QARACİYƏRİN İŞEMİK- REPERFUZİON ZƏDƏLƏNMƏLƏRİNİN HÜCEYRƏ VƏ MOLEKULYAR MEXANİZMLƏRİ.
27-04-2017
Qaraciyərin işemik- reperfuzion zədələnmələri (İRZ) müasir təbabətin, xüsusilə hepatologiyanın aktual və klinik təcrübədə həll olunmamış problemlərindəndir (1, 31, 41).
Qaraciyərin İRZ mürəkkəb patogenetik mexanizmlər nəticəsində formalaşan, üxtəlif xəstəliklər və eyni zamanda orqan üzərində aparılan müxtəlif cərrahi əməliyyatlardan (rezeksiya, transplantasiya) sonra inkişaf edən sindromdur (5, 9, 11, 39).
İşemik- reperfuzion sindrom (İRS) qaraciyər qan cərəyanının kəsilməsi və qaraciyər hüceyrələrinə oksigen axınının dayanması ilə başlanır (10,25).
İRS- nin proqressivləşməsi ağciyər, böyrək, ürək- damar sisteminin zədələnməsi ilə müşahidə olunan poliorqan çatışmazlığına səbəb olur (19,38). Bu sindromun patogenezində multifaktorial proses kimi aşağıdakı həlqələr ayırd edilir:
-ion homeostazının pozulmaları;
-reaktiv oksigen və nitrogen substansiyaların generasiyası;
-mikrosirkulyasiya pozğunluğu;
-hüceyrənin aktivləşməsi.
Eksperimental tədqiqatlarla müəyyən edilmişdir ki, qaraciyərin reperfuzion zədələnmələri 2 fazada (hüceyrədaxili və hüceyrəxarici) inkişaf edir (22, 38); 1- ci erkən faza, bir qayda olaraq, qaraciyərdə qan cərəyanı bərpa olandan ilk 6 saat sonra inkişaf edir və orqanın toxumasında redoks- statusun tez dəyişməsi ilə müşahidə olunur. Belə dəyişikliklər hepatositlərdə, Kupfer hüceyrələrində, sinusoidal endotelial hüceyrələrdə baş verir (14, 42).
2 –ci (gec) faza sitokin və hemokinlərin fəallaşması, iltihab və infiltrasiyanın inkişafı ilə səciyyələnir (40). Ca +2 –asılı reaksiyalar erkən fazada başlanğıc faktor kimi mühüm rol oynayır, gec fazada isə bioloji aktiv maddələrin generasiya prosesi aparıcı rol oynayır (20, 27 ).
İRS zamanı ion homoestazının pozulması hepatositlərdə hüceyrədaxili kalsiumun konsentrasiyasının əhəmiyyətli dərəcədə dəyişilməsi ilə müşahidə olunur. Hüceyrə sitozolunda Ca+2 konsentrasiyası, hüceyrə membranının keçiriciliyi və endoplazmatik retikulumda rianodin reseptorlarının aktivliyi artır (31). Sitozolda Ca2+ konsentrasiyasının artması mitoxondridə kalsium ionları kanallarını stimulə edir və bu ionların yayılmasına səbəb olur (34). Sonuncu öz növbəsində mitoxondridə transmembran potensialını azaldır və tənəffüs zəncirinin işini pozur, ATF sintezini məhdudlaşdırır (15, 31). Zədələnmiş mitoxondrilərin sayı artdıqca sitoxrom- c aktivləşir, mitoxondridən sitozola keçməklə hüceyrədə apoptozu inisiasiya edir (30). Mitoxondrilərin reperfuzion zədələnməyə daha çox məruz qalması hüceyrədə nekrozun inkişafına səbəb olur (33 ).
Qaraciyərin İRZ zamanı ion homeostazında gedən digər vacib pozulmalara hüceyrədaxili Na+ və H- ionlarının konsentrasiyasındakı dəyişikliklər aiddir. Hepatositlərə O2-nin verilməsinin azalması anaerob tənəffüsün güclənməsinə və hüceyrədaxili asidoza səbəb olur (30).Hüceyrə daxili pH –ın normal səviyyədə stabilləşməsi üçün Na- H transmembran mübadiləsi aktivləşir və nəticədə hüceyrədaxili H –ionlarının konsentrasiyası azalır, Na- ionlarının konsentrasiyası artır. Na- K kanalının ATF-dən asılı olması sonuncunun konsentrasiyasının aşağı səviyyəsində transmembran mübadilənin “blokada” olunması, hüceyrədaxili K konsentrasiyasının daha da artmasına və nəticədə hepatositlərin ölümünə səbəb olur (40).
