XRONİK BÖYRƏK ÇATIŞMAZLIQLI XƏSTƏLƏRDƏ SİTOKİN BALANSI VƏZİYYƏTİNİN ÖYRƏNİLMƏSİNİN ƏHƏMİYYƏTİ.

16-12-2016

Acar sözlər: xronik böyrək çatışmazlığı, hemodializ, sitokinlər, leykositlər

Orqanizmin müxtəlif patologiyalarında sitokinlərin immun rolu çox böyükdür. Bu toxuma mediatorları 60-cı illərin əvvəllərində limfositlərin supernatantında tapılmışdır. 1970-80-ci illərdə genlərin klonlaşdırılmasının texnologiyasının işlənib hazırlanması bu mediatorların tərkibinin və funksiyalarının daha geniş öyrənilməsi üçün geniş şərait yaratmışdır [1] və onun 100-dən artıq fərdi qrupları vardır [2].

İmmun xüsusiyyətli toxumalarda sitokinlər toxumaların aktivləşmə, proliferasiya və differensasiya proseslərini nəzarətdə saxlamaqla, onların müxtəlif siniflər üzrə sintezini tənzimləyirlər [3]. Təsir xüsusiyyətlərindən asılı olaraq aktivlik şəraitində, bir birinə əks olan sitokinlərin fəaliyyətləri həm aktivləşə, həm də passivləşə bilər [4, 5].

Sitokinlər içərisində nisbətən ətraflı İL-6, İL-10, TNF-alfanın əhəmiyyəti öyrənilməyə başlanmışdır.

İL-6 B-hüceyrələrin diferensasiya faktoru kimi çıxış edir və zülalların sintezinin kəskin fazasını induksiya edir  və adətən iltihabi sitokinlərə aid edilir [6, 7]. İL-6-nın səviyyəsinin qalxması bir sıra patoloji vəziyyətlərdə-autoimmun xəstəliklərdə, “qırmızı qurdeşənəyi”ndə, revmatik poliartritdə, qlomerulonefritdə müşahidə olunur. Atopik reaksiyalarda (allergiya, astma) TNF-alfa və İL-6-nın artması qeyd edilir. İltihaba qarşı sistemli cavab reaksiyası (İSCR) zamanı qanda yüksək miqdarda olan TNFα, İL-1 və İL-6 bütün orqanizmə neqativ təsir göstərir.

Şişin nekroz faktoru (TNFα) monositlər, endotelial və tosqun hüceyrələr tərəfindən ifraz edilməklə sitostatik, immunomodulyar və antiiltihabi təsirlərə malikdir.

Sitokinlər xroniki və kəskin iltihabi xəstəliklərin əlamətlərinə oxşar effekt törətməklə iltihabi prosesin gedişində balans formalaşdırırlar [9]. Məhz pro- və antiiltihabi sitokinlərin arasındakı balansın pozulması hüceyrə zədələnməsinə, toxuma metabolizminin dəyişikliklərinə, nəticədə orqan disfunksiyasına gətirib çıxarır [10]. Aktivləşmiş leykositlər oksigenin çoxsaylı sərbəst radikalları, proteazlar, fosfolipazlar, elastazlar, kollegenazlar kimi substratlar ifraz edirlər [11].

Proiltihabi sitokinlər iltihab zonasına müxtəlif hüceyrələr (əsasən, makrofaqlar) tərəfindən ya infeksion amilin və ya da digər sitokinlərin stimulyasiya olunması ilə buraxılırlar [12]. İltihab zonası ocağı proiltihabi sitokinlərin ora toplanması ilə formalaşır. Bu sitokinlər spesifik reseptorlar vasitəsilə digər hüceyrələri iltihab zonasına cəlb etməklə onların da bu prosesdə proiltihabi mediatorlar buraxmasına şərait yaradır [13]. İnfeksion amilin toxumalara daxil olması ilə sitokinlər bütün yerli müdafiə reaksiyalarını fəallaşdırırlar [14]. İltihabi zonada antiiltihabi sitokinlər neytrofillərin və makrofaqların faqositar və bakterisid aktivliyini stimulə etməklə onların miqrasiyasını gücləndirirlər və immun cavabın formalaşmasına səbəb olurlar. Sitokinlər iltihab zonasında az miqdarda olduqda sanogen, çoxlu miqdarda isə yüksək sistem təsiri göstərirlər.

