QARACİYƏRİN BƏDXASSƏLİ ŞİŞLƏRİ, DİAQNOSTİKA ÜSULLARININ İMKANLARI VƏ ÜSTÜNLÜKLƏRİ.

12-12-2016

Hepatosellular karsinoma (HSK) qaraciyərin ilkin bədxassəli şişlərindən ən çox rast gəlinəndir (80%). Dünya əhalisi arasında müxtəlif millətlərdə hepatosellular karsinomanın rast gəlinmə tezliyində müxtəlif fərqliliklər müşahidə olunur. ABŞ, Kanada və ingiltərədə bu xəstəliyin rast gəlinməsi aşağı səviyyədə olub, kişilərdə 1000000 –dan 1,5, qadınlarda isə 0,5 nəfərdir. Bu göstərici ekvatorial Afrika və Asiya ölkələrində nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksəkdir. Bütün dünya üzərində kişilərdə bu xəstəliyin rast gəlinməsi qadınlardan 5 dəfə çoxdur. Bu hal kişilərdə alkoqoldan sui–istifadə, xroniki qaraciyər xəstəliyi və hepatit B infeksiyasının rast gəlinməsi ilə əlaqədardır [1,2]. İldə ortalama 1 milyon insanda yeni hepatosellular karsinoma törəməsinə  rast gəlinir (HSK). HSK olan xəstələrin 90% -ində sirroz müşahidə olunur. HSK səbəbindən qaraciyər rezeksiyası tətbiq edilmiş xəstələrdə 5 illik yaşama müddəti 30% -dir. Rezeksiya olunmayan HSK xəstələrinin ortalama yaşama müddəti 3-6 aydır [3].

Cədvəl  № 1.

HSK əmələ gəlməsində rol oynayan amillər.

Hepatosellular karsinomanın patoge-nezi tam aydınlaşdırılmamışdır. Ancaq bu xəstəliyin meydana gəlməsində əsas rol kimi hepatit B və C virus infeksiyası, yeməklərdəki kanserogenlər, sirroz göstərilir (cədvəl 1).

          HBV (hepatit B virusu) ilə hepatosellular karsinoma arasında hər hansı bir əlaqənin olmasına dair bütün göstəricilərə baxmayaraq, yalnızca HBV–nun transformasiyaya səbəb olması isbat edilməmişdir. Bu qeyri–müəyyənlik HBV genomunun onkogen ardıcıllığa malik olmamasından qaynaqlanır. Digər ehtimal isə HBV–nun birbaşa kanserogen olmadığına baxmayaraq, dolayı yolla qaraciyərdə aflatoksin kimi bədxassəli dəyişikliklər törədə bilən digər amillərin təsirini stimulyasiya etməsidir [4].

          Aspergillus Flavus–dan əmələ gələn aflatoksinlər təcrübə heyvanlarında olduqca kanserogen effekt verir. Aflatoksinlərə çoxlu miqdarda yer fındığında da olur. Son tədqiqatlar HSK–nin əmələ gəlməsində HBV–nin daha birbaşa təsirini vurğulamaqdadır.

          Hepatosellular karsinomaların 60% -i sirroza uğramış qaraciyərlərdə əmələ gəlir. HBV infeksiyası ilə əlaqədar postnekrotik sirroz hallarında xərçəngin inkişaf etmə riski daha yüksəkdir. Bu risk hepatit C virus infeksiyası, hemoxromatoz və alfa 1 antitripsin çatışmazlığı ilə əlaqədar meydana gəlmiş sirroz hallarında isə HBV hallarına nisbətən az, alkoqol sirrozu hallarında isə ən azdır [5].

Hepatosellular karsinoma 3 formada müşahidə olunur:

1-Nəzərəçarpacaq hepatomeqaliyaya səbəb olan tək massiv şiş kütləsi.

2-Daha az hepatomeqaliya törədən qaraciyər səthində çoxsaylı düyünlər.

3-Şiş prosesi ilə birlikdə inkişaf etmiş sirrozun aşkar edilməsini çətinləşdirəcək formada qaraciyərin şişlə diffuz infiltrasiyası.

          Birincili qaraciyər xərçənglərinin proqnozu bədbindir və xəstələr tədricən sarılıq və digər qaraciyər çatışmazlığı əlamətləri ilə müşayiət olunan kliniki mənzərə ilə diaqnoz qoyulduqdan təxminən 6 ay sonra vəfat edirlər.