İşemiya hepatositlərdə, Kupfer hüceyrələrində və endotelial hüceyrələrdə ATF molekulunun sürətli sərfinə səbəb olur (38 ); bunun nəticəsində ATF –dən asılı, plazmatik membranın Na- K kanalının funksiyası pozulur ki, bu da öz növbəsində hüceyrədaxili Na konsentrasiyasının artmasına, hüceyrənin ödeminə və sinusoidlərin daralmasına səbəb olur. Reperfuziyadan bir neçə dəqiqə sonra qaraciyər toxumasında superoksid anion, hidrogen peroksid və hidroksil radikalların səviyyəsi artır ki, onların mənbəyi Kupfer hüceyrələri və sinusoidal hüceyrələrdə mitoxondrial ksantin oksidaza və NADPH oksidaza sayılır (13, 38).
Hüceyrənin işemiyasının proqressivləşməsində görünür, sinusoidal hüceyrələrdə NO sintetazanın səviyyəsinin azalması vacib rol oynayır (10). Superoksidlər hüceyrə membranında lipidləri, hüceyrədaxili orqanoidləri zədələyir, hüceyrənin ödemini proqressivləşdirir və ölümünə səbəb olur (33). Qaraciyər toxumasında vazokonstruk-torların (endotelin, tromboksan A2) konsentrasiyası artır (30). Həmçinin trombositlər və leykositlərin adheziya və aqreqasiyası artır ki, bu da mikrosirkulyator qan cərəyanıın reduksiyasına və toxumada işemiyanın proqressivləşməsinə səbəb olur (30).
Qaraciyərin İRZ zamanı superoksid anion radikallarının generasiyası reperfuziyadan 6 və 24 saat sonra baş verir (33). Sonuncu hepatosit və Kupfer hüceyrələrində NF- kappa B-nin aktivləşməsi ilə indusibel NO- sintetazanın (iNOS) ekspresiyasına səbəb olur. Reaktiv O2 –substansiyaları ksantin oksidaza iştirakı ilə generasiya olur; sərbəst O2- radikalları superoksiddismutaza (SOD), katalaza, qlutation peroksidaza kimi antioksidant fermentlər ilə xaric edilir. Sübut olunmuşdur ki, qaraciyərdə sərbəst radikalların artması qanda ALT, AST, MDA fəallığının, sinusoidlərdə iltihabi infiltrasiyanın artması, nuklear fraqmentasiya, hüceyrənin büzüşməsi və apoptozun inkişafı ilə müşahidə olunur (33,34). Müəyyən edilmişdir ki, oksidativ stresə qarşı müdafiənin pozulması qaraciyərdə qlutation sintezinin itirilməsi ilə əlaqədardır (4, 30). Reperfuziya başlanandan 4 və 6 saat sonra azot 2 – oksid (NO) sintezi artır.
IRZ-in etoloji amilləri içərisində sərbəst oksigen radikalları toxuma zədələnməsinin ilkin və mühüm komponentlərindəndir. Bu radikallar (superoksid, hidrogen- peroksid, singlet oksigen və hidroksil radikalları) zülalları, fermentləri, nuklein turşularını, hüceyrə orqanoidlərini və hüceyrə membranını zədələyir, lipidlərin peroksidləşməsini sürətləndirir, hüceyrə orqanoidlərinin lipid strukturunu zədələyir, mitoxondrilərin funksiyalarının pozulmasına və nəticədə NF- kB stimulyasiyasına səbəb olur (37).
Kirimlioğlu və həmmuəll. (2008) qaraciyər transplantasiyası keçirmiş insanlarda oksidativ stresin səviyyəsini öyrənmək məqsədilə apardığı tədqiqat işində reperfuziya zamanı qaraciyər homogenatında qlulation və malondialdehid kimi oksidativ stres göstəricilərində statistik dürüst fərq müşahidə etməmişlər (26). Müəlliflər reperfuziya zamanı qaraciyər toxumasında yaranmış dəyişikliklərin lipid peroksidləşməsi prosesinin sürətlənməsi ilə əlaqədar olmasını inkar edirlər (26, 37).
