SAĞLAMLIQ

KORONAR ARTERİYALARIN XRONİKİ TOTAL OKKLÜZİYASI OLAN XƏSTƏLƏRDƏ KOLLATERALLARIN İNKİŞAFINA SİDİK TURŞUSU, QAMMA-QLUTAMİL TRANSFERAZA VƏ BİLİRUBİN SƏVİYYƏLƏRİNİN TƏSİRİ

24-04-2016

Giriş.

      Koronar kollaterallar (KK), tac arteriyalarında hemodinamik əhəmiyyətli daralma və ya tam tıxanma olduqda eyni arteriyanın fərqli seqmentləri və ya fərqli arteriyalar arasında əmələ gələn, miokardın perfuziya və canlılığını qorunmasına yönəlmiş  xroniki adaptiv  damar strukturlarıdır (1). İnkişaf etmiş kollateralların miokard işemiyası və fibrozunu azaltdığı, miokardın canlılığını qoruduğu, həmçinin sol mədəciyin sistolik və diastolik funksiyalarının qorunmasında mühüm rol oynadığı göstərilmişdir (2). Kollateralların bu faydalarından terapevtik məqsədlərlə istifadə olunması  uzun zamandan bəri diqqət mərkəzindədir. Lakin kollateralların inkişaf dərəcəsinin hətta koronar damarlarda eyni dərəcəli stenoz olan xəstələrdə belə çox geniş individual fərqlilik göstərməsi, öncəliklə KK inkişafına təsir edən faktorların düzgün təyinini tələb etməkdədir.  Bu səbəbdən son illərdə fərqli klinik və biokimyəvi dəyişikliklərin KK inkişafına təsiri ilə əlaqədar bir çox tədqiqat aparılmışdır.
      Tac arteriyalarda daralma dərəcəsi artdıqca KK-nın vizualizasiya ehtimalı artmaqdadır. Tac arteriyaların xroniki total okklüziyası (XTO), epikardial arteriyaların 3 aydan artıq davam edən tam tıxanıqlarları ilə xarakterizə olunmaqdadır (3). Bu baxımdan XTO, KK inkişafına təsir edən faktorların öyrənilməsi üçün ideal vəziyyətdir.
      Tədqiqatlarda sidik turşusunun (ST) endotel disfunksiyasına, iltihab və oksidativ stressə səbəb olaraq ateroskleroz prosesində rol oynadığı göstərilmiş (4), eyni zamanda kəskin koronar sindromlu (KKS) xəstələrdə artmış ST səviyyəsinin KK inkişafına mənfi təsir etdiyi irəli sürülmüşdür (5).
      Qamma-qlutamil transferaza (QQT) qlutation homeostazında mühüm rol oynayan və oksidativ stress və iltihabi sitokinlərin təsirindən səviyyəsi yüksələn antioksidant təsirli fermentdir. Oksidativ stress endotel disfunksiyasında hüceyrə səviyyəsində mühüm mexanizmdir və QQT səviyyələri ilə koronar ateroskleroz arasında əlaqə olduğu iddia olunmuşdur (6). Həmçinin yüksək QQT səviyyəsinin KKS-li xəstələrdə kollateral inkişafına mənfi təsir göstərdiyi göstərilmişdir (7).
     Hem metabolizminin son məhsulu olan bilirubin qüvvətli antioksidant təsirə malikdir. Bilirubin səviyyəsi ilə aterosklerotik proses arasında tərs münasibət olduğu bildirilmişdir (8). Kollateral inkişafına QQT-nin təsiri ilə əlaqədar isə təzadlı fikirlər mövcuddur (9).
     Hazırki tədqiqatın məqsədi XTO-lu xəstələrdə antioksidant təsirli ST, QQT və bilirubin səviyyələrinin kollateral inkişafına təsirlərini öyrənməkdir.

