ТОКСИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА, ОБРАЗУЮЩИЕ ПРИ ИШЕМИИ И ИХ ДЕЙСТВИЕ НА ОРГАНИЗМ

05-02-2017

Ишемия – это состояние, которое возникает при значительном или абсолютном нарушении кровоснабжения тканей, приводящей к их гипоксии и функциональным нарушениям, которые, в конечном счете, становятся причиной апоптоза и некроза клеточных структур этих тканей. Причиной развития такого состояния могут быть травмы или хирургические операции, сопровождающиеся обильным кровотечением, что приводит к межрегиональному, межорганному перераспределению крови, что приводит к ишемированию внутрибрюшинных органов  или обструкции сосуда в результате механического его разрушения [1,7]. Спазм артериальных сосудов, связанный с повышением тонуса вазоконстрикторов [32,39], или сосудосуживающих веществ [38], а также сдавливание артерии наложенным жгутом, рубцом  или опухолью [1] также приводит к развитию ишемии. Нередки случаи ишемии, связанные с полной или частичной обтурацией просвета артеририального сосуда атеросклеротической бляшкой, тромбом или эмболом, утолщением стенки  артерий (например, при эндартериите). Это представляет особенную опасность при повышенной вязкости крови в  артериолах в сочетании со спазмом сосудов [9]. Особо следует выделить ишемию органов, предназначенных для трансплантологии [5,6]. 

Исследования показали, что в ишемизированной ткани происходят серьезные патоморфологические изменения. Развивается гипоксия, понижается обмен веществ, полностью отсутствует гликоген. В зависимости от скорости развития и продолжительности ишемии, чувствительности тканей к гипоксии в ишемических участках происходят соответствующие обменные, структурные и функциональные нарушения [12]. Уменьшается объем, понижается тургор, отмечается бледный цвет ткани. В этих тканях в связи с уменьшением систолического наполнения артерий снижается величина их пульсации. Нарушение обмена веществ, наряду со значительным снижением или отсутствием поступления теплой артериальной крови приводит к снижению температуры в данной области [12]. Многочисленные исследования показали, что в ишемизированной ткани происходит сужение артериальных сосудов, замедление кровотока по микрососудам, уменьшение количества функционирующих капилляров, понижение внутрисосудистого гидростатического давления, уменьшение образования тканевой жидкости, понижение напряжения кислорода [7, 14]. В паренхиматозных тканях начинается дистрофия клеток вплоть до их гибели. И если ишемическое состояние не устраняется во время, происходит омертвение ткани. Степень тяжести развивающего процесса в значительной степени зависит от типа ткани, уровня развития коллатерального кровотока и функционального состояния органа, предшествующая ишемии [7, 8].

В условиях гипоксии в тканях образуются и накопляются токсичные продукты обмена веществ. В первую очередь происходит нарушение окислительного фосфорилирования приводящей к истощению запасов энергоресурсов клетки и активации гликолиза. Для обеспечения энергетических потребностей клетки далее происходит усиленный катаболизм аминокислот, способствующий внутриклеточному накоплению аммиака и нарушению биохимии клетки. В тканях в зоне ишемии определяются  большие концентрации продуктов разложения белков и миолиза, такие как миоглобин, креатинин, ионы калия и кальция, лизосомальные ферменты и др. [11]. Поэтому наименее устойчивая к гипоксии это нервная ткань, где особенно интенсивно расходуются энергоресурсы [2]. В этот период в клетках повышается концентрация молочной кислоты и других недоокисленных продуктов метаболизма, что снижает pH среды [7], влекущая за собой деактивацию ключевых ферментов, накапливаются продукты перекисного окисления липидов, изменяется содержание микро и макроэлементов. Нарушается проницаемость плазматической мембраны и активный транспорт Na+ и К+ [3]. В зонах ишемии наблюдается накопление больших концентраций гистамина, серотонина, брадикинина, аденозина, ацетил-холина, простогландинов А, Е и др. сосудорасширяющих биологически активных веществ, которые также повышают проницаемость сосудов и способствуют  к усиленному выходу жидкости, электролитов, альбуминов в ткани, при этом в плазме крови увеличивается содержание глобулинов, фибриногена [11], способствующих агрегации эритроцитов и развитию ишемического стаза, характеризуемое агрегацией, агглютинацией и адгезией эритроцитов к эндотелиальной стенке сосуда. Наиболее опасен стаз в сосудах головного мозга, миокарда и почек [2, 4, 10].

