ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОБЪЕМА ОПУХОЛИ НА РАЗВИТИЕ БИОХИМИЧЕСКОГО РЕЦИДИВА У ПАЦИЕНТОВ СО СТАДИЕЙ рТ2

12-05-2017

Ключевые слова: объем опухоли, рак предстательной железы, биохимический рецидив.

Введение. Благодаря проводимым просветительным работам и внедрению программ по использованию в клинической практике простатического специфического антигена (ПСА) наблюдается тенденция в увеличении количества пациентов  диагностированных на ранних стадиях [7]. Результаты хирургического лечения демонстрируют эффективность местного контроля рака предстательной железы (РПЖ) у пациентов с локализованными формами [13]. Однако, вероятность развития биохимического риска (БхР) после радикальной простатэктомии (РПЭ) у данной группы пациентов достигает 27% [5]. Среди основных прогностических факторов ответственных за развитие БхР выделяют предоперационный ПСА, индекс Глисона, хирургический край среза и послеоперационную стадию. Клиническая значимость других факторов в полной степени не изучена. Выявление группы пациентов с наибольшей вероятностью развития БхР явилось основной задачей многих исследований [8, 14].

Целью исследования явилось изучение влияния процентного объема опухоли (ОП) в удаленном препарате на риск развития БхР после РПЭ у пациентов с локализованным РПЖ.

Материалы и методы.В исследование были включены данные 306 пациентов, перенесших позадилонную РПЭ в период с сентября 2002 по октябрь 2015 гг. Во всех случаях патоморфологическое исследование удаленных препаратов диагностировало стадию ≤рТ2 и отсутствие опухолевых клеток по краю хирургического среза. Средний возраст пациентов составил 60,9±0,4 (44-76) год. Пациенты с историей дооперационного гормонального лечения были исключены из исследования. Средний уровень общего ПСА в сыворотке крови на момент биопсии составил 9,5±0,43 (1,71–49,30) нг/мл.

Гистологическое исследование удаленных препаратов во всех случаях выявило наличие аденокарциномы ацинарного типа. Оценка степени дифференцировки проводилась на основании критериев Глисона в соответствии с международными рекомендациями [2].

Удаленные препараты после фиксации в формалине были продольно нарезаны интервалом в 3 мм. Оценка ОП проводилась измерением диаметров по оси x и y с последующим умножением на глубину опухоли [10]. Общая сумма опухолевых очагов соответствовала ОП в удаленном препарате и выражалась в процентах. Послеоперационное стадирование осуществлялось в соответствии с классификацией TNM 2009 года [11]. Биохимический рецидив определялся уровнем ПСА выше 0,2 нг/мл после радикальной простатэктомии [4].

Для статистической обработки все данные о пациентах и результатах их лечения были формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных. Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием блока статистических программ SPSS 18.0 for Windows. Для определения корреляционной зависимости между двумя случайными величинами применялся коэффициент корреляции Пирсона. Значимость процентного ОП на риск развития БхР в исследуемой группе определялась вычислением площади под операционными ROC-кривыми. Продолжительность наблюдения оценивалась с первого дня лечения РПЖ до последнего дня наблюдения или смерти. Анализ безрецидивной биохимической выживаемости после проведенного лечения оценивался по методу Каплана-Майера, различия выживаемости определялись с помощью log-rank-теста. Доверительный интервал оценивался на основании логарифмического преобразования соответствующих значений функции риска. Различия принимались значимыми при р<0,05.

Результаты.Гистологическое исследование удаленного препарата  диагностировало степень дифференцировки по шкале Глисона соответствующую 6 у 210 (68,6%) пациентов. Индекс Глисона соответствующий 3+4 и 4+3 в удаленном препарате был диагностирован у 64 (20,9%) и 22 (7,2%) пациентов соответственно. У 8 (2,6%) пациентов степень дифференцировки была определена как 8, в то время как у 2 (0,7%) пациентa соответствовала 9 по шкале Глисона. Третичный индекс Глисона ≥4 был диагностирован у 22 (7,2%) пациентов и занимал <5% ОП. Послеоперационные стадии Т2а, Т2b и Т2с были диагностированы в 50 (16,3%), 16 (5,2%) и 240 (78,5%) соответственно. Средний ОП в удаленном препарате составил 15,8±1,02% (1-75).

В соответствии с классификацией Д’Амико в группах низкого, промежуточного и высокого риска находилось 128 (41,8%), 92 (30,1%) и 86 (28,1%) пациентов соответственно. Среднее времени наблюдения составило 48,4±2,1 (12-151) месяцев. Биохимический рецидив был диагностирован у 56 (18,3%) пациентов. Cреднее времени до развития БхР в исследуемой группе составило 26,2±1,98 (3-64) месяцев.