        Material və metodlar.Tədqiqata 2011-2013-cü illər arasında Mərmərə Universiteti Xəstəxanasında koronar angioqrafiya icra olunan və ən az bir koronar XTO aşkarlanan xəstələr daxil edilmişdir. Xəstələrin demoqrafik, klinik və laborator göstəriciləri tibbi qeydiyyat sistemindən əldə olunmuşdur.
     Şəkərli diabet (ŞD) diaqnozu üçün ŞD anamnezi, antidiabetik dərman vasitəsindən istifadə, aclıq qan şəkərinin ≥7 mmol/l və ya qlikohemoqlobin (hemoqlobin A1c) ≥6.5%  kriteriyalarının hər hansı biri qəbul olundu. Hipertenziv xəstələr dedikdə arterial hipertenziya anamnezi olan, antihipertenziv dərman vasitələrindən istifadə edən və ya arterial təzyiqi ≥140/90 mm c.s. olan xəstələr nəzərdə tutulmuşdur.  Son 3 ay ərzində KKS keçirən, dekompensasiya olunmuş ürək çatışmazlığı olan, aortokoronar şuntlama əməliyyatı keçirmiş, ağır dərəcəli aortal və ya mitral qapaq qüsuru olan, kəskin və ya xroniki böyrək çatışmazlığı olan, podaqra diaqnozu, hemolitik anemiya və ya aktiv bədxassəli şiş anamnezi olan, qaraciyər fermentlərində yüksəlmə aşkarlanan (alanin amin transferaza və ya  aspartat amin transferaza səviyyəsi  > 60 IU/L), alkoqoldan sui-istifadə edən və ya koronar angioqramları texniki baxımdan qeyri-qənaətbəxş olan xəstələr tədqiqata daxil edilməmişdir. Tədqiqatın protokolu Mərmərə Universiteti Etik Komitəsi tərəfindən təsdiqlənmişdir.
     Xəstələrin hamısında koronar angioqrafiya bud arteriyası vasitəsilə Judkins texnikası əsasında icra olunmuşdur.  Hər bir angioqram, xəstələrin klinik və laborator göstəricilərindən xəbərdar olmayan iki təcrübəli invaziv kardioloq tərəfindən dəyərləndirildi. Kollaterallar Rentrop sisteminə müvafiq olaraq dərəcələndirildi: 0 - kontrast maddə verildikdən sonra dolan kollateral damar yoxdur; 1 -  kollaterallar tıxalı damarın şaxələrində doluma səbəb olsa da epikardial seqmentdə vizualizasiya qeyd olunmur; 2 - tıxalı damarın distal epikardial seqmentində kollaterallarla natamam dolma müşahidə olunur; və 3 - kollaterallar tıxalı damarın distal seqmentini tamamilə doldurur. Tıxalı arteriyaya doğru birdən çox kollateral müşahidə edildikdə Rentrop dərəcəsi daha yüksək olan kollateral analizdə istifadə olunmuşdur. Birdən çox XTO müşahidə olunduqda ən yüksək Rentrop dərəcəli kollaterala malik XTO dəyərləndirilmişdir. Rentrop kollateral dərəcəsinə əsasən xəstələr 2 qrupa ayrıldı: Rentrop dərəcəsi 0-2 olanlar zəif kollateral qrupunu, Rentrop dərəcəsi 3 olanlar isə inkişaf etmiş kollateral qrupunu təşkil etmişdir.
      Qan nümunələri xəstələrin koronar angioqrafiya məqsədi ilə xəstəxanaya qəbulu zamanı əldə olunmuşdur.  Biokimyəvi laboratoriya göstəriciləri tam avtomat analizatordan istifadə olunaraq ölçülmüşdür  (Roche Diagnostic Modular Systems, Tokio, Yaponiya).
      Əldə olunan məlumatların statistik işlənməsi  SPSS version 15.0 (IBM Corporation, USA) proqram paketinin vasitəsilə yerinə yetirilmişdir. Nəticələrin təhlili zamanı orta riyazi rəqəm (M), orta xəta (m) təyin olunmuş, iki riyazi göstəricinin fərqlərinin əhəmiyyəti müstəqil t meyarı ilə qiymətləndirilmiş, xətti korrelyasiya əmsalı və onun dürüstlüyü hesablanmışdır. Variasiya ardıcıllığı orta standartdan kənaraçıxma (±SD), variasiya dərəcəsi isə faiz şəklində təyin edildi. Variasiya genişliyi Kolmoqorov-Smirnov testinin köməkliyi ilə yoxlanıldı. Qeyri parametrik göstəricilər üçün müstəqil t testi ilə bərabər “Mann-Whitney U” testi, variasiya dərəcəsi üçün isə - χ2 testi istifadə edildi. Korrelyasiya analizi zamanı Pearson modelindən istifadə edildi. Müqayisə olunan göstəricilərin fərqi P<0,05 olduqda dürüst qəbul edilmişdir.