          Fibrolamellar karsinoma hepatosellular karsinomanın gənç xəstələrdə rast gəlinən suptipidir (15-35 yaş). Bu subtipin proqnozu HSK –ya nisbətən daha yaxşıdır və adətən sirroz olmayan qaraciyərlərdə meydana gələ bilir və adətən bir kütlə şəklində mövcud olur. Bu xəstələrdə əksər hallarda serumda alfa-feto protein (AFP) səviyyəsi yüksəlməmiş halda, bəzi hallarda isə yüngül şəkildə yüksəlmiş, nadir hallarda isə nəzərəçarpacaq dərəcədə artması müşahidə olunmuşdur [6,7,8]. Fibrolamellar karsinomada sağ qalma ehtimalı 60% -dir. KT müayinə zamanı əksər hallarda böyük tək kütlə və ya daha az sıxlıqlı çoxsaylı şişlər müşahidə oluna bilər [5].

Qaraciyər ağciyərdən sonra ən çox metastatik şişi olan orqandır. Adətən qaraciyərə metastaz verən şişlər, portal vena sisteminə venoz drenajı olan orqanların şişləridir. Portal sistemlə drenaj olmayan orqanların şişlərin də qaraciyərdə metastazı müşahidə olunur. Buna misal kimi, birincili ağciyər və süd vəzisi şişləri portal sistemə drenaj olunmamasına baxmayaraq, qaraciyər metastazı verə bilirlər. Adətən kolorektal və neyroendokrin şişlərin (NET) metastazları tez-tez müşahidə olunur [8]. Qaraciyər metastazları kolorektal və qeyri–kolorektal olaraq təsnif olunur. Qeyri–kolorektal metastazlara pankreas, mədə, süd vəzisi, ağciyər, yumurtalıq və bədxassəli melanomalar aiddirlər [9].

Yoğun və düz bağırsağın xərçəngləri ABŞ –da xərçəng sıralamasında 3–cü yerdə durur. Yalnız 1998–ci ildə müəyyən edilən kolorektal xəsrçəng xəstələrinin sayı 131600 olmuşdur. Bu say bütün xərçəng diaqnozu qoyulan xəstələrin 11%-ini təşkil edir. ABŞ–da bir ildə kolorektal xərçəng diaqnozundan ölən şəxslərin sayı 56500 olmuşdur, bu da ümumi xərçəng diaqnozu ilə ölənlərin 10%-ni təşkil edir. Qaraciyər kolorektal şişlərin ən çox metastaz verdiyi orqandır. Kolorektal xərçəng diaqnozu qoyulmuş xəstələrin 20%-ində qaraciyərə metastaz verir. Birincili şişlərin rezeksiyasından sonra 50% xəstələrdə yaşama müddəti ərzində qaraciyər metastazı müəyyən edilir. Bir ildə ABŞ–da qaraciyər metastazı aşkar edilən kolorektal xərçəngli xəstələrin sayı təxminən 30000–i əhatə edir. Müalicə edilməmiş qaraciyər metastazlı xəstələrin ortalama yaşama müddəti 6-12 ay, 5 illik sağ qalma tezliyi isə 1% olduğu tədqiqatlarda müşahidə edilmişdir [10]. Başqa bir elmi məlumatda isə müalicə edilməyən kolorektal xərçəngli xəstələrdə ortalama yaşama müddətinin 7 ay olduğu qeyd edilmişdir [11].

Stangl və əməkdaşları qaraciyər metastazlarına müdaxilə edilməmiş 480 nəfər kolorektal karsinomalı şəxslərdə ortalama sağ qalma dərəcəsi 1 il üçün 31%, 2 il üçün 7,9%, 3 il üçün 2,6% və 4 il üçün 0,9% kimi müəyyən etmişlər [12]. Xəstələrin bu vəziyyətlərdə yaşama müddətlərinə təsir göstərən amillər xərçəng yayılmış qaraciyər payının həcmi, ekstrahepatik və müsariqədə metastatik limfa düyünün mövcudluğu, karsinoembrional antigenin (CEA) səviyyəsi və xəstənin yaşıdır. Bu amillərin olub–olmamasına görə xəstənin yaşama müddəti 3,8 -21 ay arasında dəyişilə bilər. Uanebo və əməkdaşları cərrahi yolla çıxarılmış tək qaraciyər metastazlarında ortalama sağ qalma yaxud digər sözlə yaşama müddətinin 19 ay, 5 il yaşama ehtimalının isə 0% olduğunu, bununla bərabər tək qaraciyər metazlarının çıxarıldığı xəstələrdə isə ortalama sağ qalma müddətinin 36 ay, 5 illik sağ qalma ehtimalının isə 25% olduğunu qeyd etmişlər [13].