Bəzi müəlliflər apardıqları eksperimental tədqiqatlarında hepatositlərdə oksigenin aktiv formalarının (OAF) generatoru kimi ksantin ksandinoksidaza (k/ ko) sistemini göstərirlər (26, 28), digərləri OAF-in əsas mənbəyinin mitoxondrilər olduğunu (38), başqaları isə - neytrofillər və ya Kupfer hüceyrələri olduğunu göstərirlər (20, 32). Hanschen M. e.a göstəricilərinə görə, neytrofillərin aktivliyinin artması və Kupfer hüceyrələrinin sıradan çıxarılması reperfuzion zədələnmələrin azalmasına səbəb olmamışdır. Digər müəlliflər hüceyrədaxili və ya damar oksidativ stresin müqayisəsinə əsasən hepatositlərdə oksidativ stress və ya Kupfer hüceyrələrinin stimullaşdırıcı vəziyyətinin işemiyanın müddətindən və tempraturdan asılı olduğunu qeyd tmişlər (26).
İRZ-in əsas mediatorlarından biri endotelial qişanın genişləndirici faktoru olan NO- dur; onun rolu tam müəyyənləşdirilməsə də, hüceyrədaxili fermentativ proseslərdə iştirakı təsdiq olunmuşdur. Həmçinin, NO mitoxondriləri qoruyur, kəskin faza zülallarının sintezini stimullaşdırır, iltihabi prosesi zəiflədir, trombositlərin fəaliyyətini və adheziv molekulları azaldır (10,36).
NO-nun İRS-ə təsiri onun izoformalarından asılı olaraq baş verir; endotelial NO- sintetazanın (eNOS) təsiri zamanı yaranan NO toxumaları İRZ- dən qoruduğu və mikrosirkulyasiyanı yaxşılaşdırdığı halda, ekzogen mənşəli NO İRZ-i artırır. Endogen NO-nun endotel qişaya leykosit toplanmasına mane olduğu, ekzogen NO-nun isə bu qan hüceyrələrinə təsir etmədiyini, lakin endotelinin ifrazına inhibisiyaedici təsir etdiyi müəyyən edilmişdir (23,30).
Qaraciyərin İRZ-i zamanı Kupfer hüceyrələrində çoxlu miqdarda sitokinlər sintez olur; onlar həmçinin hemokinlər sintez edirlər, hansı ki, hepatositlərin hissəvi zədələnmələrində iştirak edirlər (22). Bu prosesə neytrofillərin cəlb olunması və onların aktivləşməsində monositlər üçün hemoattraktant olan protein -1 böyük rol ynayır (8, 24).
Qaraciyərin zədələnməsində sitokinlər arasında IL-12 vacib rol oynayır.
Hazırda şiş nekrozu faktorunun (TNF- α) İRS zamanı patoloji prosesin inkişafında mühüm rol oynaması sübut olunmuşdur, onun təsiri neytrofillərin aktivləşməsi və qaraciyər damarlarında mikrotromb əmələ gəlməsi ilə müşahidə olunur (22). TNF- α –nın qoruyucu antioksidant, antiapoptotik, hepatoprotektiv və ya zədələyici təsiri ayırd edilir (31,33). Onun həm lokal, həm də sistem xarakterli zədə törətməsi müəyyən edilmişdir. TNF- α həm də qaraciyərin regenerasiyasında iştirak edən vacib faktordur.
Siçovullar üzərində aparılan eksperimentlərlə müəyyən edilmişdir ki, işemiyadan və qaraciyərin reperfuziyasından 90 dəq. sonra IL-13 TNF- α-nın ekspressiyasını azaldır, neytrofillərin transportu ləngiyir, hepatoselluilyar ödem və hepatositlərin zədələnməsi baş verir (40).
İRS zamanı qaraciyərin zədələnməsinin başlıca hədəfi mikrosirkulyasiya pozulmasıdır; sonuncunun nəticəsində qaraciyərin parenximası zədələnir, hipersirkulyator perfuzisiyanın çatışmazlığı no- reflow fenomeni ilə nəticələnir, hansı ki, leykositlər və Kupfer hüceyrələrində aktivləşmə və disfunksiya ilə müşahidə olunur (reperfuziya paradoksu). Sinusoidlərdə no-reflow endotelial hüceyrələrin ödemini və damardaxili hemokonsentrasiyasının artması, endotelin və NO arasında balansın pisləşməsi ilə şərtlənir.