        Nəticələr.İyun 2011 - Mart 2013-cü il tarixləri arasında koronar angio-qrafiya icra olunan və XTO aşkarlanan 310 ardıcıl xəstədən, tədqiqatdan çıxarma kriteriyaları tətbiq olunduqdan sonra yekunda 199 xəstənin nəticələri dəyərlən-dirildi.

        Müxtəlif demoqrafik, klinik, angioqrafik və laborator göstəricilərin rastgəlmə tezliyi Cədvəl 1-də verilmişdir. Bazal göstəricilər baxımdan iki qrup arasında heç bir fərq aşkarlanmamışdır.

 Жядвял  № 1.

Qruplar arasında klinik və laborator göstəricilərin təsviri

 

	İnkişaf etmiş KK          M±m	Zəif KK   M±m	P dəyəri
Yaş (il)	62,6 ± 9,9	62,1 ± 9,6	0,709
Cinsiyyət, kişi (n,%)	74 (85.1)	90 (80,4)	0,390
Şəkərli diabet (n,%)	27 (31)	40 (35,7)	0,491
Hipertenziya (n,%)	61 (70.1)	80 (71.4)	0,841
Tütün istifadəsi(n,%)	66 (75.9)	80 (71.4)	0,485
Statin istifadəsi (n,%)	14 (16.1)	28 (25)	0,128
Xəstə damar sayı	1,97 ± 0,81	2,02 ± 0,80	0,595
SMAF, %	56.0± 10.3	54.8±12.1	0.162
Hemoqlobin, q/dl	13.56± 1.42	13.49± 1.86	0.756
Kreatinin, mq/dl	0,95 ± 0,28	1,04 ± 0,38	0.089
Ümumi xolesterol, mq/dl	212.18± 53.14	205.73± 56.63	0.449
Aşağı sıxlıqlı liporotein, mq/dl	130.15± 53.14	125.86± 48.64	0.563
Yuxarı sıxlıqlı liporotein, mq/dl	43.47±14.46	41.17±11.26	0.244
Triqliseridlər, mq/dl	196.90±158.38	205.11±157.40	0.737
Alanin amin transferaza, BV/l	25.06±13.87	26.85±10.53	0.560
Aspartat amin transferaza, BV/l	29,38±12.45	30.25±11.96	0.286
Qələvi fosfataza	79.91±26.92	82.52±36.85	0.574

 Qeyd: KK- koronar kollateral, LVEF - - coronary collaterals, SMAF - sol mədəciyin atım fraksiyası, BV- beynəlxalq vahid.

      Rentrop 0 kollaterallar heç bir xəstəmizdə müşahidə olunmamışdır. On altı xəstədə Rentrop 1, doxsan yeddi xəstədə (49%) Rentrop 2 və yerdə qalan 86 xəstədə isə Rentrop 3 kollateral aşkarlanmışdır. İnkişaf etmiş kollateral qrupunu Rentrop 2 və 3 kollaterallardan ibarət olduğu öncəki bənzər tədqiqatlardan fərqli olaraq, çalışmamızda inkişaf etmiş kollateral qrupuna sadəcə Rentrop 3 kollaterallı xəstələr daxil edilmişdir. Beləliklə, inkişaf etmiş kollateral qrupu 86 xəstə, zəif kollateral qrupu isə 113 xəstədən ibarət olmuşdur.
      XTO xəstələrin 54.8% - də sağ koronar arteriyada, 31.2% - də ön enən arteriyada və 15.1% -də dolanan arteriyada aşkarlanmışdır. Şəkil 1 də XTO-lu damarların qruplarda yayılması təsvir olunmuşdur. İnkişaf etmiş kollaterallar daha çox sağ koronar arteriya XTO-larında müşahidə olunmuşdur.
      Qruplar arasında serum ST səviyyəsi baxımından statistik mühüm fərq aşkarlanmamışdır (p=0.500) (Şəkil 2). ST səviyyəsinin cinsiyyətə görə fərqlilik göstərdiyini nəzərə alaraq cinsiyyətə görə düzəltmə aparıldıqdan sonra, həmçinin kişi və qadın xəstələrdə ayrı-ayrı analiz olunduqda qruplar arasında yenə də fərq aşkarlanmadı (kişilər - inkişaf etmiş kollateral qrupunda ST səviyyəsi  6.10 ± 1.50mg/dL, zəif kollateral qrupunda isə 5.66 ± 1.97mg/dL, p=0.281, qadınlar - inkişaf etmiş kollateral qrupunda ST səviyyəsi  5.28 ± 1.38mg/dL, zəif kollateral qrupunda isə 6.10 ± 2.05mg/dL, p=0.440). ST səviyyəsinin ŞD xəstələrində daha yüksək ola biləcəyini nəzərə alaraq ŞD olmayan xəstələrdə ST səviyyəsinin qruplar arasında fərqi dəyərləndirildi və statistik əhəmiyyətli fərq aşkarlanmadı (inkişaf etmiş kollateral qrupunda ST səviyyəsi  6.04 ± 1.51mg/dL, zəif kollateral qrupunda isə 6.18 ± 2.13mg/dL, p=0.762). 

