UŞAQLARDA İDİOPATİK HİPERTROFİK KARDİOMİOPATİYALAR ZAMANI ÜRƏYİN REMODELLƏŞMƏSİNDƏ MATRİKS METALPROTEİNAZALARIN ROLU

03-05-2017

Məqalədə İdiopatik hipertrofik kardiomiopatiyası (İHKMP) olan uşaqların qan zərdabında matriks metalproteinaza (MMP), onun toxuma ingibitorlarının səviyyəsi və bu göstəricilərlə exokardioqrafik parametrlər arasında əlaqənin öyrənilməsi məqsədilə aparılmış tədqiqat işi haqqında məlumat verilir. Tədqiqat yaşı 2 aylıqdan 16 yaşa qədər 36 idiopatik hipertrofik kardiomiopatiyası olan xəstə və eyni yaşlı 20 sağlam uşaq üzərində aparılmışdır. Xəstələr 2 qrupa bölünmüşdür: I qrupa – İHKMP-nın obstruktiv forması olan 20 uşaq, II qrupa qeyri-obstruktiv formalı 16 xəstə daxil olmuşdur. Tədqiqatın nəticəsi göstərir ki, uşaqlarda İHKMP zamanı qanda MMP və onun toxuma ingibitoru-1-in sintezində müxtəlif istiqamətli dəyişikliklər baş verir ki, bu da xəstəliyin  obstruktiv forması zamanı daha kəskin şəkildə özünü büruzə verir. Bu xəstəlik zamanı MMP və onun ingibitoru-1 ilə bəzi exokardioqrafik göstəricilər arasında korrelyasiyanın olması ürəyin patoloji remodelləşməsi, sol mədəcik miokardının fibrozlaşma nəticəsində disfunksiyası, ürəyin ritm və keçiricilik pozulmalarına səbəb olmasını göstəir ki, bu dəyişikliklər də qəfləti ölüm hallarına əsas yaradır.

Açar sözlər: idiopatik hipertrofik kardiomiopatiyalar, matriks metalprotei-naza, exokardioqrafiya İdiopatik hipertrofik kardiomiopatiyalar (İHKMP) uşaq və yeniyetmələr arasında qəfləti ölüm hadisələrinin səbəbləri işərisində əsas yerlərdən birini tutur (1, 2, 3, 4, 5). İHKMP zamanı ürək çatışmazlığı inkişaf etmədiyinə və əksər hallarda xəstələrdə şikayət olmadığına görə xəstəliyin diaqnozu vaxtında qoyulmur.

Son illər ürək patologiyalarında matriks metalproteinaza 1 (MMP-1) və onun toxuma ingibitorlarının (TİMMP-1) fəaliyyətindəki disbalans haqqında fikirlər meydana çıxmışdır(6).Ürəyin remodelləşməsi ilə müşaiyət olunan kollagenin deqradasiyası və miokardın fibrozlaşması prosesində bu fermentlərin rolu tam aydınlaşdırılmamış məsələ kimi qalır. Bu baxımdan İHKMP zamanı ürəyin heometriyasının dəyişməsi və miokardın funksional vəziyyəti ilə MMP fəaliyyətindəki dəyişikliklər arasında əlaqənin öyrənilməsi vacib hesab olunur.

Tədqiqatın məqsədi: uşaqlarda İHKMP-ın inkişafında MMP-ın rolunun müəyyənləşdirilməsi və onun urəyin fəaliyyətinə təsirini qiymətləndirmək olmuşdur.

Tədqiqatın vəzifələri:İHKMP zamanı qan zərdabında matriks metalprote-inazalardan MMP-1, MMP-2, MMP-9, onun ingibitoru TİMMP-1-in səviyyəsinin müəyyən edilməsi;

-İHKMP olan uşaqlarda matriks metalproteinaza ilə ürəyin exokardioqrafik göstəriciləri arasında əlaqəni öyrənmək.