В участках ишемии происходит нарушение не только кровоснабжения, но и лимфотока [7].

В результате ишемии в независимости от того пострадал организм в целом или какой-либо конкретный орган могут развиться местные (некроз) [21, 22] и общие осложнения, представляющие угрозу для жизни, в результате поступления из зоны ишемии в общий кровоток токсических веществ. При этом развивается так называемый ишемический токсикоз [19]. Выявлено, что чем продолжительнее время ишемии и чем обширней пораженная ткань, тем больше в них  накапливается токсических веществ. Однако, при условии если поврежден не жизненноважный орган, например ткани конечностей, эти эндотоксины не представляют опасности для организма. Но с восстановлением кровотока в ишемизированном сегменте (реперфузии) эти вещества поступают в общий кровоток и оказывают системное токсическое действие тяжесть, которого напрямую коррелирует с продолжительностью периода ишемии и массой поврежденных тканей. Восстановление адекватного кровотока в ишемической зоне в период, когда возможно сохранение целостности и возобновление функций тканей и может привести к ремиссии и выздоровлению больного. Этот период различен для различных органов и тканей, так например, для тканей головного мозга и сердечной – это несколько минут [27], тогда как для мышечной ткани и кожи – несколько часов [7].

В современной медицинской терминологии «реперфузия» - обозначает процесс восстановления кровообращения в ишемизированном участке органа или ткани. «Реперфузия» обычно последует ишемии, и эти состояния неразрывно связаны между собой, процессы, развивающиеся в результате такой последовательной взаимосвязи, в клинической практике обозначают  как реперфузионный синдром (РС).

Несмотря на то, что реперфузия устраняет травмирующее воздействие ишемии, в тоже время создает ряд существенных проблем («реперфузионный парадокс»), связанных с одной стороны с общей интоксикацией организма эндотоксинами попадающими в кровяное русло из реперфузированного очага ишемии [1,7]., а с другой - очаговыми нарушениями  микроциркуля-торного кровотока [16]. Кислород крови при участии гипоксантина и ксантиноксидазы, которые в избытке образуются в участке ишемии, способствует образованию значительных количеств супероксида и оксида азота. Соединяясь, они образуют токсичное вещество пероксинитрит нитрирующий тирозиновые остатки в белках. Продуцируя образование свободных радикалов и окисляя сульфгидрильные группы, он оказывает прямое и косвенное повреждающее действие на ДНК клеток [17]. Он также активирует процессы перекисного окисления липидов [28]. Наряду с этим в кровоток попадают и другие токсичные вещества, которые как указывалось выше, образуются в ишемированном участке. Поэтому, чем активнее восстанавливается кровообращение пострадавшей ткани, тем большее количество эндотоксинов оказывается в крови, вызывая эндогенный токсикоз [33]. Исследования показали, что скорость «вымывания» токсинов из ишемической зоны в общий кровоток определяет степень эндогенной интоксикации [1,33]. Рядом авторов было показано, что при поступлении эндотоксинов в общий кровоток включаются адаптационные и детоксикационные механизмы организма, успешность действия которых зависит от скорости поступления токсических веществ из зоны реперфузии [35]. По их мнению «залповый» выброс токсинов при реперфузии органа приводит к развитию тяжелой эндогенной интоксикации, прогноз которого зависит от состояния самого организма, пораженного органа, времени ишемии и массы пораженных тканей [7]. Эндогенная интоксикация приводит к развитию полиорганной патологии. При этом по срокам возникновения и показателям летальности первое место занимает острая почечная недостаточность. Не менее важное значение имеет поражение печени и сердечно-сосудистой системы  [1,7].

Ретроспективный анализ литературных источников выявил, что впервые данные о проблеме РС относятся к 1953-му году (R. Tennant,1935), где приводятся данные о развитии желудочковой фибрилляции у собак при восстановлении кровообращения  ишимированного участка сердца собаки [40]. Позже эксперимен-тальные работы D.Hearse и соавторами [40] однозначно доказали роль реперфузии как повреждающего фактора. А дальнейшие исследования выявили, что РС развивается во всех тканях организма при реперфузии [29,30, 31, 37].