         Şəkil 1.Müxtəlif qruplar arasında xroniki total okklüziyasının rastgəlinmə tezliyi

Qeyd: RCA- Sağ koronar arteriya, LAD - ön enən arteriya, Cx –dolanan arteriya xroniki total okkluziyalarda inkişaf etmiş kollaterallı xəstələr (ağ), zəif koronar kollaterallı xəstələr (boz) 

     Serum ST/kreatinin nisbəti də qruplar arasında fərqlilik göstərməmişdir (p=0.096) (Şəkil 2). Serum ST səviyyəsi ilə nə Rentrop dərəcəsi (p=0.771, r=-0.031), nə də kollateral qrupları arasında (p=0.433, r=0.084) korrelasiya aşkarlan-madı.
     Qruplar arasında serum QQT səviyyəsi baxımından statistik əhəmiyyətli fərq izlənmədi (inkişaf etmiş kollateral qrupunda  37.33 ± 30.59mg/dL, zəif kollateral qrupunda isə 30.26 ± 23.43mq/dL, p=0.365). Serum QQT səviyyəsi ilə nə Rentrop dərəcəsi (p=0.382, r=0.113), nə də kollateral qrupları arasında (p=0.236, r=0.153) korrelasiya aşkarlanmadı.
     Qruplar arasında ümumi bilirubin səviyyəsi baxımından statistik mühüm fərq izlənmədi (inkişaf etmiş kollateral qrupunda  0.53±0.24 mg/dL, zəif kollateral qrupunda isə 0.61±0.43mq/dL, p=0.290). Serum QQT səviyyəsi ilə nə Rentrop dərəcəsi (p=0.094, r= - 0.151), nə də kollateral qrupları arasında (p=0.176, r= - 0.123) korrelasiya aşkarlanmadı.

  

