРНЫХ БИБЛИОТЕК ПОТЕНЦИАЛЬНО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ-АКТИВНЫХ ГЕТАРИЛСУЛЬФАМИДОВ

28-12-2016

Наиболее актуальным и перспективным направлением исследований в органической химии является, безусловно, создание новых биологически- активных соединений с задан-ными свойствами.

Использование гетероцикических систем, содержащих атомы кислорода, серы, азота и различные функциональные заместители, в прикладных исследованиях обусловлено огромным количеством возможностей структурного разнообразия и высокой статистической вероятностью проявления биологической активности. Как известно, такие гетероаро-матические соединения являются основой значительного количества веществ, входящих в состав живых организмов или необходимых для их функционирования-аминокислоты, ферменты и коферменты, гормоны и витамины, поэтому рассматриваются в качестве потенциальных лекарственных веществ. Ограниченность природной сырьевой базы этих соединений показывает острую необходимость в разработке эффективных методов получения их синтетических аналогов.

В этой связи наиболее интересными являются исследования свойств гетарилсуль-фамидов. В данном ряду соединений найдены многочисленные агонисты, антагонисты, модуляторы рецепторов, витамины, ингибиторы ферментов, онколитики, противоревмати-ческие средства, антибактериальные и противопаразитарные агенты и т.д.

В настоящее время подавляющее большинство азот-серо- кислородсодержащих гетероароматических соединений- к числу которых относятся гетарилсульфамиды, которые обладают исключительно разнообразной физиологической активностью и, в связи с этим, занимают лидирующее положение среди лекарств и лекарственных кандидатов, относят к так называемым "привилегированным структурам".

Кроме того, в литературе всё более широко используется более точный термин - "привилегированные фрагменты", или синтоны , которым определяют фрагменты молекул типичных циклических или полициклических гетероциклических систем, способных, за счет трёхмерных характеристик своей структуры связываться с большим числом биологических мишеней , тогда как другие части данных молекул способны обеспечивать специфическое взаимодействие только с определенной биомишенью .

К числу соединений, которые можно квалифицировать вышеуказанными терминами, безусловно, относятся производные пиримидина, пиразолина, оксазолина, конденсирован-ные производные пиразолопиридинов, а также их биоизостерные аналоги.

Известно, что сульфонильный фрагмент также принято относить к "привилегиро-ванным фрагментам". Введение данного фрагмента в органическую молекулу может приводить к возникновению новой или модификации существующей биологической активности.

В связи с этим, представлялась актуальной разработка новых препаративных методов синтеза труднодоступных гетарилсульфамидов, а также, исследование биологи-чески-активных свойств некоторых, впервые синтезированных нами N-замещенных гетарилсульфамидов в зависимости от структуры азот- и серосодержащих гетероциклов и содержащихся в них сульфамидных групп.

Целью работы является разработка путей синтеза новых сульфосодержащих гетероциклических соединений, а также методов генерирования комбинаторных библиотек потенциально биологически активных сульфалкановых и сульфамидных производных на основе различных сульфохлоридов, алкилирущих реагентов, в частности, арилидени этоксиметиленмалонодинитрилов, гуанидинсульфамидов и их биоизостерных аналогов. 

Повышенная подвижность водорода у сульфамидного азота позволила разработать препаративные методы синтеза N-замещенных производных сульфамидов, содержащих метиленактивные нитрильные, амидные, эфирные, карбонильные, малононитрильные и другие функциональные группы.

Прием химического модифицирования структуры известных сульфамидных соединений проводились, главным образом, по двум аминогруппам и приводили к заметным изменениям фармакологической картины биодействия синтезированных препаратов. Мы разработали новые методы синтеза, в частности, синтеза функциональнозамещенных арилсульфамидов(N-алкили-рованием сульфамидов галоидалкилами, содержащими в алкиле функциональные группы в α- и β-положениях), содержащих при сульфамидном азоте метиленмалононитрильные группы, основанные на реакции арилсульфамидов с этоксиметиленмалонодинитрилом.

Необходимо отметить, что, несмотря на то, что ЭММД известен давно, использование его в качестве алкилирующего реагента описано сравнительно недавно. Нами установлено, что это соединение является активным алкиоирующим реагентом сульфамидных соединений при мягких условиях.

Сульфамидные соединения, содержащие у сульфамидного азота метиленмало-нонитрильные группы, представляют определенный интерес для синтеза гетероциклических соединений, т.к. имеют сопряженную двойную связь и могут служить в качестве синтонов [1-4], [12,13]. Так, например, синтезированные нами N-(2,2-дицианоэтинил)арилсульфамиды оказались эффективными синтонами для синтеза оксазолин- и пиразолинсульфамидов с выходом 60% в реакциях с гидразином и гидроксиламином.

В дальнейшем, при реакции ЭММД и его производных с гуанидинсульфамидами, они, легко гетероциклизуясь, с высоким выходом (75-80%), образуют N-3-амино-4-Z-R-арилсульфонилпиримидины.

Нами были синтезированы некоторые метиленактивные сульфамиды. Реакционная способность таких соединений зависит от электроноакцепторных свойств функциональных групп, находящихся у метиленовой группы.  Метиленактивные соединения, а именно-N-алкокси-,  карбокси-, аминометилсульфамиды были получены в реакциях трехкомпонент-ного синтеза с участием спиртов, меркаптоуксусной кислоты и аминов в присутствии формальдегидов и бензальдегидов.