Bir sıra sitokinlər tənzimləyici sistemə aid olan antiproteaz sistemin serum hidrolizasiyaları ilə birlikdə TNFα, İL-1ß, İL-2, İL-6-nın aktivləşməsinə və parçalanmasına nəzarət edirlər [15].

Sitokinlərin sinergizm və pleyatorluğunun təsiri böyrək yumaqcıqlarında pro- və antiiltihabi sitokinlərin bir-birindən asılı olmayan səviyyəsi ilə müəyyən olunur [16, 17]. Pro-və anti iltihabi sitokinlərin balansı iltihabi prosesin əmələ gəlməsini, gedişini və sonuncu çıxışını müəyyən edir. Məhz bu balans xəstəliyin kliniki mənzərəsini müəyyən edir. Proiltihabi sitokinlərin sistemli cavabının üstünlüyü homeostazı sarsıtmağa yönəlmiş funksiyalara söykənən prosesin kəskin aktivləşməsinin nəticəsidir.

Pro- və antiiltihabi sitokinlərin qarşılıqlı tarazlığı pozulduqda onların izafi produksiyası şəraitində zədələyici təsirlər ortaya çıxır.

Antiiltihabi sitokinlər iltihab ocağında əsasən makrofaqlar patogenlərin aktivləşmiş hüceyrə komponentləri tərəfindən sintez olunurlar. Onlar endoteli aktivləşdirir və bu adheziv molekulların artmış keçiricilik şəraitində damarlara ekspresiyasını gücləndirir və nəticədə qanda prokoaqulyant aktivlik yüksəlir.

Son dövrlərdə iltihaba qarşı sistemli cavab reaksiyası sindromunun (İSCR) formalaşmasında sitokinlərin yüksək rolu qeyd edilir [19]. Sitokinlər bu sindromla immunreaksiyaların tənzimləyici rolunu həyata keçirməklə toxumların immun sistemini və onların təsirini koordinasiya edir.

Antiiltihabi sitokin İL-10 qara ciyərdə zülalların sintezinin iti fazasnı stimulyasiya edir. İSCR sindromu zamanı kəskin katabolik vəziyyətin inkişafı bir çox patologiyalarda özünü göstərsə də, hələ tam izahını tapmayıb. Sitokinlərin, hər şeydən əvvəl qanda hədəfi endotelial hüceyrələr olur. Onların miqdarının artması ilə damar endotelinin sistemli zədələnməsi inkişaf edir ki, bu da damardaxili sistem iltihabına gətirib çıxarır. Neytrofillər, makrofaqlar T-hüceyrələrin sintez etdikləri antiiltihabi sitokinlərlə birlikdə prosesin bütün mərhələlərinə nəzarət etməklə faqositozu həyata keçirir.

Sitokinlər spesifik və qeyri –spesifik immunitet arasında humoral və toxuma immunitetini tənzimləməklə faqositlərlə limfositlərin qarşılıqlı əlaqələrini həyata keçirir [21].

Müasir dövrdə əksər müəlliflər iltihabi prosesin inisiasiyasını və inkişafını sitokin kaskadının təcavüzü ilə bağlayırlar [22, 23]. Məhz sitokinlər immun cavabın induktorları və tənzimləyiciləri kimi adaptiv immunitetin formalaşması və funksional fəaliyyətinə cavabdehdirlər.

Damar endotelinin zədələnməsi, leykositlərin aktivləşməsi, koaqulyasion sistemin aktivləşməsi, fibrinolizin pozulması, trombositlərin hiperaqreqaesiyası, adekvat immun cavabın pozulması İSCR-nın əsas göstəriciləridir [24]. İSCR ekstremal təsirə cavab kimi formalaşır; «mediatorlar burulğanı» ilə müşaiyət edilir, mikrosirkulyator torda endoteli zədələməklə ED törədir [15].

Əksər tədqiqatlar İSCR-a tipik universal qeyri-spesifik patoloji reaksiya kimi baxırlar [25, 24]. Bu reaksiyanın mənbəyi isə sitokin kaskadının işə düşməsi hesab edilir [26].