            Şəkil 2. Qruplarda sidik turşusu və sidik turşusu/kreatinin nisbətinin yayılması

         Müzakirə.Tədqiqatımızda antioksidant təsirli endogen maddələr olan ST, QQT və ümumi bilirubinin qandakı səviyyələrinin əvvəlki araşdırmalarda irəli sürüldüyü kimi  KK inkişafına müsbət və ya mənfi təsirinin  olmadığı aşkarlandı.
      ST, purin əsaslarının metabolizması nəticəsində ksantin oksidaza fermentinin iştirakı ilə əmələ gələn  potent antioksidant təsirli maddədir. Antioksidant təsirli ST-nin, qandakı səviyyəsi qadınlarda >6 mq/dL, kişilərdə >6.5 - 7.0 mq/dL olduqda prooksidant təsiri ön plana çıxır (10). Təsir mexanizmi dəqiq bilinməməklə birlikdə ST-nin ürək-damar xəstəliklərinin patofiziologiyasında mühüm rola sahib olduğu irəli sürülmüşdür. 12 866 kişi xəstənin 6.5-illik təqibində artmış ST səviyyəsinin  miokard infarktı üçün müstəqil risk faktoru olduğu göstərilmişdir (11). Asimptomatik gənc  könüllülər üzərində aparılmış başqa tədqiqatda isə ST səviyyəsinin  KT angiorafiyada aşkarlanan koronar kalsifikatlar üçün hətta ənənəvi risk faktorlarının təsiri nəzərə alındıqdan sonra belə önəmli risk təşkil etdiyi vurğulanmışdır. ST-nin ürək-damar sistemi üzərinə təsirlərini izah etmək üçün irəli sürülən əsas mexanizmlər azot oksid (NO) bioyararlığını azaldaraq endotel disfunksiyasına səbəb olması (12), iltihabi xemokin, sitokin və böyümə faktorlarını aktivləşdirməsi (13), ateroskleroz prosesində bilavasitə iştirak etməsi (aterosklerotik piləglərdə ST və ksantin oksidaza aşkarlanıb)  və böyrəyin damar yatağında makro və mikrovaskulyar zədələnməyə səbəb olaraq vaskulyar xəstəlikləri alovlandırmasıdır (15).
      ST-nin KK inkişafına təsiri ilk dəfə KKS xəstələrində öyrənilmişdir. Bu mövzuda aparılmış tədqiqatların nəticələri heç də birmənalı deyil. Belə ki, ilk 2 tədqiqatda (5) artmış ST səviyyəsinin KK inkişafına mənfi təsir göstərdiyi aşkarlansa da sonuncu tədqiqatda (15) ST səviyyəsinin KK inkişafına təsir etmədiyi bildirilmışdir. XTO-lu xəstələrdə ST səviyyəsinin KK-ya təsirini araşdıran tədqiqatların nəticələri arasında da uyğunsuzluq mövcuddur. Bu mövzunu hədəf alan ilk tədqiqat Uysal et al. tərəfindən aparılmış və  yüksək ST səviyyələrinin (>5.65mq/dl) KK inkişafına mane olduğu göstərilmişdir (9). XTO xəstələrində KK inkişafına təsir edən faktorların araşdırıldığı digər iki tədqiqatda isə ST səviyyəsinin KK inkişafına müsbət və ya mənfi təsir göstərmədiyi bildirilmişdir ki, bu da nəticələrimizi təsdiqləməkdədir (16). Sadaladığımız araşdırmalarla (5,9,16) tədqiqatımız arasında bəzi fərqlər mövcuddur ki, nəticələrin interpretasiyası zamanı bunların nəzərə alınması faydalıdır. Öncəliklə, Rentrop 2 kollaterallı xəstələrin bu kimi tədqiqatlarda hansı qrupa daxil edilməsi ilə əlaqədar fikir ayrılığı mövcud olub bəzi müəlliflər zəif kollateral qrupuna, digərləri isə inkişaf etmiş kollateral qrupuna daxil etmişdir. Biz də həm xəstələrimiz arasında Rentrop 0 olmaması, Rentrop 1 kollaterallı xəstə sayısının yetərsiz olması, həm də tərifi etibari ilə Rentrop 2 kollateralların zəif kollateral qrupuna daha yaxın olması səbəbi ilə inkişaf etmiş kollateral qrupuna yalnız Rentrop 3 kollateralları daxil etmişik. Yuxarıda göstərilən tədqiqatlarda (5,9,15,16) isə Rentrop 2, inkişaf etmiş kollateral qrupuna daxil edilmişdir. Həmçinin, ST səviyyəsinin böyrəyin funksional vəziyyətindən asılı olduğunu nəzərə alaraq, öncəki tədqiqatlardan fərqli olaraq serum ST/kreatinin nisbətini də analiz etmiş və qruplar arasında statistik əhəmiyyətli fərq olmadığını aşkarlamışıq. Nəticələrimizi ST səviyyəsinə təsir edən cinsiyyət, ŞD, statin qəbulu kimi faktorlar nəzərə alaraq yenidən analiz etdikdə, yenə də  ST səviyyəsi ilə KK inkişafı arasında əlaqə aşkarlanmamışdır.