Анализ доступной литературы показал, что ишемически-реперфузионные процессы в различных органах и тканях имеют свою специфику. При этом может развиваться РС системного характера с развитием ацидоза, гиперкалиемии, гипоксии, полиорганной недостаточности, как было описано выше, так и местного характера, как например, при реперфузии пораженных мышц конечностей после восстановления кровотока, когда на месте ишемированного участка быстро развивается отек тканей. Нарастающий отек приводит к тому, что мышцы сами себя сдавливают в неповрежденных фасциальных футлярах, которые неспособны к растяжению. Развивается, так называемый, компартмент-синдром с наступлением вторичной ишемии, в результате чего некроз тканей в участках ишемии продолжается [22]. В литературе и клинической практике также отмечены компартмент-синдром внутричерепной, торакальный, абдоминальный [23].

Свои особенности имеет РС при ишемических повреждениях органов брюшной полости (острые нарушения мезентериального кровообращения, острая кишечная непроходимость, развитие послеоперационных осложнений, например, несостоятельность желудочно- кишечных анастомозов и др, острый панкреатит, острые желудочно- кишечные кровотечения, травмы органов и др. ) [1, 26]. В этих случаях при попытке восстановления кровотока часто развивается абдоминальный компартмент синдром, или как его еще называют синдром интраабдоминальной гипертензии, характеризующийся чрезмерным повышением внутрибрюшного давления. [26]. В результате, которой еще более снижается перфузия органов брюшной полости, в первую очередь печени, поджелудочной железы, кишечника, селезенки, желудка, с развитием вторичной ишемии этих органов. Дополнительно к этому происходит транслокация бактерий из кишечника в портальную систему и мезентеральные лимфоузлы с развитием сепсиса, а повышенное внутрибрюшинное давление ускоряет этот процесс в разы [26]. При этом стенка кишечника подвергается деструктивным изменениям [26]. При его реперфузии оксиген крови запускает каскадный механизм оксидативного стресса с лавинобразным образованием свободнорадикальных токсичных соединений [9]. Реперфузия ишемированного участка кишечника осложненная бактериальной и эндогенной интоксикацией может перерасти в полиорганную патологию с острым развитием процесса, прогноз которого не всегда благоприятен.

Исследованиия последних лет показали, что основным ограничением жизнеспособности трансплантированных органов, является повреждающее действие ишемии [6].  Известно, что органы, предназначенные для трансплантации, неизбежно подвергаются ишемии: тепловой ишемии до изъятия их из организма донора, холодовой ишемии во время консервации органа (не более 20 часов) и тепловой ишемии во время хирургической операции при трансплантации органа в тело реципиента (операция на реципиенте длится 13–15 ч. Время тепловой ишемии не должно превышать 1 час.) [5]. При этом происходят увеличивающиеся во времени серьезные биохимические и морфо-структурные изменения тканей, образуются токсичные вещества [5]. Самую большую лепту в эти процессы приносит тепловая ишемия до изъятия трансплантата из организма донора. Поэтому забирать органы для трансплантации у трупа допустимо в течение 20-30 минут после смерти, а у донора с бьющимся сердцем при искусственной вентиляции легких в течение 3-4 часов в соответствии с соответствующими законами, правилами и методиками [5]. По истечении указанного времени происходят серьезные порой необратимые изменения функций и свойств трансплантата. В результате гипоксии, связанный с прекращением кровотока в орган аэробное окисление глюкозы и жирных кислот замещается анаэробным, в результате чего в клетке повышается концентрация лактата и других недоокисленных продуктов гликолиза, что приводит к снижению клеточного рН. Снижается содержание энергоносителей клетки, в первую очередь аденозинмо-нофосфата, который превращается в аденозин, инозин и гипоксантин (при участии гипоксантиноксидазы), что в конечном итоге истощает внутриклеточное содержание нуклеотидов [4]. Критическое снижение концентрации АТФ в ишемизированной клетке приводит к блокаде калий-натриевой помпы, что нарушает мембранный транспорт ионов. Это нарушает внутриклеточное осмотическое давление, при этом ионы хлора и кальция совместно с молекулами воды диффундируют в клетку, а ионы калия и магния – из нее. В результате возникает отек и набухание клетки. Высокая концентрация внутри клетки свободных ионов кальция активирует фермент фосфолипазу А, который участвует в метаболизме арахидоновой кислоты и лизосомальных ферментов. В результате развиваются асептические воспалительные процессы, связанное с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты в сторону усиленного синтеза медиаторов воспаления и повышением количества сосудосуживающих веществ. Наступает дезинтеграция всех клеточных структур. Лизируются мембраны клеток и лизосом с высвобождением лизосомальных ферментов. [6]. Активация лизосомальных ферментов разрушает белки, в том числе транспортные белки трансферрин, ферритин, содержащие ионы прооксидантных металлов, такие как железо и медь [13]. Это первая фаза ишемически-реперфузионных повреждений.