Neyroendokrin şişlərin qaraciyərə metastaz verməsi şişin tipinə görə fərqlilik göstərir. Appendikulyar karsinoid şişi və insulinomalar çox nadir hallarda qaraciyər metastazı verirlər, ancaq nazik bağırsağın karsinoid şişləri və digər adacıq hüceyrələrinin şişlərindən qastrinoma və qlükaqonoma kimi şişlərin 40% hallarda qaraciyər metastazı müşahidə olunmaqdadır. Burada vacib məqam metastatik neyroendokrin şişlərin funksional olmaqla hormon ifraz etmələridir. Funksional metastatik şişlər özlərini sindromlarla göstərirlər. Sindromların inkişafı şişin tipinə görə dəyişilir. Metastatik karsinoid şişlərdə vazoaktiv peptidlər və serotoninlər ifraz edirlər ki, bu da karsinoid sindroma səbəb olur. Karsinoid şiş və adacıq hüceyrə şişi metastazlarında yaşama müddəti kolorektal xərçəng metastazlarına nisbətən daha uzunmüddətlidir. Müalicə olunmamış neyroendokrin şişi metastazlarında ortalama yaşama müddəti 20-24 aydır [9].

Qaraciyərin öz toxuması yaxşı inkişaf etmiş sinir sisteminə malik deyildir. Bu səbəbdən qaraciyərin parenximasındakı böyük şişlər belə simptomsuz ola bilərlər. Qlisson kapsulunda somatik hissi liflər olduğundan kapsulun iynə ilə penetrasiyası və ya qaraciyərin böyüməsilə əlaqədar kapsulun gərilməsi ağrıya səbəb ola bilər. Diafraqmanın mərkəzi hissəsinə uyğun gələn şişlərdə diafraqma sinirinə irradiasiya ilə əlaqədar olaraq, çiyin ağrıları meydana gələ bilər [14].

Xəstələrin təxminən yarısında qarın ağrısı ilə birlikdə bədən kütləsinin itirilməsi və halsızlıq əlamətləri qeydə alınır. Ağrılar adətən nəzərəçarpacaq dərəcədə olmayıb küt şəkillidir.

Cədvəl  № 2.

Qaraciyər şişlərində simptomların və fiziki əlamətlərin rast gəlinməsi.

 

Qaraciyər adətən böyümüş olub, qeyri –həssasdır. Sarılıq əlamətləri 20-58% arasında tərddüd edir.

Hepatosellular karsinoma tez–tez hallarda sirroz fonunda inkişaf etsə də, nadir hallarda sağlam qaraciyərdə də inkişaf edə bilər. Sirroz fonunda HSK inkişaf edən xəstələrdə qaraciyərin parenximasının xroniki xəstəliyinin simptom və əlamətlərindən başqa digər əlamətlər müşahidə olunmur (cədvəl 2). Buna baxmayaraq, sirroz prosesinə qeyd etdiyimiz xərçəng prosesi də qoşulduqda, əvvəl kompensə olunan hala artıq assit, ensefalopatiya, sarılıq və qanaxmaya meylilik halları kimi dekompensasiya əlamətləri də qoşulur. Bəzi xəstələrdə xəstəliyin erkən dövrlərində halsızlıq, qarın ağrısı, bədən kütləsinin itirilməsi və tez doyma hissi, daha az hallarda sarılıq, diareya, metastazla əlaqədar sümük ağrıları, nəfəsalmanın çətinləşməsi, intraabdominal hemorragiyalar müşahidə olunur. Sağlam qaraciyərdə inkişaf edən hepatosellular karsinoma hallarında qarının sağ yuxarı dörddən birində ağrı, zəifləmə, halsızlıq, ürəkbulanma, qusma kimi qeyri–spesifik simptomlar müşahidə oluna bilər. Hepasellular karsinomanın simptomologiyasında paraneoplastik sindromlara aid əlamətlər əhəmiyyətli yer tutur. Qaraciyər metastazlarında kliniki əlamətlər adətən birincili şişlə əlaqədar olur. İnkişaf etmiş hepatik metastaz hallarında 67% hallarda hepatik ağrı, assit, sarılıq, anoreksiya və kütlənin itirilməsi müşahidə olunur [4] (Cədvəl 2). Müayinə zamanı bəzən qaraciyərin şişkinliyi müəyyən edilir.