Sitokinlərə polifunksionallıq, bir-birinin funksiyalarının əvəzolunması, tənzimlən-məsi kimi xüsusiyyətlər xarakteri olmağı iltihabın bütün mərhələlərinin inkişafı onlar tərəfindən tənzimlənir [27].

Son dövrlərdə aparılan bir sıra fundamental tədqiqat işlərinin nəticələri xroniki böyrək çatışmazlığı (XBÇ) xəstələrdə hemodializ fonunda həm proseduradan əvvəl, həm də sonra sitokinlərin konsentrasiyasının qanda yüksək olduğunu göstərmişdir [28]. Bu halda proiltihabi sitokinlərin konsentrasiyasının yüksək olması hələ tam aydınlaşdırılmasa da, bir çox müəlliflərin müşahidəsinə görə hemodializ almayan XBÇ-li xəstələrdə sitokinlərin miqdarı bütün dövrlərdə hemodializ alan xəstələrdən yüksək olmuşdur [29]. Dializ alan müxtəlif dərəcəli XBÇ-li xəstələrdə sitokinlərlə kreatin klirensi arasındakı pozitiv korrelyasiya dializ almayan xəstələrdə daha qabarıq görünür [30]. İl-6-nın  konsentrasiyası kontrol qrupdan fərqli olaraq kəskin aşağı olmuşdur ki, bu da hemodializin proiltihabi sitokinlərə təsiri ilə bağlıdır. Əksinə, bir çox müəlliflər dializ alan xəstələrdə proiltihabi sitokinlərin yüksəlmiş səviyyələrini aşkar etmişlər [31]. Yüksəlmiş CRP ilə letallığın artması arasında əlaqə haqqında olan məlumatlardan [32] sonra, hemodializ fonunda da oxşar korrelyasiya müşahidə edilmişdir. Qanda proiltihabi sitokinlərin yuxarı səviyyəsi də dializ alan xəstələrdə yüksək letallıqla rast gəldiyini göstərmişdir. Eyni zamanda CRP aterosklerotik dəyişikliklər arasında da yaxın əlaqə olduğu öyrənilmişdir [33].

Sübut olunmuşdur ki, dializ alan xəstələrdə İl-6 və FNO-nun yüksək səviyyəsi damar katastrofunun yuxarı riski və nəticədə ümumi ölümün ürək-damar səbəbi ilə bağlıdır [34]. Dializ yolu ilə antioksidant substrasiyanın itgisi qanın mononuklear hüceyrələrinin aktivləşməsinə səbəb olur ki, bu da sitokinlər kimi bir sıra iltihabi mediatorların produksiyasına gətirib çıxarır [35]. Hemodializ fonunda xəstələrdə mononuklearların və immun reaktivliyin mediator sisteminin aktivləşməsi, demək orlar ki, limfositlərin bütün populyasiyalarını  əhatə etməklə immunitetin hüceyrə bəndində əhəmiyyətli dəyişikliklər yaradır. Bu dəyişikliklər haqqında informasiya çox azdır və əsasən eksperimental bazaya söykənir.

 XBÇ-li xəstələrdə immun statusun kifayət qədər geniş öyrənilməməsinə görə belə xəstələrdə vaxtında immunokorreksiya aparılması mümkün olmur [36]. Tək böyrəkli xroniki xəstələrdə plazmada sitokinlərin səviyyəsinin dəyişikliklərinin öyrənilməsi iltihabi prosesin gedişinin və aparılan müalicənin effektivliyinin qiymətləndirilməsi üçün vacib göstərici sayıla bilər [37].

Böyrəklərin xroniki infeksion xəstəliklərinin patogenezində və proqnozunda immun sistemin rolu inkar olunmazdır [33]. Son dövrlərdə müəyyən edilmişdir ki, sitokinlər immun mediator kimi iltihabi prosesin xarakterini bu və ya digər istiqamətə dəyişməklə yanaşı, patogenlərə qarşı adekvat cavab təmin etməyə qadirdirlər [38].