Трансплантационная практика и научные исследования показали, что время тканевого повреждения после реперфузии различно для различных органов. Так, для печени это время может продолжаться в течение 6 часов, а активность Т-лимфоцитов и макрофагов, которые были привлечены туда воспалительными факторами, могут сохраняться несколько дней [18]. Подтверждение тому исследования, проводимые в Минске Беларусским Республиканским научно-практическим центром трансплантации органов и тканей. Эти исследования показали, что на результаты операции по трансплантологии органов оказывает основное влияние длительность общей ишемии, тогда как выбор техники трансплантации печени и реперфузии трансплантата не имеют решающего значения на возникновение послеоперационной почечной недостаточности, печеночных нарушений [10].

В ишемированные ткани наблюдается активная миграция лейкоцитов, стимулированная медиаторами воспаления [9]. Ишемизирован-ный эндотелий продуцирует молекулы адгезии, в том числе Р-селектин и Е-селектин, связывающих полиморфноядерные лейкоциты с эндотелием и между собой, формируя участки адгезии и агрегации [34]. В начальной  стадии адгезии лейкоциты выходят в пристеночный слой плазмы микрососуда и медленно перемещаются по внутренней стенке сосуда по направлению движения крови (rolling), затем их движение начинает  еще более замедляться (activation) и наконец, происходит фиксация к стенке сосуда (firmadhesion). В дальнейшем при участии интегриновых рецепторов типа CD11b/CD18b [7, 8], опосредованно открывающих поры, через которые содержимое клетки выходит в окружающие его ткани (transendotelial migration) и инфильтрирует паренхиму и интерстиций всего органа [9]. В результате массовой адгезии лейкоцитов к стенкам сосуда и друг к другу образуются крупные лейкоцитарные конгломераты, закупоривающие просвет сосудов с критическим ухудшением венозного оттока. Эти конгломераты, состоящие из лейкоцитов, Т-лимфоцитов и макрофагов в поперечнике могут достигать 20 мкм. Далее слабо фиксированные к стенке микрососуда эти конгломераты спустя несколько минут после образования смываются кровью в более крупные сосуды [7, 8]. В терминальный период гипоксии тканей они препятствуют току эритроцитов с образованием крупных до 80 мкм лейкоцитарно-тромбоцитарных образований, закрывая и деформируя сосуды все большего диметра.. Тяжесть описанного процесса напрямую коррелирует со временем и степенью гипоксии в период тепловой ишемии [9]. Поэтому, при глубокой и/или длительной гипоксии восстановить микроциркуляцию очень сложно, а порой невозможно [9, 24, 25]. Необходимо также учитывать, что после восстановления кровообращения, в органе активированные нейтрофилы конгломератов, ионы железа, меди и кальция, высвободившиеся из разрушенных гипоксией органелл и ферментов клеток, активированная ими  ксантиноксидаза, окисляющая гипоксантин, становится главным источником токсичных свободных радикалов [20,36].

Активированные Т-лимфоциты также провоцируют неспецифические воспалительные и иммунологические реакции, могущие привести к отторжению имплантата [6,10]. Одновременно с этим включается механизм апоптоза, приводящей к гибели поврежденных клеток, и являющейся причиной первичной дисфункции трансплантата.  Именно эти факторы ограничивает использование донорских органов [5,6]. Установлен механизм, запускаюющий программы хронического Т- и В-клеточного отторжения органа, апоптоза и развития аллоатеросклероза в трансплантате. Это комплексное повреждение приводит в последующем к возникновению стойкой хронической дисфункции трансплантатов и утрате их функций [6].