 Как известно, наиболее перспективным путем синтеза гетарилсульфамидов является 1,3-диполярное присоединение к диполярофилам. Эта реакция представляет собой общий метод синтеза гетероциклических соединений. Некоторые типы молекул (азиды, нитрилы, амиды, гуанидины и др.), имеющие резонансную (или активированную) структуру и хотя бы один элемент, который характеризуется наличием противоположных зарядов в 1,3-положении, склонны к 1,3-диполярным синхронным присоединениям.

Кроме того, весьма перспективным является использование N-функционально-замещенных производных сульфанилгуанидинов в качестве синтонов для синтеза замещенных пиримидинсульфамидов.

Учитывая большое прикладное значение гуанидинсульфамидов, их синтезу посвящено много работ. Основным методом их получения является реакция арилсульфохлоридов с гуанидинами и с их N-замещенными производными [5-8].

Встречаются работы [9, 10] по синтезу гуанидинсульфамидов по нестандартному методу, когда пентафторсульфонилзамещенные бензоилгуанидины образуются в ходе проведения реакции N-  сульфонилтрифторсульфонимида взаимодействием с мочевиной или с дициклогексилкарбодиимидом .

По литературным данным [10], реакция арилсульфохлоридов с гуанидином приводит к монозамещенным производным, которые находятся в таутомерном состоянии:

 

 Нами проведена трехкомпонентная реакция гуанидинсульфамидов с аминами и спиртами в присутствии параформа [14].

Аминометилирование гуанидинсульфамидов должно было происходить через активную иминогруппу, однако, в ПМР-спектре присутствуют четыре NH-группы, что означает прохождение реакции метилирования через NH₂-группу

В синтезированных соединениях I – VII, кроме сульфамидной группы в положении 3 имеются алкокси- и аминометильные группы. Наличие электрофильной сульфамидной и электронодонорной аминогруппы приводит к увеличению напряженности молекулы, что сильно влияет на значение активации (особенно метиленовой группы) и на замыкание цикла в синхронных реакциях. Поэтому синтезированные соединения вступают в реакцию гетероциклизации с полярофилами. При гетероциклизации соединения Ia и Id с ацетилацетоном в присутствии щелочи или морфолина образуют замещенные пиримидины: Соединения Ic и Id с ацетоуксусноэтиловым эфиром образуют пиримидиноны:

Наши предыдущие исследования выявили высокие антимикробные свойства производных сульфамидов. Последующие наши исследования связаны с высоким синтетическим потенциалом полученных соединений и перспективой их использования в качестве синтонов при синтезе труднодоступных гетарилсульфамидов, обладающих широким спектром полезности, что делает их подходящими субстратами для тонкого органического синтеза.

 Нас интересовал общий потенциал синтезированных соединений, которые, в ходе плановых исследований, должны были быть испытаны на предмет физиологической активности. Кроме того, нам хотелось зараннее представить возможные биохимические механизмы действия, виды специфической токсичности, фармакологические эффекты, которые вещество может проявить при взаимодействии с биологическими объектами.

 Учитывая данное обстоятельство, мы воспользовались методом компьютерного прогноза [11] для первоначальной оценки биологической активности полученных соединений. Было проведено компьютерное моделирование с помощью системы PASS, позволяющей выполнить прогноз более 1000 видов биологической активности исходя из структурной формулы химического соединения и другой эмпирической информации.

С учетом показателей оптимального сочетания предсказательных индексов биологической активности (Ра) и инактивности (Рi) в отношении к определённому фармакологическому эффекту было получено,что  рассматриваемые пиразолопроизводные, регулируя работу натриевых каналов и активируя глюкокиназу, проявляют, кроме антимикробной активности, анальгезирующий противоспалительный и глипогликимический эффекты. А производные пиримидина и оксазолидина демонстрируют цитостатическую, антигипертензивную и противорвотную активность. Некоторые группы N-алкокси-, кабокси-, аминометилсульфамидов относятся к группам молекул ингибиторам апоптоза(белков IAP), таким образом, демонстрируя цитостатический эффект, кроме того, часть соединений обладает гепатопротекторными свойствами.

Строение и чистота синтезированных соединений определяется температурой плавления, методом тонкослойной хроматографии, ИК- и ПМР-спектроскопией. ИК-спектры синтезированных соединений регистрировались на спектрофотометрах NicolerIS10. ПМР-спектры регистрировались на спектрофотометрах Т-60 фирмы Varian, TESLA-467 и Bruker-250 с рабочей частотой 60, 80 и 250 мГц соответственно. 

Проведённое компьютерное моделирование позволило подтвердить факт влияния структурных параметров на биологическую активность соединений.

Впервые синтезированные нами арилсульфамидные  соединения N-2,2-дициано-этинилсульфамиды, гуанидинсульфамиды, 4-(арилсульфамидофенил)— гидроксипропен-1-оны и другие, можно рассматривать как скваффолды, билдинг-блоки для генерирования библиотек структурных аналогов гетарилсульфамидов (производных широкого круга первичных и вторичных аминов алифатического, ароматического, жирноароматического и гетероциклического строения) методом параллельного комбинаторного синтеза.