Reperfuziyanın paradoksu- no- reflow fenomeni, aşağıdakı mexanizmlərlə əlaqədardır:
-proinflamator sitokinlərin (TNF-α, JL-1 ), O2- radikallarının sərbəstləşməsi və təsir göstərməsi ilə ;
-endotelial və leykositar adheziya molekulları (selektin, β- inteqrin, JCAM-1, VCAM-1) requlyasiyasının artması ilə;
-leykositlərin qaraciyər mikrodamarlarının endotelləri ilə qarşılıqlı təsiri ilə (7, 32, 40).
Göstərildiyi kimi, qaraciyərin İRZ- i zamanı mikrosirkulyator dəyişikliklərdə endotelin mühüm rol oynayır. Endotelinin sərbəstləşməsi mikrosirkulyasiya pozulmalarına, lokal hipoksiyaya və nəhayət qaraciyərin zədələnməsinə səbəb olur. Endotelin reseptorlarıının blokadası qaraciyərdə mikrosirkulyasiyanı qoruyur, hüceyrənin O2 lə təchizatını artırır və hepatosellulyar zədələnmələri reduksiya edir (29, 30). Güman olunur ki, NO mikrosirkulyasiyaya sitoprotektiv təsir göstərir. İRS zamanı mikrosirkulyasiya pozulmalarında trombositlər böyük rol oynayır.
Khandoga e.a (2009) fluoressent mikroskopiya ilə trombositlər və endotelial hüceyrələr arasındakı əlaqəni reperfuziyadan 20-240 dəq. sonra öyrənmiş, trombositlərin rolling və adheziyasını terminal arteriollarda və postsinusoidal venulalarda aşkar etmişlər. Bu zaman trombositlərin akkumulyasiyası sinusoidlərdə reperfuziyadan 20 dəq. sonra baş vermişdir; işemiyanın 30 dəqiqədən 60 və 90 dəq. qədər uzadılması zamanı endotelinlə əlaqəli trombositlərin sayı xeyli artmışdır. Trombositlərin post-işemik adheziyası trombun aktivliyinin artması və trombositlərin sistem sirkulyasiyasından çıxması ilə əlaqədardır. Bundan başqa, trombositlərin adheziyası sinuslarda perfuziyanın pisləşməsi ilə korrelyasiya əlaqəsinə malikdir. Reperfuziyanın 4 saata qədər prolongasiya olunması trombosit və endoteli arasında qarşılıqlı təsiri artırmadı. Beləliklə, endotelial hüceyrələrin arteriollarda, venulalarda və sinusoidlərdə trombositlərlə qarşılıqlı təsiri reperfuziyanın erkən dövründən başlanır, onların qarşılıqlı təsirinin davam etməsi reperfuziyanın deyil ancaq işemiyanın müddətindən asılıdır.
İRS zamanı qaraciyərin zədələnməsində Kupfer hüceyrələrinin aktivləşməsi mühüm rol oynayır, hansı ki, proinflamator mediatorlar TNF- α daxil olmaqla sərbəstləşirlər. Bu mediatorlar bir sıra kaskad mexanizmləri, hemokinlərin və adheziya molekullarının artmasını və neytrofillərin zədələnməsini stimulə edir (23, 28). Reperfuziyadan 6- 24 saat sonra Kupfer hüceyrələrində superoksid anion radikalların generasiyasının tənzimlənməsi pozulur; TNF- α reperfuziyadan sonra hər 2 mərhələdə, IL- β isə ancaq gec mərhələdə artır.
Qaraciyərin zədələnməsində İRS zamanı polimorfnüvəli leykositlərin (PNL) aktivləşməsi çox böyük rol oynayır (16,24). Neytrofillərin qaraciyərin Kupfer hüceyrələrinə daşınması P- selektinin iştirakı ilə baş verir və sonradan neytrofillərin aktivləşməsi müşahidə olunur ki, bu da RES-in disfunksiyası ilə nəticələnir. Aktivləşmiş neytrofillər zədələnmiş qaraciyəri infiltrasiyaya uğradır və paralel olaraq endotelial hüceyrələrdə adheziv molekulların ekspresiyasını artırırlar. Hemoksigenaza sistemi daha vacib sitoprotektiv mexanizm olaraq hüceyrə stresi, antioksidant və iltihabəleyhi funksiyaları aktivləşdirir, hüceyrə tsiklini və mikrosirkulyasiyanı tənzimləyir.