Однако есть ряд авторов – специалистов трансплантологов, которые считают, что основной причиной микро- и макроструктурных изменений донорских органов является истощение энергетических ресурсов их клеток [19].

Существенное повреждающее действие на трансплантат оказывает холодовая ишемия. Изъятие органов у донора (сердце, печень, почки) обычно проводят одномоментно при бьющемся сердце на фоне искусственной вентиляции легких. Время, когда отключают искусственную вентиляцию легких, начинают перфузию консервирующим раствором и одновременное отмывание insitu сердца и органов брюшной полости начинается период холодовой ишемии донорских органов, который должен продолжаться не более 20 часов. Обычно этот период длится 9–10 часов. Далее выполняют эксплантацию сердца, печени и в последнюю очередь почек и хранят в стерильных полиэтиленовых пакетах в консервирующем растворе при температуре 4°С [6]. Проблема в том, что микроциркуляторные нарушения органа лейкоцитарно-эритроцитарными конгломератами в период первичной тепловой ишемии не позволяет консервирующему раствору при гипотермической консервации проникать во все участки органа равномерно, что способствует дальнейшей деструкции подобных участков, поэтому при реперфузии кровь неадекватно снабжает орган. В связи с этим разрабатываются новые методы холодовой консервации и новые составы консервирующих раствор, позволяющих наименьшим образом сохранять донорские органы в пригодном состоянии. Разрабатываются новые схемы реперфузии и медикаментозной, в том числе иммунносупрессивной терапии [5, 6].  Установлен протекторный эффект аденозина и никорандила при остром инфаркте миокарда, феномен пре и посткондиционирования у опиоидов и каннабиноидов, свойства фитоадаптогенов повышать толерантность сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям [18], разрабатываются новые подходы медикаментозного снижения ишемико-реперфузионных повреждений [12, 15, 41].