Tədqiqatın material və metodları. Tədqiqatı aparmaq üçün 2 aylıqdan 16 yaşa qədər 36 hipertrofik kardiomiopatiyası olan xəstə, eyni yaşlı 20 sağlam uşaq müayinə olunmuşdur. İHKMP diaqnozu anamnez, kliniki baxış, instrumental müayinələrdən elektrokardioqrafiya, exokardioqrafiya, doppleroqrafiya, döş qəfəsi orqanlarının rentgen və kompyuter tomoqrafik müayinəsi əsasında qoyulmuşdur. Matriks metalproteinazalardan MMP-1, MMP-2, MMP-9 ,onun toxuma ingibitoru TİMMP-1-in miqdarı immunoferment təhlilin kəmiyyət metodu ilə təyin edilmişdir. Əldə olunmuş nəticələrin statistik təhlili “statistica 6,0” proqramının paketindən istifadə olunaraq həyata keçirilmiş,orta ədəd (M),orta xəta (m) hesablanmış, p<0,05 olduqda fərqlər statistik dürüst hesab olunmuşdur. Korrelyasion təhlil Pirson və Spirman metodu ilə aparılmışdır.

Tədqiqatın nəticələri.Tədqiq olunmuş uşaqlarda İHKMP zamanı xəstəliyin klinikası şikayətin olmaması və ya kasadlığı ilə səciyyələnmişdir. Müxtəlif formalı İHKMP-lı  xəstələr 2 qrupa bölünmüşdür.

I qrupa – İHKMP-nın obstruktiv forması olan 20 uşaq, II qrupa qeyri-obstruktiv formalı 16 xəstə daxil olmuşdur.

İHKMP-nın fərli xüsusiyyəti şikayətlər meydana çıxana qədər EKQ və ExoKQ-da dəyişikliklərin erkən inkişaf etməsidir.

İHKMP olan xəstələrdə ExoKQ müayinəsi zamanı mədəciklərarası çəpər (Q m.a.ç), sol mədəciyin arxa divarının qalınlığının (Qs.m.a.d) artması, sol mədəcik parametrləri (SDÖ, SSÖ, SDH, SSH) və ürəyin VH-nın azalması aşkar edilmişdir. Miokardın sistolik funksiyasını səciyyələndirən göstərici (AF) isə artmışdır. Obstruktiv formalı İHKMP olan xəstələrdə ürəyin parametrləri və funksiyası daha kəskin dəyişikliyə məruz qalmışdır.Həmçinin xəstəliyin obstuktiv forması olan xəstələrdə sol mədəciyin erkən diastolik dolması zamanı transmitral qan cərəyanı (V1) kəskin şəkildə zəifləmiş,sistola zamanı qulaqcığa transmitral qan cərəyanı(V2) həddən artıq artmış,sürətlər nisbəti (V1/V2)  pozulmuş və sol mədəciyin izovolemik boşalma vaxtı(T ibv) çox uzanmışdır(Cədvəl 1).

 

Таблица  №1

İdiopatik hipertrofik kardiomiopatiyalı uşaqlarda sol mədəcik miokardının diastolik funksiyasının dəyişiklikləri

Qeyd * işarəsi nəzarət qrupu ilə, ** işarəsi əsas qruplar arası müqayisədə xəstələrdə göstəricilərin dürüst dəyişikliyini əks etdirir.

 

Aparılmış tədqiqatlar İHKMP olan bütün xəstələrin qan zərdabında MMP-ın və TİMMP-1-in miqdarı dəyişmiş və bu dəyişikliyin səviyyəsi xəstəliyin kliniki formasından asılı olmuşdur. Obstruktiv və qeyri-obstruktiv formalı İHKMP olan xəstələrdə MMP və TİMMP-1-də baş verən dəyişikliklərin istiqaməti eyni olmuşdur. Belə ki, hər iki qrupda MMP-1-in səviyyəsinin azalması TİMMP-1-in artması ilə müşaiyət olunmuşdur. MMP-2 və MMP-9-un qan zərdabında səviyyəsi bütün xəstələrdə nəzarət qrupu ilə müqayisədə daha kəskin  şəkildə artmışdır (Cədvəl 2).

Cədvəl  № 2.