Hazırki dövrdə XBÇ-li xəstələrin patogenezində iltihaba qarşı sistemli cavab reaksiyasının [ISCR] rolu şübhə doğurmur [39]. Lakin, XBÇ-li xəstələrdə ISCR-in hələ də nəzəri tam işlənməməsi, bu nəzəriyyənin, xüsusilə xroniki sistemli cavab reaksiyası variantının ümumi qəbul edilmiş kriteriyalarının və qiymətləndirilmə sisteminin statistik etibarlı rəqəmlərlə ifadə edilməməmsi xroniki proseslərin patogenezinin yeni bəndlərinin işlənməsinə maneçilik törədir [33]. Bu baxımdan ISCR-in xroniki iltihab üçün kriterilərini hazırlanması məsələlərinin həlli XBÇ-nın gedişinin proqnozlaşdırılmasını daha da asanlaşdırmağa imkan verərdi. Müasir ədəbiyyat mənbələrinin analizi bir daha göstərir ki,, bir sıra müəlliflər ISCR-ı iltihabi prosesin çıxdığı tək komponentlə izah etməyə cəhd göstərirlər [39]. Əksər XBÇ-li xəstələrdə patoloji proses xroniki sistemli iltihabın xüsusi tipi kimi inkişaf etməklə orqanizmin sistemli cavab reaksiyasının bir sıra fenomenlərini formalaşdırır: -hipotalamo-hipofizar –böyrəküstü vəz sistemləri və mikrotromb əmələ gəlmənin qarşılıqlı əlaqəsini formalaşdırır. Bu fenomenlər konkret kliniki-laborator kriteriyalarla seçilir. ISCR əsas bənd kimi sitokinemiyanı ortaya çıxarır. Sitokinlərin mübadilə proseslərinə düzünə təsiri nəticəsində isə katobolik dəyişikliklər inkişaf edir. Bu prosesləri iltihaba qarşı xroniki sistemli cavab reaksiyasına aid etməmək mümkün deyil. Sitokinlərin profilində baş verən dəyişiklikləri bu halda makrofaqların, fibroblastların, limfositlərin bir sıra subpopulyasiyalarının aktivləşməsi ilə izah edirlər [40] İL-10-nun kritik vəziyyətlərdə nəzərə çarpacaq dərəcədə yüksəlməsi bu fikrin təsdiqinə kömək edir. Bir sözlə, əksər müəlliflər XBÇ-li xəstələrdə «Sistemli iltihab» anlayışının geniş yayılmış MİA sindromu (Malniutriation, İflammation and atherosklerosis) konsepsiyası ilə assosiasiya edirlər.