      Bir çox toxumada hüceyrə membranında yer alan QQT-nin əsas funksiyaları amin turşularının hüceyrə membranından keçirilməsi, leykotrien və qlutation metabolizmalarında aktiv iştirak etməsidir. Antioksidant təsirə malik QQT, xüsusilə dəmir ionlarının iştirakı ilə sərbəst radikalların yaranmasına səbəb olaraq prooksidant təsir də göstərə bilir. Yüksək QQT səviyyəsinin əslində oksidativ stressə məruzqalmanın göstəricisi olduğu və hüceyrələrin oksidativ stressə qarşı müdafiə faktoru olaraq sintez olunduğu göstərilmişdir (17).  Paolicchi et al. tərəfindən karotid endarterektomiya əsnasında əldə olunan aterosklerotik piləglərin bol miqdarda lipidlərin toplandığı intima qatında QQT-nin mövcud olduğu, hətta lipid oksidləşməsinə səbəb olduğu göstərilmişdir (7). Yüksək QQT səviyyəsinin KK inkişafına mənfi yöndə təsir etdiyini göstərən üç tədqiqat mövcud olub, bunlardan ilki  KKS xəstələri (10), digər ikisi isə XTO xəstələri üzərində aparılmışdır (18). Bu əlaqə isə QQT-nin birbaşa təsiri ilə yox, KK inkişafına mənfi təsir göstərən artmış oksidativ stress və yetərsiz fiziki aktivliyi yansıtması ilə izah olunmuşdur.  Yaxın zamanda XTO xəstələri üzərində aparılmış başqa bir tədqiqat isə nəticələrimizi təsdiqləməkdədir. Belə ki, Börekçi və həmkarları tərəfindən aparılan tədqiqatda QQT səviyyəsi ilə KK  dərəcəsi arasında təkdəyişənli analizdə korrelyasiya olsa da, çoxdəyişənli analizdə bu əlaqə statistik əhəmiyyətini itirmişdir (16).
      Fizioloji antioksidant olan bilirubinin ateroskleroz və iltihab prosesininin qarşısını aldığı sübuta yetirilmişdir. İn vitro şəraitdə aparılan bir tədqiqatda, bilirubinin aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin oksidləşməsini alfa tokoferolla müqayisədə 20 dəfə daha effektiv önlədiyi göstərilmişdir. Bilirubin dəyərləri normadan aşağı olan şəxslərdə erkən ateroskleroz riskinin artması, digər tərəfdən Gilbert sindromlu xəstələrdə koronar aterosklerozun daha az müşahidə olunması da bu fikirləri təsdiqləməkdədir (19). Bilirubinin həmçinin sitoprotektiv təsirə malik olduğu, eritrosit və kardiomiositləri sərbəst radikallardan qoruduğu aşkarlanmışdır. (20). Bilirubin səviyyəsinin KK inkişafına təsiri Erdoğan et al. tərəfindən araşdırılmış və nəticədə inkişaf etmiş KK qrupunda bilirubin dəyərlərinin daha yüksək olduğu (normal referans daxilində olmaqla), eləcə də bilirubin səviyyələri ilə KK dərəcəsi arasında müsbət korrelyasiya olduğu aşkarlanmışdır (p<0.001, OR 1.67, CI 95% 1.27-2.20). Bizim nəticələr isə, KK dərəcəsi ilə bilirubin səviyyəsi arasında statistik mühüm əlaqə olmadığını göstərməkdədir. Tədqiqat populyasiyalarının kifayət qədər bənzər olduğunu nəzərə alsaq, nəticələr arasındakı bu fərq qruplarda Rentrop dərəcəsinin yayılmasındakı müxtəlifliklə izah oluna bilər.
      Tədqiqatımızın əsas çatışmayan cəhətləri retrospektiv təhlildən və kollateral dəyərləndirilməsi üçün semikantitativ metod olan Rentrop təsnifatından istifadə olunmasıdır. Bu çatışmazlıqlar bu tip tədqiqatların böyük əksəriyyətində mövcuddur. Kontrast maddənin yeridilmə qüvvəsi, angioqrafiya zamanı filmin davametmə müddəti, müayinə əsnasında xəstənin arterial təzyiqi və s. kimi faktorlar KK vizualizasiyasına təsir etməkdədir. Bu səbəbdən Rentrop metodu istifadə edildikdə bu fakt nəzərə alınmalıdır. Digər tərəfdən, laborator göstəricilərin sabit dəyərinin olmadığı, fərqli tarixlərdə eyni xəstədən əldə olunan qan nümunələrinin nəticələrinin fərqlilik göstərə biləcəyi də yaddan çıxarılmamalıdır.
      Yekun olaraq qeyd etmək istərdik ki, multifaktorial bir proses olan KK inkişafına individual  klinik və laborator göstəricilərin necə təsir etdiyini aşkarlamaq kifayət qədər çətindir. Aparılmış tədqiqatlarda təzadlı nəticələrin əldə olunması da bu fikri təsdiqləməkdədir. Gələcəkdə KK-nın kantitativ metodlarla dəyərləndirildiyi, biokimyəvi göstəricilərin üçün də qlikohemoqlobin kimi,  orqanizmdə hər hansı maddənin nisbətən uzun müddətli vəziyyəti haqqında məlumat verən parametrlərin tətbiq edildiyi tədqiqatlar nəticəsində KK inkişafına həqiqətən də təsir edən faktorlar düzgün təyin oluna bilər.