İdiopatik hipertrofik kardiomiopatiyalı uşaqların qan zərdabında matriks metalproteinazaların və onların toxuma ingibitorunun konsentrasiyasındakı dəyişikliklər.

Parametrlər	Hipertrofik kardiomiopatiya		Nəzarət qrupu
	Obstruktiv forma	Qeyri-obstruktiv forma
MMP-1 (nq/ml)	0,93±0,09 *	1,23± 0,12*	2,44±0,21
MMP-2 (nq/ml)	531,5±17,87*	473,77±20,67*	234,34±15,5
MMP-9 (nq/ml)	509,63±11,91*	487,46±22,63*	389,6±30,5
TİMMP-1 (nq/ml)	477,46±26,32*	464,99±14,82*	273,18±19,4

Qeyd * işarəsi nəzarət qrupu ilə müqayisədə xəstələrdə göstəricilərin dürüst dəyişikliyini əks etdirir.

Obstruktiv formalı xəstələrdə fermentlərin xüsusilə yüksək konsentrasiyası qeydə alınmışdır. Nəzərə almaq lazımdır ki, MMP-1 miokarda elastiklik verən I tip kollagenin parçalanmasının başlanğıcını qoyur və MMP-2 ilə MMP-9 isə onun axıra qədər parçalanmasını təmin edir. Bu zaman TİMMP 1-in fəallığının artması isə miokarda sərtlik verən III tip kollagenin və digər fibroz toxumanın artmasına səbəb olur ki, bu da ürək əzələsinin qalınlaşması, qidalanmasının zəifləməsi, sinir keçiriciliyinin pozulması və ürəyin diastolik funksiyasının aşağı düşməsinə gətirib çıxarır.

Bu xəstələrdə MMP və toxuma ingibitoru ilə ExoKQ parametrlərin göstəriciləri arasında korrelyativ əlaqənin olması miokardial disfunksiya proseslərində bu fermentlərin iştirakını göstərir.Korrelyativ təhlil divar qalınlığı Qmaç və Qs.m.a.d. ilə MMP-nin konsentrasiyası arasında əlaqə olduğunu aşkara çıxarmışdır.Qmaç ilə MMP-1 arasında dərin mənfi (r=-0,77, p<0,001), Qmaç  ilə TİMMP-1(R=0,39; P <0,01) və Qs.m.a.d və MMP-2 (r=0,34; p<0,01) arasında zəif müsbət, AF və MMP-1-in zərdab səviyyəsi arasında  əks əlaqə (r=-0,48; p<0,01) olmuşdur.Diastolik disfunksiyanı göstərən sol mədəciyin erkən diastolik dolma sürəti amplitudasının azalması ilə TİMMP-1-in artması səviyyəsi(r=0,67;p<0,01) və MMP-1-in konsentra-siyasının azalması (r=0,69;p<0,01) arasında korrelyasiya müəyyən edilmişdir.

Əldə olunmuş nəticələr əsasında MMP və TİMMP-1-in fəaalığının dəyişilməsinə görə  İHKMP zamanı ürəyin remodelləşməsi tipini müəyyləşdirmək mümkün ola bilər.Belə ki, bu xəstəlik zamanı TİMMP-1-in miqdarının artması fonunda MMP-1-in azalması miokardın divarının hipertrofiyası,sol mədəcik həcminin kiçilməsi və onun konsentrik remodelləşməsinə gətirib çıxarır(Şəkil 1).

 

Şəkil 1. Uşaqlarda İdiopatik hipertrofik kardiomiopatiya  zamanı ürəyin remodelləşməsi.