Но анализ доступных литературных данных выявил, что многие вопросы, связанные с механизмом развития ишемико-реперфузионных повреждений органов и роли различных факторов остаются открытыми и требуют дальнейших серьезных научных исследований. Ответ на эти вопросы будет способствовать успешной реализации хирургических процедур в кардиологической, неврологической, абдоминальной хирургии, в проблемах трансплантации органов, решению послеоперационных проблем. Успешней проводить реанимационные процедуры при синдроме сдавливания. Позволит купировать компармент-синдром, повысить качество трансплантатов и расширит ассортимент и  число приемлемых доноров и многие другие проблемы, связанный с ишемией и реперфузией тканей.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Qarayev  Q.Ş., Nəzərəliyeva İ.İ.,İsmayılov Y.B. və b. Endotoksikoz və onun inkişaf mexanizmi haqqında. Sağlamlıq, 2010, №8. s.175-179
2.Ажермачева М.Н. Нарушение реологических свойств крови при острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения // Медицина и образование в Сибири, 2014. № 5, с. 67-78
3.Алабовский В.В., Винокуров А.А., Маслов О.В. Натрий-зависимое поглощение ионов кальция в изолированном сердце крысы при гипоксии и ишемии и связь этого процесса с возникновением аритмий сердца // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация, 2009,  № 2,  с. 83-88
4.Анастасиева Е.А., Луппа Г.С. Симультанная трансплантация поджелудочной железы и почки при диабетической нефропатии // Медицина и образование в Сибири, 2015. № 1, с. 41
5.Багненко С.Ф., Мойсюк Я.Г., Скворцов А.Е., Резник О.Н. Реабилитация донорских органов. Направление в консервации или новая парадигма трансплантологии? // Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2009, Т. 11, № 3. с. 17-29
6.Багненко С.Ф., Сенчик К.Ю., Скворцов А.Е., Резник О.Н. Концепция перфузинной реабилитации донорских органов в трансплантологии // Вестник хирургии им. И.И. Грекова, 2010. т. 169,  № 2. с. 113-11
7.Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989,   386 с.
8.Гафарова М.Э., Наумова Г.М., Гуляев М.В. и др. Агрегация-дезагрегация и деформируемость эритроцитов при моделировании ишемического инсульта у крыс // Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2015, Т. 14, № 2 (54). с. 63-6
9. Журавков Ю.Л., Станишевский А.Л., Королева А.А., Минзар И.А Реперфузия альтеплазой при инфаркте мозга // Весці Нацыянальнай акадэміі  навук  Беларусі. Серыя  медыцынскіх  навук, 2013. № 1,  с. 41-45.
10.Керимова Р.Д., Гараев Г.Ш. Изменение некоторых показателей белкового обмена в условиях хронической интоксикации в зависимости от продолжительности ишемии печени // Український журнал клінічної та лабораторної медицини,  2013. Т. 8. № 4, с. 139-144
11.Кузнецов М.Р., Кошкин В.М., Комов К.В. Современные аспекты диагностики, профилактики и лечения реперфузионного синдрома // Ангиология и сосудистая хирургия, 2006, Т. 12. № 1, с. 133-143
12.Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Долгих В.Т., Соболева Е.Л., Иванова А.М. Роль ионов железа в нарушении микроциркуляции и реологических свойств крови при ишемии/реперфузии в эксперименте // Вестник анестезиологии и реаниматологии, 2012, Т. 9, № 3, с. 051-054
13.Ходаковский А.А., Маринич Л.И., Багаури О.В. Особенности формирования постреперфузионного повреждения нейронов - характеристика модели «ишемия-реперфузия». Новые направления и перспективы развития современной церебропротекторной терапии ишемического инсульта // Врач-аспирант, 2013, Т. 58, № 3, с. 69-76
14.Ходосовский М.Н., Зинчук В.В. Влияние нитропруссида натрия на кислородсвязывающие свойства крови при ишемии-реперфузии печени у кроликов // Российский физиологический журнал им. и.м. Cеченова. 2012. Т. 98. № 5, с. 610-617
15.Шкробот Л.В. Особенности ремоделирования кровеносного русла печени при экспериментальной тонкокишечной непроходимости, реперфузии тонкой кишки и применении нового способа предупреждения реперфузионного синдрома // Хирург, 2013,  № 7, с. 45-52
16.Шупик М.А. Взаимодействие сигнальной системы оксида азота со сфингомиелиновым циклом и пероксидным окислением при проведении токсического сигнала фактора некроза опухоли альфа в условиях ишемии-реперфузии печени. / Диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук /. Москва, 2012 . с. 122
17.Щербак Н.С., Галагудза М.М., Шляхто Е.В. Роль индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1) в реализации цитопротективного эффекта ишемического и фармакологического посткондиционирования // Российский кардиологический журнал. 2014. № 11 (115). с. 70-75
18.Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю. Патогенез ишемии-реперфузии печени (обзор литературы) // Волгоградский научно-медицинский журнал. 2006. № 1, с. 29-34
19.Abe Y., Hines I., Zibari G. and Grisham M. B. Hepatocellular protection by nitric oxide or nitrite in ischemia and reperfusion injury // Archives of biochemistry and biophysics. – 2009. – Vol. 484. № 2. –Р. 232–237