Qaaraciyərin polimorfnüvəli infiltrasiyasında (neytrofil hepatiti) selektin böyük rol oynayır, hansı ki, trombositlərin damar divarına adheziyasını törədir (18, 23). Neytrofillər qaraciyəri fermentlər, xüsusiylə elastaza vasitəsi ilə zədələyir; elastaza ingibitorlarının istifadə olunması qaraciyər zədələnməsini azaldır - hepatoprotektiv təsir göstərir.
İRS zamanı qaraciyərin neytrofillərlə zədələnmələrinin tənzimlənməsi CD4+limfositlərin təsiri ilə baş verir. Bu sindrom zamanı CD4+ limfositlər qaraciyərə tez daxil olur və IL-17 vasitəsilə neytrofillərin daşınması baş verir (20, 37).
Qaraciyərin işemiya – reperfuziyası zamanı hepatositlərdə iltihabın inkişafında DNT-də lokalizə olunmuş NF- kappa B genin aktivləşməsi mühüm rol oynayır. Hazırda müəyyən edilmişdir ki, onun tənzimlənməsində protein-1 kappa B-α və protein -1 kappa B-β vacib rol oynayır (34). İşemik – reperfuziyanın erkən mərhələlərində p 38, p 44 /42 genin tez aktivləşməsi baş verir, transduksiya siqnalları və transkripsiya -3 aktivatoru artır, protein-1 aktivatorunun nüvə translokasiyası baş verir, qlikogenolizin son məhsullarının artması üçün reseptorlar aktivləşir ki, bu iltihabi proses və hüceyrə ölümünü əlaqələndirən açar siqnal yolu adlanır (27, 33).
İRS zamanı hepatositlərin ölümü ya nekroz (hüceyrə ölümü) ya da apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) nəticəsində baş verir. Müəyyən edilmişdir ki, apoptoz 2 əsas yolla - endogen və ekzogen, baş verir. Endogen (mitoxondrial) yol müxtəlif stressorların təsirindən DNT-nin zədələnməsi, p53 amilinin aktivləşdirilməsi, böyümə faktorlarının artması və metabolik dəyişikliklərin sürətlənməsi hesabına baş verir (27). Ekzogen (ekstrinsik) yol isə hüceyrə ölümü reseptorları ilə stimullaşdırılır. İzoləolunmuş qaraciyər modelində müəyyənləşdirilmişdir ki, isti reperfuziyadan 10 dəq. sonra hepatositlərin nekrozu baş verir və 120 dəq. müddətində stabil qalır, 30 dəq. sonra apoptoz kəskin sürətlənir, ancaq 42 saat müddətində hepatositlərin nekrozu sinusoidlərdə qanla tam dolmuş sahələrdə baş verir (33, 34).
Qeyd etmək lazımdır ki, bu günə kimi qaraciyərin-işemik reperfuzion zədələnmələrinin mexanizmləri tam aydınlaşdırılmamışdır; bir sıra tədqiqatların istiqaməti işemiya- reperfuziyadan sonra qaraciyərdə baş verə biləcək dəyişikliklərin profilaktikasına yönəlmişdir. Bu üsullardan biri növbəli işemik- reperfuziya üçün işemik hazırlığın aparılmasıdır. Sonuncunun mahiyyəti ondan ibarətdir ki, növbəli qaraciyərin İR-dən əvvəl qısamüddətli işemiya və qısamüddətli reperfuziyası aparılır və dərhal ondan sonra uzunmüddətli (90 dəq.) qaraciyərin işemiyası və 5 saatlıq reperfuziya aparılır (13). Bu zaman müəyyən edilmişdir ki, işemik hazırlıq qanda aminotransferazaların (ALT, AST), α- qlutation-s-transferazanın fəallığını, trombositlərin aqreqasiyasını azaldır.