Karsinoid şişlərdə isə hepatik metastazlar karsinoid sindromun inkişafında ən əhəmiyyətli səbəbdirlər [15].

HSK–lı xəstələrdə qan göstəriciləri xroniki qaraciyər xəstəliyində olan göstəriciləri ilə demək olar ki eyniyyət təşkil edir. Belə ki, bu xəstəlikdə transaminazalar adətən normal olur və xolestatik fermentlər normal göstəricilərin 2-3 qatından yuxarı olmur. HSK üçün ən çox istifadə edilən müəyyənedici serumda alfa-feto protein (AFP) olub, xəstəlik hallarının 70-90%-ində yüksək səviyyədə olur. AFP normal halda hamiləlik dövründə fetal qaraciyər və rüşeym kisəsi tərəfindən əmələ gətirilən qlikoproteindir. AFP HSK xəstəliyindən başqa hamiləlikdə, qonadol mənşəli şişlərdə, HSK olmadan inkişaf edən qaraciyər xəstəliklərində (xüsusilə hepatosellular nekroz zamanı) və metastatik şişlər zamanı yüksələ bilər. HSK olmadan baş verən xroniki qaraciyər xəstəliyi fonunda artan AFP HSK–nın diaqnozuna çətinlik yaratmasına baxmayaraq, onun miqdarının 300-500 mcg/l–dən yüksək miqdarda olması HSK–nın olması haqqında şübhə oyadır. Ancaqhər şiş AFP əmələ gətirmədiyinə görə HSK–nın diaqnozu üçün AFP–nin yüksək miqdarda olması əsas şərt hesab olunmur və müayinələrdə normal göstəricilər çərçivəsində aşkar oluna bilər. Bundan başqa, serumdakı konsentrasiya göstəricisi ilə şişin ölçü göstəricisi uyğunluq nümayiş etdirmir. AFP–dən başqa HSK üçün serumda müəyyənedici kimi müxtəlif maddələr tədqiq olunmuşdur, ancaq onlardan heç biri AFP–dən üstün olmadığı üçün istifadəyə tövsiyə edilməmişdir. Bunlara aşağıdakıları misal göstərmək olar:

1.Des-qamma-karboksi-protrombin,
2.Şiş mənşəli qammaqlütamiltranspeptidaza,
3.Serumda dövr edən hüceyrədaxili adheziya molekulunun konsentrasiyası,
4.Serumda alfa-1-fukosidazanın aktivliyi.

Qaraciyərin metabolik funksional pozğunluqlarının  müəyyən edilməsində tez- tez istifadə olunan qaraciyərin funksional testləri adətən hepatik metastazların diaqnozunda kömək etmir. Qələvi fosfataza (QF) və laktat dehidrogenaza (LDH) göstəriciləri isə 80% xəstələrdə yüksəlir. Karsinoembrional antigen (CEA) göstəriciləri metastatik kolorektal xərçənglər üçün müəyyənedicidir. Kolorektal xərçənglərin hepatik metastazı olan xəstələrin təxminən 90%–ində CEA səviyyələri yüksək olur [14].

Qaraciyər şişlərində istifadə olunan görüntü verən əlavə müayinə üsullarına ultrasəs müayinə (USM), kompüter tomoqrafiya (KT), maqnit rezonans tomoqrafiya (MRT) və pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) aid etmək olar.

USM birincili və metastatik qaraciyər şişlərində qeyri–invaziv, ucuz və asan tətbiq olunan müayinə üsuludur. Bu üsulla birincili və metastatik şişləri bir–birindən ayırd etmək olur. Bundan başqa, USM doppler ilə birlikdə istifadə olunduqda vaskulyar yatağın açıqlığı və invaziya baxımından informativ olduğuna görə əhəmiyyətlidir. USM texnologiyalarında kontrast maddələrin də tətbiq edilməyə başlanılması bu müayinə üsulunun HSK –nın diaqnozunda əhəmiyyətini artırmışdır.