У 11 (8,6%) из 128 пациентов в группе низкого риска был диагностирован БхР. В группах промежуточного и высокого риска БхР был отмечен у 21 (22,8%) из 92 и у 24 (28,1%) из 86 пациентов соответственно. Корреляционный анализ согласованности между значениями БхР и группами риска с вычислением коэффициента по Пирсону продемонстрировал статистически закономерную взаимосвязь (χ²=14,635; р=0,001).

Вычисления площади под операционной ROC-кривой для определения взаимосвязи ОП в удаленной предстательной железе и БхР составила 0,694±0,039 (р<0,001; %95 ДИ 0,617-0,771) (рис. 1).

 

Рис.1. ROC-кривая для ОП.

Основываясь на получен-ные результаты, наиболее высокие показатели чувствитель-ности (69,6%) и специфичности (65,2%) были отмечены при ОП соответствующему 12,5% в удаленном препарате. Используя данный порог, все пациенты в исследуемой когорте были подвергнуты статистическому анализу по методу Каплана-Мейера с логарифмическим ранговым тестом (LogRank test). Полученные результаты представлены на рисунке 2.

 

Рис. 2. Сравнительная оценка безрецидивной биохимической выживаемости в зависимости от ОП.

Сравнительная оценка, проведенная между двумя группами, продемонстриро-вала достоверное различие (p<0,001). Так например, для пациентов с ОП менее 12,5% среднее времени до развития БхР составило 40,1±3,2 месяцев (95% ДИ: 33,810-46,308). В свою очередь, для группы пациентов с ОП более 12,5% среднее времени до развития БхР составило 20,2±1,8 месяцев (95% ДИ: 16,697-23,611).

Результаты статистического анализа проведенного в группах риска по классификации Д’Амико c учетом порога ОП соответствующего 12,5% представлены в таблице 1.

 

Таблица  №1

Сравнительная оценка безрецидивной биохимической выживаемости в зависимости от групп риска.

Группы риска	Порог ПСА	Среднее±СО	95% ДИ	p
Низкий	менее 12,5 нг/мл	48,0±6,9	34,421-61,579	0,010
	более 12,5 нг/мл	27,3±2,1	23,212-31,359
Промежуточный	менее 12,5 нг/мл	38,3±5,3	27,867-48,633	0,020
	более 12,5 нг/мл	25,2±1,9	21,503-28,959
Высокий	менее 12,5 нг/мл	36,6±3,7	29,277-43,923	0,014
	более 12,5 нг/мл	14,1±2,7	8,789-19,317

                      

Обсуждение.Сложной задачей остается оценка факторов риска развития рецидива РПЖ после радикальных методов лечения. Коллегией американских патологов еще в 1999 году было принято решение о распределение прогностических факторов риска развития БхР на три категории в зависимости от их клинической значимости. На основании предложенной классификации ОП в удаленной предстательной железе был отнесен ко второй категории прогностических факторов [1]. С этого момента патоморфологи в своих заключениях все реже стали упоминать об этом факторе.

Однако, в последние годы, наблюдается тенденция к изучению прогностической роли данного фактора в предсказании вероятности БхР после РПЭ. Пересмотр общепринятой позиции, в первую очередь, оказался необходим в следствие поиска новых клинических и морфологических параметров. Проведенные исследования представили противоречивые результаты о прогностической значимости вышеуказанного параметра [3, 9].

В целях проведения достоверной оценки влияния ОП на результаты БхР были проанализированы данные пациентов с локализованным РПЖ и отсутствием опухолевых клеток по краю хирургического среза. Полученные результаты продемонстрировали прогностическую значимость ОП на развитие БхР после РПЭ и составили 0,694±0,039 (р<0,001; %95 ДИ 0,617-0,771). Достоверные статистические данные были также получены в ряде исследований [6, 12]. Авторы продемонстрировали независимую прогностическую роль ОП в удаленном препарате на развитие БхР, в частности, у пациетов с локализованным РПЖ (p<0,001).

В проведенном исследовании наиболее высокие показатели чувствительности и специфичности были получены при пороге ПСА соответствующего 12,5 нг/мл. Сравнительная оценка при использовании данного порога продемонстрировала достоверное различие безрецидивной биохимической выживаемости (p<0,001). Следует отметить, что You и соавт. в своем исследовании также использовали порог в 12 нг/мл как наиболее приемлимый [15] Показатели чувствительности и специфичности нашего исследования при вышеуказанном пороге соответствовали 69,6% и 65,2% в сравнении с 66% и 67% для пациентов в группе You и соавт. В вышеуказанном исследовании, несмотря на включение данных пациентов с послеоперационной стадией рТ3а и отсутствием опухоли по краю хирургического среза, порог в 12 нг/мл продемонстрировал статистически значимое различие по критерию 5-летней безрецидивной биохимической выживаемости (p<0,001). Это наблюдение в очередной раз подчеркнуло влияние и клиническую значимость ОП на результаты лечения. Тем самым, использование порога ОП как прогностического фактора может в значительной степени повлиять на тактику наблюдения в послеоперационном периоде.