Bir sıra tədqiqatlarla müəyyən edilmişdir ki, İRZ-yə işemik hazırlıq bir tərəfdən antiapoptotik Bcl-2 proteinin miqdarının və iNOS sintezinin artmasına, digər tərəfdən, Kupfer hüceyrələrinin aktivliyinin və sinusoidal perfuzion zədələnmələrin azalmasına səbəb olur (27); bu zaman mitoxondrilərdə adekvat oksidləşmə - bərpa prosesləri saxlanılır.
C. Peralta e.a (2009) məlumatına görə, qaraciyərin işemilk- reperfuziyaya hazırlanması zamanı endogen protektivliyə cavabdeh mexanizmlər aşağıdakılardan ibarətdir:
- hazırlıq müddətində tranzitor NO sintezi;
- perfuziya zamanı yaranan toksiki maddələrin azalması;
- hazırlığın qaraciyərdən kənar orqanlara (ağciyər, böyrək və s.) müsbət təsiri ;
- işemiya hazırlığı fazasında energetik metabolizmin saxlanması;
- transkripsiyanın nüvə faktorunun zalması.
Qaraciyərin İRZ-yə hazırlanması prosesi hücreyrə proteinləri və DNT zədələnmələrinin qarşısını alır (35). İşemik hazırlıq reaktiv O2- substansiyalarının generasiyası üçün ksantin oksidaz yolunu blokada edir, hazırlıqdan sonra NOS-un transkripsiya və ekspressiyası artır ki, bu da protektiv təsir edir (13, 29).
Beləliklə, işemik hazırlıq (ischemic preconditioning) işemiya zamanı hüceyrədaxili müdafiə mexanizmlərinin aktivləşməsi nəticəsində toxumanın və ya orqanın patoloji prosesə qarşı müqavimətini artıran fenomendir; başqa sözlə, gözlənilən reperfuzion zədələnmədən hepatositlərin qorunmasıdır.
Khandoya e.a (2009) İRS zamanı qaraciyərin zədələnməsinin qarşısını almaq üçün hipotermiyadan və oksibarik oksigenasiyadan istifadə etməklə venulalarda neytrofillərin adheziyasını reduksiya etmiş, arteriollarda vazokonstruksiyanı ləngitmiş və nəticədə qaraciyərin disfunksiyasını azaltmışdır (29).
Hazırda bir sıra müəlliflər qaraciyəri İRZ-dən qorumaq üçün farmakoloji müalicə üsullarından (antioksidant, amin turşuları, qoruyucu məhsullar) istifadə etməyi tövsiyyə edirlər (8, 21, 22). Digər müəlliflər isə daha çox ümidverici üsul kimi gen terapiyasına (28, 30) üstünlük verirlər.
Beləliklə, qaraciyərin İRZ mürəkkəb, multifaktorlu inkişaf mexanizminə malik bir proses olmaqla özündə çoxsaylı humoral, molekulyar və hüceyrə mexanizmlərini birləşdirir. Biz bu icmalda qaraciyərin İRZ-i başlıca olaraq hüceyrə konteksində izah etməyə çalışdıq. Ədəbiyyat məlumatlarının təhlili zamanı biz sirkulyasiya edən limfosit, neytrofil və trombositlərdə hüceyrədaxili metabolizmin vəziyyətinə aid tədqiqatlara (neytrofil elastazaya aid yeganə iş istisna olmaqla) rast gəlmədik.
Hüceyrədaxili metabolizmdə gedən dəyişikliklər orqanizmin metabolik statusunun ayrı- ayrı həlqəsini (zülal, yağ, karbohidrat) əks etdirildiyini nəzərə alsaq, bu aspektdə tədqiqatların aparılma zərurəti və aktuallığı aydın görünür.
ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:
1.İskəndərov E. A. Qaraciyərin işemik- reperfuzion sindromunun etiopatogenezinə müasir baxış // Azərbaycan Təbabətinin müasir nəaliyyətləri, 2012, №1, s.12-15
2.Şahbazov R.O. Qaraciyərin transplantasiyalarında işemik- reperfuzion zədələnmə problemi və onun profilaktika üsulları / Azərbaycan Tİbb jurnalı, 2009, №2, s. 182-185
3.Алиханов Р.Б, Кубышкин В.А. Патофизиологические аспекты реперфузионных повреждений печени //Кубанский научный медицинский вестник. №7 ( 142) 2013. с..170-173
4.Гараев Г.Ш., Султанов Г.А., Гасымов А.Ш. и. др.(2010). Влияние санаций брюшной полости супероксиддисмутазой на развитие Эндогенной интоксикации при перитонитах .Вестник хирургии Казахстана 1 (21); 33-36.