 

Aşkar olunmuş korrelyasiya miokardın qalınlaşmasının həm kardiomiositlərin hipertrofiyası, həm də sonradan hüceyrəxarici matriksdə kollagenin daha çox inkişafı və fibroz destruksiyası ilə şərtlənməsi haqqında düşünməyə imkan verir. Əldə olunmuş korrelyasiya çox güman ki, mədəciklərarası çəpərin qalınlaşmasının fibrozlaşma hesabına baş verdiyini təsdiq edir. Beləliklə, MMP-1-in konsentrasiyasının azalması fonunda TİMMP-1-in artması kollagenin utilizasiyasını azaldır. Bundan başqa, TİMMP-1-in yüksək konsentrasiyası, kollagenin və digər zülal komponentlərinin sintezini fibroblastların fəallaşması yolu ilə gücləndirərək, tərəfimizdən tədqiq olunmuş obstruktiv formalı İHKMP olan xəstələrdə fibrozun inkişafına səbəb olaraq, miokardın sərtliyini artıra bilər. Bu zaman I tipli kollagenin toplanması baş verir. Yüksək sərtliyə malik olan I tip kollagen miokardın gərginliyinə və boşalmasının pozulmasına gətirib çıxarır ki, bu da miokardın diastolik disfunksiyasının inkişafının əsas səbəbi hesab olunur. Bununla yanaşı, miokardın sərtliyinin artması sol mədəciyin sistola zamanı impulsiv yığılmasını gücləndirərək, AF-nın artmasına səbəb olur. Müayinə olunmuş uşaqlarda miokardın hipertrofiyası ürəyin müxtəlif keçiricilik və ritm pozğunluğu,o cümlədən Hiss dəstəsinin tam atrioventrikulyar blokadası ilə müşahidə olunur ki, bu da bir sıra xəstələrdə qəfləti ölüm halları ilə nəticələnir(1).

Beləliklə,İHKMP olan uşaqlarda MMP və TİMMP-1 sisteminin balansında baş verən pozulmalar ürəyin patoloji remodelləşməsi, sol mədəciyin disfunksiyası, ürəyin ritm və keçiricilik pozulmalarına səbəb olur ki, bu da qəfləti ölüm hallarına əsas yaradır.

Nəticə.

1. Uşaqlarda hipertrofik kardiomiopatiya zamanı qanda matriks metalproteinaza və onun toxuma ingibitoru-1-in fəallığında dəyişikliklər baş verir. Bu dəyişikliklər müxtəlif istiqamətli olub, xəstəliyin obstruktiv forması zamanı daha kəskin şəkildə özünü büruzə verir.

2. Hipertrofik kardiomiopatiya olan uşaqlarda matriks metalproteinaza və onun ingibitoru-1 ilə bəzi exokardioqrafik göstəricilər arasında korrelyasiya var. Belə ki, orta divarın qalınlığı ilə MMP-1 arasında əks, TİMMP-1 arasında düz, arxa divarın qalınlığı ilə MMP-2 arasında düz əlaqə aşkara çıxarılmışdır.

3. Hipertrofik kardiomiopatiyası olan uşaqlarda toxuma ingibitoru -1 səviyyəsinin artması, I tip kollagenin dəyişilməsinə səbəb olaraq, miokarda fibrozlaşma prosesinin inkişafına, miokardın sərtlik və gərginliyinin artımına gətirib çıxarır ki, bu da sol mədəciyin diastolik disfunksiyanın daha kəskin nəzərə çarpmasını müəyyənləşdirir.

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Леонтьева И.В., Николаева Е.А.. Кардиомиопатии при врожденных нарушениях метаболизма  у детей.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016.N 2.-С.17-27.

2.Sudden cardiac death in children and adolescents (excluding Sudden Infant Death Syndrome).//Ann Pediatr Cardiol. 2010 Jul;Vol.3(2)P.107-12.

3.Semsarian C, Ingles J, Wilde AA. Sudden cardiac death in the young: the molecular autopsy and a practical approach to surviving relatives.//Eur Heart J. 2015 Jun 1;Vol.36(21)P.1290-6.

4.Bagnall RD,  Weintraub RG, Ingles J, Duflou J, A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults.//N Engl J Med. 2016 Jun 23.  Vol.374(25),P.2441-52.

5.Macintyre C.,Lakdawala N.K. Management of atrial fibrillation in hyperthrophic cardiomyopathy. // Circulation. 2016. Vol. 133. P. 1901-1905.

6.Капелько В.И.Ремоделирование миокарда:роль матриксных металло- протеиназ.// Кардиология. 2001, Т..41,№6,С.49-55.