XBÇ-li xəstələrdə İl-8, TNF-α və TNF-ß-nın əhəmiyyətli dərəcədə dəyişiklikləri adekvat immunokorreksiya aparılması üçün əsas meyarlardan hesab edilmişdir [41]. Qeyd etmək lazımdır ki,xroniki renokardial sindromlarda plazmada İL-10-nun qalxmasını bu mediatorun böyrək yumaqcıqlarına müsbət təsirinin nəticəsi hesab etmək olar [42]. Eksperimentdə olaraq sübut edilmişdir ki, sitokinlər böyrək yumaqcıqlarının strukturunun zədələnmə və reparasiyasında aktiv iştirak edirlər. Xronik ürək çatışmazlığının proqnozunun pisləşməsinin səbəblərində eyni zamanda xroniki XBÇ ilə dərinləşmiş proiltihabi sitokinlərin aktivləşməsi durur. FNOα-nın hipersekresiyası XBÇ-lı xəstəliklərin gedişinə müxtəlif triqqer mexanizmli təsirlə, böyrəklərdə destruktiv dəyişikliklər yaratmaqla onun disfunksiyasına gətirib çıxaran amillərdir. FNOα monosit-makrofaqlar tərəfindən ifraz olunaraq böyrəklərdə dərin morfo-funksional dəyişikliklər yaradır və sonda böyrəklərin funksiyalarını disbalans vəziyyətinə gətirib çıxarır.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Coness., Braziff: P.E., Yoshidat. Similarifes of T cell function in cell-medrate  immunty and antibody production.// Cell Immunol. 1974-12 (1): 150-159
2.Oppenheim J., Feldman M. (Eds) Cytokine Reference.- London: Academic A    Press, 2000.-2015p.
3.Кабальчук Л.В., Ганковская Л.В., Иммуноцитокины и локальная иммуноноппенция // иммунология -1995. - № 1. – ст.4-8.
4.Бикбавова Г.Р. Провоспалительные и противовоспалительные цитокены в формирование клинической картины хронического вирусного гепатита В, хронического ористорхоза и их сочетании // Дисс.уч.степ.к.м.н. Омск 2005, 147 стр.
5.Tang F.K. Xi Bao Yu Fen, Zi Mian Yi, Xue Za Zhi. Effects of bisoprolol on serum interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha level in patients with congestive heart failure  – 2008. – Vol.24, № 12. – P.1177-1179.
6.Макагова В.И., Макагов А.Р. Роль цитогенов в реализации воспалительной реакции. //Журнал Экология человека 2008. № 5. стр. 33 –
7.Артемвева О.В. Иммунные и воспалительные протеины в оценке эффективности иммуносупрессии  //Автореферат к.м.н., 1999, Москва, 21 с.
8.Cabioglu N., Bilgic S., Deniz G. et al. Decreased cytokine expression in peripheral blood leukocytes of patients with severe sepsis // Arch. Surg., 2002, v.137,p. 1037-1043
9.Е.В.Марнелова, А.В.Костгошко, В.Е.Красников. Патогенетическая роль нарушений в системе цитокинов при инфекционно – воспалитеавных заболеваниях // тихоокеанский медицинский журнал. – 2008. - № 3. – с.24-29.
10.Макаров А.Н., Воробьева Н.А., Добродева Л.К., Манарова В.Н. Лабораторные критерии системной воспалительной реакции при абдоминальных хирургических инфекциях// Хирургия, 2009, №5, с. 40-45.
11.Messerli M., May K., Hansson S. et al. Feto-maternal interactions in pregnancies: Placental microparticles activate peripheral blood monocytes // Placenta, "2010,v.  31,p. 106-112
12.Симбирцев А.С. Клиническое приведение препаратов цитокинов //иммунология. -2004. - № 4. –с.247-251.
13.Варьюшина Е.А. Провоспалительные цитокины в регуляции процессов воспаления и репорации // Дис.док.биологич.наук. Москва 2013, 256 с.
14.Becker T.C. Coley S.M. Bone marrow iza preferred site for homeostatic proliferation of memori cd. 8. T Celz // j. Immunol. – 2005. – V.174. –p.1269 – 1273.
15.Серний В.И., Нестренко А.Н. Иммунокоррекция в комплексе интенсивной терапии хирургического сепсиса: Методические рекомендации Киев, 2010, 76с.
16.Boffa G.M. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha as biochemical markers of heart failure: a head-to-head clinical comparison with B-tyre natriuretic peptide/ G.M.Boffa [et al.] // J.Cardiovasc. Med. (Hagerctown). – 2009. – Vol. 10, N 10. – P.758-764.
17.Feldman A.M. TNF alpha – still a therapeutic target / A.M.Feldman// Clin. Transl. Sci. – 2008. – N 1(2). – P. 145.
18.Mantovani A., Bussolino F., Introna M.   Cytokine regulation of endothelia Cell function: from molecular level to the hed side // immunol.Today.- 1997
19.Левид Д.А, Лейдерман И.Н, Гусьев Е.Ю, Левит А.Л. Особенности развития острофазного ответа  цитокинемии при системной  воспалительной реакции инфекционного и неинфекционного зинеза // Инфекции в хирургии // - 2007. - №1. – с.33-37