В нашем исследовании ОП был определен как независимый прогностический фактор развития БхР. Далее, в отличие от многих исследований когорта пациентов была подвергнута анализу в соответствии с группами риска по классификации Д’Амико. Полученные результаты продемонстрировали достоверное статистическое различие при использовании порога ОП соответствующего 12,5% для всех групп (p<0,05). Однако, данное наблюдение не нашло своего подтверждения в работе Oh и соавт. [8]. Авторы в своем исследовании при проведении сравнительной оценки в группах риска использовали порог ОП в 15%. Полученные результаты продемонстрировали отсутствие статистического различия для пациентов группы высокого риска (p<0,272), что в первую очередь может быть связано с влиянием таких факторов как уровень предоперационного ПСА, сумма Глисона и послеоперационная стадия.

Несмотря на существущую неопределенность в вопросе клинического использования параметра ОП, его растущая клиническая значимость требует дальнейшего изучения данной проблемы.

Заключение.В последние годы в целях улучшения результатов прогнозирования вероятности развития БхР отмечается тенденция поиска новых клинических параметров. Одним из таких параметров является объем опухоли в удаленном препарате, выраженный в процентах. В нашем исследовании была определена статистически значимая взаимосвязь данного параметра и вероятности развития БхР. Принимая во внимание данное наблюдение, считаем целесообразным использование данного параметра в клинической практике.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Bostwick, D. Prognostic factors in prostate cancer: College of American Pathologists consensus statement 1999 / D. Bostwick, D. Grignon, M. Amin et al. Arch Pathol Lab Med 2000, Vol. 124: 995–1000.
2.Epstein J.I., Allsbrook W.C. Jr, Amin M.B. et al. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. //Am J SurgPathol. 2005 Sep;29 (9):1228-42.
3.Epstein J.I. Prognostic significance of tumor volume in radical prostatectomy and needle biopsy specimens. //J. Urol. 2011; 186: 790–7.
4.Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J. et al. EAU guidelines on prostate cancer. //Eur Urol. 2014 Jan;65(1):124-37.Hull G.W., Rabbani F., Abbas F., et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. //J Urol 2002;167 (2Pt 1):528 –34.
5.Kim K.H., Lim S.K., Shin T.Y. et al. Tumor volume adds prognostic value in patients with organ-confined prostate cancer. //Ann Surg Oncol. 2013 Sep;20(9):3133-9.
6.Loeb S., Cooperberg M.R. Early detection of prostate cancer. Urol Clin North Am. 2014 May;41(2).
7.Oh J.J., Lee S.C., Jeong C.W. et al. The prognostic significance of percentage of tumour involvement according to disease risk group in men treated with radical prostatectomy. //Asian Journal of Andrology 2011:13; 828–832.
8.Porten S.P., Cooperberg M.R., Carroll P.R. The independent value of tumour volume in a contemporary cohort of men treated with radical prostatectomy for clinically localized disease. BJU Int. 2010 February; 105(4): 472–475.
9.Renshaw A.A., Chang H., D'Amico A.V. Estimation of tumor volume in radiсal prostatectomy specimens in routine clinical practice. //Am J Clin Pathol. 1997; 107:704–8.
10.Sobin L.H., Gospodariwicz M., Wittekind C. TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. Wiley-Blackwell, 2009 Dec; pp. 243-248
11.Song C., Kang T., Yoo S. et al. Tumor volume, surgical margin, and the risk of biochemical recurrence in men with organ-confined prostate cancer. //Urol Oncol. 2013 Feb;31(2):168-74.
12.Soulié M., Salomon L. Oncological outcomes of prostate cancer surgery.//Prog Urol. 2015 Nov;25 (15) : b1010-27.
13.Uhlman M.A., Sun L., Stackhouse D.A. et al. Tumor volume, tumor percentage involvement or prostate volume: Which is predictive of PSA recurrence? //Urology 2010; 75(2): 460–466.
14.You D., JeongI., Song C. et al. High percent tumor volume predicts biochemical recurrence after radical prostatectomy in pathological stage T3a prostate cancer with a negative surgical margin. //Int Journal of Urology 2014:21; 484–489.