İntraoperativ USM (İOUS) zamanı isə müayinə başlığı birbaşa qaraciyər üzərinə qoyularaq müayinə prosesi icra edilir. İOUS qaraciyər şişlərinin görüntülənməsində 92-100% arasında həssaslığa malikdir. İOUS üsulunun ilkin olaraq tətbiq olunması tövsiyə olunur. Bu üsulun yardımı ilə həm daha dəqiq rezeksiya sərhəddini müəyyən etmək mümkün olur, həm də KT və MRT müayinə üsulları ilə müəyyən edilə bilməyən və əməliyyat zamanı palpasiya ilə əllə hiss olunmayan kiçik düyünləri də müəyyənləşdirmək olur. İOUS ilə KT, MRT və USM ilə müəyyən edilə bilməyən şişləri adı sadalanan müayinə üsulları ilə müqayisədə 25-30% daha yaxşı aşkar etmək və 5 sm–lik metastatik düyünləri müəyyənləşdirmək olur. Bundan başqa, şişlə vaskulyar və biliar strukturlar arasındakı əlaqə daha dəqiq ortaya çıxır. İOUS üsulunun müşayiəti ilə loko–regional müalicə üsulları da icra edilə bilər. Xüsusi İOUS müayinə başlıqları ilə laparoskopik eksplorasiya icra etmək mümkündür [16].

KT izodens və ölçüsü 1 sm–dən kiçik olan şişlər istisna olmaqla digər şişlərin aşkar edilməsi və qaraciyərdən kənara yayılmasını göstərə bilmək baxımından diaqnozun qoyulmasında ən çox istifadə olunan üsullardandır. Konvansional KT ilə aşkar edilə bilinməyən törəmələr zamanı dinamik KT və spiralli KT üsulları tətbiq edilir və bu zaman diaqnozun dəqiqliyi 90%-dən yüksək olur. Arteriyadaxili lipiodolun tətbiqi bu üsulun həssaslığını 97%-ə qədər qaldıra bilir və tez–tez tətbiq edilir.

MRT üsulunda nefrotoksik amilin istifadə olunmaması və ionlaşmış şüaların tətbiq olunmaması onun üstünlüyüdür. Dual kontrast MRT HSK–nın diaqnozunda ən etibarlı MRT üsulu olub, diaqnostik dəyəri spiralli KT–yə yaxındır. Ancaq bu üsul daha bahalı olması onun çatışmazlığıdır. MRT üsulunun həssaslığı qaraciyər zədələnmələrində 85%-ə kimi olduğu bildirilir. MRT KT–yə nisbətən daha kiçik qaraciyər metastazlarını göstərə bilir [16].

Son zamanlarda yeni müayinə üsulu kimi pozitron emissiyası tomoqrafiyası (PET) qaraciyər şişlərində istifadə olunmaqdadır. F18 pozitron emissiya izotoplu flurodeoksi-qlükoz (FDG -PET) ilə icra edilən görüntüləmə üsulunda həssaslıq 92-100%, spesifiklik isə 82-100% müəyyənləşdirilmişdir. KT –də isə həssaslıq 60% kimi qiymətləndirilmişdir [17].

Technetium -99m işarələnmiş anti–AFP və anti–CEA sintiqrafiyası birincili və metastatik zədələnmələrin aşkar edilməsində müvəffəqiyyətli nəticələr əldə etməyə imkan verir, ancaq praktikada öz yerini tapmamışdır [4].

Diaqnostik hepatik arterioqrafiya HSK–lı xəstələrdə yaxşı görüntüləmə üsulu olmasına baxmayaraq, qaraciyər metastazlarının qiymətləndirilməsində zəifdir. KT arterioportoqrafiya hepatik KT görüntüləmə üsulunun bir forması olub, seçici olaraq kontrast maddənin qarın boşluğu və yuxarı mezenterium arteriyasına yeridilməsi ilə icra edilir. Bu üsulun həssaslığı 85% -ə kimidir [4].

Biopsiya qaraciyər şişlərində dəqiq diaqnoz üsuludur. Bu üsul dəri vasitəsilə iynə ilə qaraciyər toxuması və toxuma mayesi götürülərək mikroskop altında şiş hüceyrələrinin  birbaşa müəyyən edilməsinə əsaslanır. İynə biopsiyasının dəqiqlik dərəcəsi 70%-ə yaxındır. Biopsiyanın cüzi səviyyədə risk amilləri var. Bir çox şişlər qan damarları ilə zəngin olduğuna görə biopsiya zamanı ölümlə nəticələnən massiv qanaxma baş verə bilər. HSK və hemangiomalar  buna misal ola bilər. Biopsiya KT və USM–in müşayiəti ilə icra edilməlidir.

Biopsiyaya bir sıra göstəriş və əks –göstərişlər aşağıdakılardır:

a) Göstərişlər

-Sirroz

-Xroniki hepatit

-Hemoxromatoz

-Birincili və metastatik qaraciyər şişləri

-Hepatomeqaliya

b) Əks –göstərişlər

- 100000/mm³ –dən aşağı trombosit sayı

- protrombin müddətinin 15 saniyədən çox olması

- böyük ölçülü venaya qonşu olan qaraciyər şişləri

- güclü assit

- damar mənşəli bədxassəli qaraciyər şişləri (hemangioma) [18].