5.Гафарова Ж.Р., Гараев Г.Ш.,Джафарова Р.Э. Реперфузионный синдром при трансплантации печени и механизмы его развития. Укр.мед.часопис, 2017.28 лютого (елект.публ.)
6.Зинчук В.В. Участие кислородозависимых процессов в патогенезе реперфузионных овреждений печени./ Успехи физиологич.наук. 2009. №4 с.45-56
7.Лыско А.И., Дудченко А.М. Реперфузионное повреждение и феномен «no-reflow», ролъ cупероксидной аниона и пероксинитрита / Патогенез. 2014, т-12. №4 с. 47-51
8.Ходосовский М.Н., Зинчук В.В. Влияние эритропоэтина на кислородтранспортную функцию крови и прооксидантно - антиоксидантное состаяние при ишемии- реперфузии печени. Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2014, 5 (100): 592-601
9.Ярошенко И.Д., Каланчина Т.Ю. Патогенез ишемии - реперфузии печени (обзор литературы) Волгоград.науч .мед.журн.1: 29-3
10.Abe Y., Hines J., Ziban G and Grisham M.B. Hepatocellular protection by nitric oxida or nitrite in ischemia and reperfusion injury / Arch. of biochem and biophysics. 2009 vol 484, №2 p. 232-237
11.Abu – Amara M. Liver ischemia reperfusion injury: processy in inflammatory networks. Live Transport. 2010. v.16, №9. p. 1016-1032
12.Arumugam T.V., Okun E., Tangs S.C. e.a. Toll- like reseptors in ischemia- reperfusion injury schock. 2009. vol 32. №1, p.4-16
13.Camara – Lemarroy C.R. Remote ischemic preconditioning as treatment for non- ischemic gastro intestinal disorders: beyond ischemic – reperfusion injury World J Gastro entere/ 2014 20(13), p.3572-81 ( PubMed)
14.Chadi S.A., Abdo H., Bihari A. et al. (2015). Hepatic micro- vascular changes in rat abdominal compartment syndroms. J. Surg.Res. 197(2) , p.398-40
15.Cheerum M.K., Marzilli M.(2014). Microvascular ischemia and the stress of imparient relaxation. Atherosclerosis, 237 (2) 279-300
16.Chavez- Tapia N.C., Balderas- Garces B.V., Meza-Meneses P, Herrera Gamor e.a. Hypoxic hepatitis in cardial intensive care unit; a study of cardiovascular risk factors, clinical course, and outcomes. The Clin. Risk. Manage. 2014 ; 10: 139-45 ( PubMed)
17.Crafts T.D., Jensen A.R., Blocher- Smith E.C., Markel T.A (2015). Vascular endothelial growth factor: therapeutic possibilities and challenges for the treatment of ischemia. Cytokino, 71( 21) : 385-393
18.Deng W, Farricielli L. Hypoxic hepatitis and acute liver failure in a patient with onset atrial fibrillation and diltiazem infusion. BMJ. Case. Rep. 2013 (PubMed)
19.Eipel C., Abshagen K. and Vollmar B. Regulation of hepatic blood flow: the hepatic arterial suffer response revisited World Journal of Gastro-enterology. 2010. vol.16. № 48, p.6046-6057
20.Hanschen M., Zabler S., Krombach F. and Khandoga A. Reciprocal activation between CD 4+ T cells and Kupffer cells during hepatic ischemia- reperfusion «Transplantation» 2008 / v.86 № 5. p. 710-718
21.Henrion J. Hypoxic hepatitis. Liver Int. 2012-32(7). p. 1039-1052
22.Husted T.L., Lentsch A. B. The role of cytokines in pharma- cological modulation of hepatic ischemia reperfussion injury. Current pharmaceutical design. 2006, v.12, № 23, p. 2867-2873
23.Fuhrmann V, Jager B, Zubkova A, Drolz A. Hypoxic hepatitis- epidemiology, pahtophysiology and clinical management. Wien Klin Wochenschz, 2010 / 122 (5-6), 129-139 (PubMed)
24.Fuhrmann V, Kneidinger N. Herkner H. e.a. Hypoxic hepatitis: Underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients / Intensive Care Med. 2009. 35. p. 1397-1405