 ЯДЯБИЙЙАТ - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES: 

1.Cohen MV. The functional value of coronary collaterals in myocardial ischemia and therapeutic approach to enhance collateral flow. //Am Heart J 1978;95:396-404.
2.BanerjeeAK, Madan Mohan SK et al. Functional significance of coronary collateral vessels in patients with previous 'Q' wave infarction: relation to aneurysm, left ventricular end diastolic pressure and ejection fraction. Int J Cardiol. 1993 Mar;38(3):263-71.
3.Stone GW, KandzariDE, Mehran R, et al. Percutaneous recanalization of chronically occluded coronary arteries: a consensus document: part I. Circulation. 2005;112(15):2364–2372
4.Mercuro G, Vitale C, Cerquetani E, et al. Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk. Am J Cardiol. 2004;94(7):932-935.
5.Duran M, Kalay N, Akpek M, et al. High levels of serum uric acid predict severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome. Angiology. 2012;63(6):448-452.
6.Demir B, Temizhan A, Keskin G, Baser K, Turak O, Çay S. Comparison of serum gamma-glutamyltransferase levels between patients with cardiac syndrome X and healthy asymptomatic individuals. Kardiol Pol 2012; 70: 31-7.
7.Duran M, Günebakmaz Ö, Uysal OK, et al. Increased gamma-glutamyl transferase level is associated with absence of coronary collateral vessels in patients with acute coronary syndrome: an observational study. //Anadolu Kardiyol Derg 2012; 12: 652-8.
8.Troughton JA, Woodside JV, Young IS, et al; PRIME Study Group. Bilirubin and coronary heart disease risk in the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 14: 79-84, 2007.
9.Uysal O, Sahin D, Duran M, et al; Association Between Uric Acid and Coronary Collateral Circulation in Patients With Stable Coronary Artery Disease. //Angiology 2014;65(3):227-231.
10.Basaga HS. Biochemical aspects of free radicals. //Biochem Cell Biol. 1990;68(7-8):989-998.
11.Nieto FJ, Iribarren C, Gross MD, Comstock GW, Cutler RG. Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? //Atherosclerosis. 2000;148(1):131-139.
12.Zharikov S, Krotova K, Hu H, et al. Uric acid decreases NO production and increases arginase activity in cultured pulmonary artery endothelial cells. //Am J Physiol Cell Physiol. 2008; 295(5):1183-1190.
13.Yu MA, Sa´nchez-Lozada LG, Johnson RJ, Kang DH. Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acidinduced endothelial dysfunction. //J Hypertens. 2010;28(6): 1234-1242.
14.Kanbay M, Sa´nchez-Lozada LG, Franco M, et al. Microvascular disease and its role in the brain and cardiovascular system: a potential role for uric acid as a cardiorenal toxin. //Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):430-437.
15.Hsu PC, Su HM, Lin TH. Association between coronary collaterals and serum uric acid level in Chinese population with acute coronary syndrome. Angiology. 2013 May;64(4):323-4.
16.Börekçi A, Gür M, Şeker T et al. Coronary collateral circulation in patients with chronic coronary total occlusion; its relationship with cardiac risk markers and SYNTAX score. //Perfusion. 2015 Sep;30(6):457-64.
17.Lee DH, Gross M, Jacobs DR. The association of serum carotenoids and tocopherols with gamma glutamyltransferase the CARDIA study. Clin Chem 2004; 50:582–588.
18.Şahin M, Demir S, Kalkan ME, Özkan B, Alıcı G, Çakalağaoğlu KC, Yazıcıoğlu MV, Sarıkaya S, Biteker M, Türkmen MM. The relationship between gamma-glutamyltransferase and coronary collateral circulation in patients with chronic total occlusion. Anadolu Kardiyol Derg. 2014 Feb;14(1):48-54
19.Vítek L, Jirsa M, Brodanová M, et al. Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin levels. Atherosclerosis 160: 449-456, 2002.
20.Wu TW, Carey D, Wu J, Sugiyama H. The cytoprotective effects of bilirubin and biliverdin on rat hepatocytes and human erythrocytes and the impact of albumin. Biochem Cell Biol 69: 828-834, 1991.
21.Wu TW, Wu J, Li RK, Mickle D, Carey D. Albumin-bound bilirubins protect human ventricular myocytes against oxyradical damage. Biochem Cell Biol 69: 683-688, 1991.