20.Мазо Е.Б., Винницкий Л.И. Элбейк Т. Хронический пиелонефрит: особенности иммунопатогенеза и их клинико-диагностическая значимость.  Терапевт. Архив. 2007; 85-89.
21.Середа В.Г. Состояние системы цитокинов и спесифического иммунного ответа у детей и подростков с туберкулезом  органов  дыхания приморском крае // Автореф.уч.степ.к.м.н; Владивосток 2005. Стр 19
22.Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины СПбю: ООО «Издательство Фолиант», 2008,552с.
23.Гаджиев Н.Дж., Насиров М.Я., Сушков С.В. и др. Оценка эффективности комбинированных методов озонотерапии и комплескном лечении распространенного перитонита// Азярбайжан Тибб Ъурналы, 2012, №1., с. 51-56.
24.Ломова Н.А., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В. Синдром системного воспалительного ответа и беременность// Акушерство и гинекология, 2012, №1, с.23-27.
25.Валеева В.А., Ефремов А.В., Беркасова И.В.. Стрельцова Е.И. Особенности интерлейкиннового ответа у больных с абдоминальным сепсисом/ Бюллетен Со РАМН, 2011, т.31, №1, с.55-59
26.Gomez-Lopez N., Guilbert L. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface pregnancy // J. Leukocyte Biol., 2010, v. 80, p. 1-9
27.Кнорринг Г.Ю. Цитокиновая сеть как мишень системной энзимотерапии// Цитокины и воспаление, 2005, №4, с.45-49.
28.Nakanishi 1, МоutаЬапik А, Okada N et al. Interleukin-8 in chronic renal failure and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 1435-1442.
29.Brockhaus М, Bar-Khayim У, Gurwicz S, Frensdorff А, Нагаn N. Plasma tumour necrosis factor sоlubе receptors in chronic renal failure. Kidney Int 1992; 42: 663-667
30.van Riemsdijk-van Overbeeke IC, Baan СС, Hesse С] et al. ТNF-a: mRNA, plasma protein levels and sоlubе receptors in patients with chronic haemodialysis, оп CAPD and with end-stage renal failure. Clin Nephrol 2000; 53: 115-123
31.Memoli В, Postiglione L, Cianciaruso В et al. Role of different dialysis membranes in the release of interleukin-6 sоlubе receptor in uremic patients. Kidney Int2000; 58: 417-424.
32.Bergstro'm J, Heimbu" rger O, Lindholm B, Qureshi AR. Elevated serum C-reactive protein is a strong predictor of increased mortality and low serum albumin in haemodialysis (HD) patients. J Am Soc Nephrol 1995: 6: 5 "3 [Abstract] ".
33.Малащицкий Д.А. Состояние клеточного гуморального иммунитета при остром пиелонефрите. Здравоохранение 10/2005:51-52.
34.Goicoechea М., Quiroga В., Garcia de Vinuesa 5., et al. Intraindividual iпtегlеukin-б variations оn the cardiovascular prognosis of patients with chronic renal disease. Ren Fail 2012; 34(8): 10021009.
35.Pertosa G., Grandaliano G., 5imone 5. et al. Inflammation and carnitine in hemodialysis patients. J Ren Nutr 2005; 15(1): 8-12.
36.Казенко Н.И., Жмуров В.А., Боровский А.А., Лернер Г.Я. Применение полиоксидония в лечении калкулезного пиелонефрита // Урология- 2006. №2.- С.59-62.
37.Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Инвияева Е.В. Актуальные проблемы современной хирургии- коррекция иммунных нарушений у хирургических больных//Аллергология и иммунология. – 2007. – Т.8. № 2. – С.203-205.
38.Frendeus B., Godaly G., Hang L. Et.al. Interleukin 8 receptor deficiency confers susceptibility to acute experimental pyelonephritis and may have a human counterpart.J.Exp.Med.2000;192 (6):881-890.
39.Уао Q., Axellson J., Heimburger О. et al. 5ystemic inflammation in dialysis patients with end-stage renal disease: causes and consequences. Minerva Uol Nephrol, 2004. Vol. 56. Р. 237-48.
40.Курганова Е.В., Голованова О.В., Шевченко А.В. и др. Клинико-иммунологические особенности сепсиса и полиморфизм генов TNα и IL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией// Цитокины и воспаление, 2007, №2, с.40-45.
41.Рагимова Р.Р., Азизова Г.И., Эфендиев А.М. Изучение некоторых цитокинов и иммунных параметров при хронической почечной недостаточности // Цитокины и вопаление.- 2009.-Т.8,№4, -С.61-65.
42.Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Игнатенко С.Б.  Нарушения в системе цитокинов у больных ХСН и возможности их коррекции с помощью ß-адреноблокаторов, // Сердечная недостаточность. – 2006. – Т.7, №3. (37).- С.116-120.