25.Iaeschke H. Current strategies to minimize hepatic ischemia – reperfusion injury by targeting reactive oxygen species / Transplant . Rev. 2012, v. 26. № 2. p. 113-114
26.Kirimlioglu H., Ecevit A., Yilmaz S. e.a. Effect of resveratrol and melatonin on oxidative stress enzymes, regeneration and hepatocyte ultrastructure in rats subjected to 70 % partial hepatectomy / Transplant. Proc. 2008, v. 40. № 1 p.285-289
27.Kuboki S., Sakai N., Tschop I, Edwards M.I. e.a. Distincts contributions of CD 4+ Tcells subsets in hepatic ischemia / reperfusion injury / America Journal of Physiology , 2009, v.296. № 5. p. 1054-1059
28.Kulkarni R.M, Stuart W.D., Waltz S.E. (2014). Ron receptor- dependent gene regulation of Kupffer cells during endotoxemia hepatobiolary Panreat Dis. Int. 13 (31), p/ 281-292
29.Khandoga A., Huettinger S., Khandoga A. G. e.a. Leukocyte transmigration in inflammed liver- a role for endotelial cell- selective adhesion molecule. j. Hepatol. (2009): 50 (4): p. 755-765
30.Kwok W, Clemens M.G. Rho- kinase activation contributes to Lps- indeed impairment of endothelial nitric oxide synthase activation by endotelien – 1 in cultured hepatic sinusoidal endotelial cells. Shock. 2014 , 42161: p. 554- 561
31.Li J. The mechanisms and strategies to protect from hepatic ischemia reperfusion injury. Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 2015. v.19, № 11, p. 2036-2047
32.Lui B. Cytoprotective role of hemeoxygenase – 1 in liver ischemia reperfusion injury. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. v8. № 11, p. 19867-19873
33.Li B. Chen B., Zhang G., Wang K. Zhou L. Cell apoptosis and fast gene expression in liver and enal tissues after ischemia - reperfusion injury in liver transplantation. Transplantation procecidings 2010. vol. 42. № 5. p. 1550-1556
34.Llacuna L., Mari M., Lluis J. M., Garcia – Ruiz C. e.a. Reactive oxygen species mediate liver injury through parenchymal nuclear factor - kB inactivation in prolonged ischemia – reperfusion «Amer. Jour. of pathology ». 2009, v. 174, № 5, p. 1776-1785
35.Peratta S., Serafin A., Fernandes – Zabelagni L. e.a. Liver ischemic preconditioning: a new strateg for the prevention of ischemia – reperfusion injury. Transplant. Proc., 2009. v.35. № 5, p. 1800-1802
36.Phillips L. Nitric oxide mechanism of protection in ischemi and reperfusion injury / J. Juvect. Surg. 2009. v.22. № 1, p. 46-55
37.Raurich J. M., Llompart – Pou J. A., Ferreruela M. e.a. Hypoxic hepatitis in critically ill patients: incidence, etiology and risk factors for mortality / J. Anasth. 2011. v.25. p. 50-56
38.Seizner M., Seizmer N., Jochum W., Graf R. e.a. Increased ischemic injury in old mouse live: an ATP- dependent mechanism / Liver. transplantation 2007. v.13. № 3 p. 382-390
39.Song A. T. Avelino- Silva V.J., Pecra R.A. e.a. (2014). Live transplantation: fifty years of experience, World. I.Gastroenterol , 20 ( 18): p. 5863- 5874
40.Takeuchi D., Yoshidome H., Kurosawa H. e.a. ( 2014). Interleukin -18 exacerbates pulmonary injury after hepatic ischemia reperfusion in mice. J. Surg. Res. 158 (1): p. 87-93
41.Weigant K. Ischemia reperfusion injury in liver surgery and transplantation: pathophysiology HPB Surg. 2012. p. 1767- 23
Digər jurnal və qəzetlər
Təbib qəzeti Cərrahiyyə Jurnalı Onkologiya Jurnal Oftolmologiya Jurnalı