Şəkil 1. a–da histoloji normal qaraciyər toxuması təsvir olunmuşdur. Ağ oxlar qaraciyər sinusoidlərini göstərir. Qara ox isə portal triadanı göstərir ki, onun da 3 elementi mövcuddur (qaraciyər arteriyası, vena və öd axacağı). Qan portal triadadakı vena və arteriyadan qaraciyər sinusoidlərinə oradan da mərkəzi venaya keçir.

Şəkil 1. b–də sirroza uğramış qaraciyərin mikroskopik görüntüsü təsvir edilmişdir. Oxlar qaraciyərdəki sirroz düyünlərini göstərir. Şəkil 1. c –də isə metastaza uğramış qaraciyər təsvir olunmuşdur. Oxlar fibroz toxuma ilə əhatələnmiş şiş hüceyrələrini göstərir [19].

a      b

c

Şəkil 1. a) normal qaraciyər, b) sirroza uğramış qaraciyər və c) metastatik qaraciyərin histoloji görünüşü.

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Brat PM, Labadie M, Bretagnolle M, Poliard P, Fond A, Valette PJ. Hepatocellular carcinoma: Diagnosis by percutaneus fine needle biyopsy. Gastrointest Radiol 1998;13.253–255.
2.Wands J, Blum H. Primary hepatocellular carcinoma. N.Eng. J.Med 325.729,1991.
3.Yamamoto J, Imamura H. Extension of the frontiers of surgical indications    in the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long-term results. Ann  Surg   2000;231:487-99.
4.Özen, B.Şahin, Uğur Yılmaz, İrfan Soykan Gastroenteroloji 2002;s–611- 612
5.Friedman AC, Lichenstein JE, Goodman Z,Fishman, EK, Siegelman SS, Dacman AH: Fibrolamellar hepatocellular carcinoma 157:583–587,1985   
6.Choi Bİ, Kim Tk, Han JK, et al: Power versus coventional solor Doppler sonocraphy: comparsion in depiction of vascularite in liver tumors, Radiology 1996;200;55–58.
7.Craig JR, Peters RL, Edmonson HA, Omata M:Fibrolamellar carcinoma of the liver: a tumor of adolescents and young adults with distinctive  clinopatalogic features. Cancer 46.372–379,1980
8.Liver transplantation and surgery, vol 5,no 1(january),1999,65–80
9.Pickren JW, Tsukada Y, Lane W.Liver metastazis: analyses of autopsy veri. Weiss.  E,editörs. Boston: G.K.1982.p.2.
10.Paul Moroz, Stephen K.Jones Bruce N. Gray Status of hypertermia in the treatment of Advanced Liver Cancer Jornal of Surgical Oncology 2001;77.259–269
11.Huang P,Mathur, H.Quinn Phase ı study of percutaneus cryotherapy for colorectal liver metastasis.  British Journal of surgery: 2002.89.303–310         
12.Stangl R, Altendorf-Hofmann A, Charnley RM, Scheele J. Factors    influencing the   natural history of colorectal liver metastases. Lancet 1994;343:1405-1410
13.Wanebo HJ, Semoglou C, Attiyeh F, Stearns MJ. Surgical management of patients with primary    operable colorectal cancer and synchronous liver metastases. Am J Surg 1978;135:81-5
14.Sugarbaker P, Kemeny N; Managment of Metastatic Cancer to the Liver. Adv. Surg, 22;1–56,1989
15.Schwart, S.I. Shires G.T., Spencer ,F.C: Principles of Surgery ,Fifth Edition   Mc Graw –Hill Company 136-140
16.Leese T, Bismuth H. İntroperative ultrasonic evaluation: hepatic anatomy.    Vasculer diagnosis. Mosby İnc. St. Louis. 1993;733–744
17.Vincet Donckier, Jean LUc Van Laethem F–18 FDG-PET as Tool for early recognition of incomplete tumor destruction after radiofrequency ablation for liver metastases Journal ofsurgical Oncology 2003;84.215–223.
18.Dr.Joseph F.Smith Medical Library Liver Cancer: mart 2005.
19.Liver Cancer Network Allegheny General Liver Cancer Program 320 East North Avenue Pittsburgh, PA 15212–4772 .