20.Adrian Ben Cresswell Recognition and management of intra-abdominal hypertension and the abdominal compartment syndrome // Surgery (Oxford), Volume 31, Issue 11, November 2013, Pages 582-587
21.Andrew K. Sands, Stefan Rammelt, Arthur Manoli. Foot compartment syndrome – a clinical review // Fuß & Sprunggelenk, Volume 13, Issue 1, March 2015, Pages 11-21
22.Baccarani U. et al. Protection of the intrahepatic biliary tree by contemporaneous portal and arterial reperfusion: results of a prospective randomized pilot study // Updates Surg. – 2012. – Vol. 64 (3). – Р. 173–177
23.Bingju Yan, Liying Jing, Jun Wang. A polysaccharide (PNPA) from Pleurotus nebrodensis offers cardiac protection against ischemia–reperfusion injury in rats // Carbohydrate Polymers, Volume 133, 20 November 2015, Pages 1-7
24.Brent T. Boettcher, Shaun M. Irish, Mohamed Algahimet et  al. Acute Severe Chest Pain in the Presence of known Coronary Artery Disease: New Myocardial Ischemia, Aortic Dissection, or some other Evolving Cardiovascular Catastrophe? // Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, In Press, Accepted Manuscript, Available online 11 August 2015
25.Brian D. Kubiak, Scott P. Albert, Louis A. Gatto, Christopher J. Vieau, Shreyas K. Roy, Kathleen P. Snyder, Kristopher G. Maier, Gary F. Nieman. A Clinically Applicable Porcine Model of Septic and Ischemia/Reperfusion-Induced Shock and Multiple Organ Injury // Journal of Surgical Research, Volume 166, Issue 1, March 2011, Pages e59-e69
26.Chen X., Threlkeld S.W., Cummings E.E., Juan I.et al. Ischemia –reperfusion impairs blood–brain barrier function and alters tight junction protein expression in the ovine fetus// Neuroscience, Volume 226, 13 December 2012, Pages 89-100 
27.Chia-Ter Chao, Chih-Kang Chiang Uremic Toxins, Oxidative Stress, and Renal Fibrosis: An Interwined Complex // Journal of Renal Nutrition, Volume 25, Issue 2, March 2015, Pages 155-159
28.Diez Christian, Conti Bianca, McCunn Maureen et al. CASE 6---2015: Penetrating Biventricular Cardiac Injury in a Trauma Patient: Heart Versus Machete // Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, Volume 29, Issue 3, June 2015, Pages 797-805
29.Elliot V. Hersh, Helen Giannakopoulos.Beta-adrenergic Blocking Agents and Dental Vasoconstrictors // Dental Clinics of North America, Volume 54, Issue 4, October 2010, Pages 687-696
30.Ernest Hodgson Chapter Fourteen - Toxins and Venoms // Progress in Molecular Biology and Translational Science, Volume 112, 2012, Pages 373-415
31.Hanschen M, Zahler S, Krombach F, Khandoga A. Reciprocal activation between CD4+ T cells and Kupffer cells during hepatic ischemia-reperfusion.// Transplantation 2008, 86:710-8.
32.Harris С., Hobson M. The management of soft tissue injuries and compartment syndrome // Surgery (Oxford), Volume 33, Issue 6, June 2015, Pages 251-256
33.Hirofumi Yasue, Hitoshi Nakagawa, Teruhiko Itoh et al. Coronary artery spasm—Clinical features, diagnosis, pathogenesis, and treatment // Journal  of  Cardiology, Volume 51, Issue 1, February 2008, Pages 2-17
34.Hsin-Hung Chen, Pei-Jung Lu, Bo-Ron Chen, Michael Hsiao, Wen-Yu Ho, Ching-Jiunn Tseng.  Heme oxygenase-1 ameliorates kidney ischemia-reperfusion injury in mice through extracellular signal-regulated kinase 1/2-enhanced tubular epithelium proliferation // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, Volume 1852, Issue 10, Part A, October 2015, Pages 2195-2201
35.Hui Xue, Yongjie Cheng, Xin Wang, Yuan Yue, Weifang Zhang, Xiaoni Li. Rutaecarpine and evodiamine selected as β₁-AR inhibitor candidates using β₁-AR/CMC-offline-UPLC/MS prevent cardiac ischemia–reperfusion injury via energy modulation // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Volume 115, 10 November 2015, Pages 307-314
36.Figueras J., Garcia-Dorado D., Agulló L. et al. Activation of Polymorphonuclear Leukocytes and Increased Plasma Vasoconstrictors in Vasospastic and Nonvasospastic Angina //Canadian Journal of Cardiology, Volume 27, Issue 5, September–October 2011, Pages 601-605
37.Starzl T. E., Murase N, Marcos A., Fung J. History of Liver and Multivisceral Transplantation^* // Transplantation of the Liver (Second Edition), 2005, Pages 3-22
38.Boylston A..J., Sun J., Yong Chen et. all. Characterization of the cardiac succinylome and its role in ischemia–reperfusion injury // Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Volume 88, November 2015, Pages 73-81.
39.Гринёв М.В., Бромберг Б.Б. Ишемия-реперфузия - универсальный механизм патогенеза критических состояний в неотложной хирургии // Вестник хирургии им. И.И. Грекова, 2012, Т. 171,  № 4. с. 94-100
40.Descloux C., Ginet V., Clarke P.G.H. et al. Neuronal death after perinatal cerebral hypoxia-ischemia: Focus on autophagy—mediated cell death // International Journal of Developmental Neuroscience, Volume 45, October 2015, Pages 75-85
41.Dong Hyun Jo, JinHyoung Kim, Jeong Hun Kim // A platform of integrative studies from in vitro to in vivo experiments: Towards drug development for ischemic retinopathy // Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 69, February 2015, Pages 367-373