HAŞİMOTO XƏSTƏLİYİ VƏ DİGƏR AUTOİMMUN XƏSTƏLİKLƏRİN YARANMASINDA GENETİK AMİLLƏRİN ROLU

20-07-2017

Autoimmun tiroid xəstəliyində, tiroidin öz struktur elementləri antigen xarakteri daşımağa başlayır və onlara qarşı immun cavab reaksiyası formalaşır. Əkizlər üzərində aparılmış və ailəvi aqreqasiya tədqiqatları autoimmun tiroid xəstəliyinin  genetik amillər və MHC kompleksi ilə əlaqələndirilən kompleks  xəstəlik olduğunu göstərmişdir [3, 4, 5]. Shirasawa və əməkdaşları tərəfindən koreseptor CTLA4 və autoimmun tiroid xəstəliyi arasında əlaqənin olduğu aşkar edilmişdir. 

Mori və əməkdaşları autoimmun tiroid xəstəliklərində periferik immunoqlo-bulin G (IgG)-Fc reseptoruna malik T-limfositləri (T gamma cells) öyrənilmişdir [9]. Haşimoto xəstəliyində supressor T-limfositləri üzərində xəstəli-yin yaranmasında rol oynaya biləcək qüsurun ola biləcəyi irəli sürülmüşdür. Bu nəzəriyyənin qiymətləndirilməsi üçün Canonica GW və əməkdaşları tərəfindən 9 nəfər Haşimoto Tiroiditindən əziyyət çəkən xəstədə insanın aşağı qrup T-limfositləri üzərində işlənilmişdir. T-qamma limfositlərin sayı ilə nəzarət qrupundakı uyğun say arasında fərq müşahidə edilməmişdir. Buradan aşağıdakı nəticəyə gəlinmişdir: 1-supressor T-limfositlər Haşimoto tiroiditi xəstəliyində iştirak edirlər, 2-antigenə spesifik olan supressor T-hüceyrələri xəstəliyin patogenezində iştirak edirlər, ancaq total tiroqlobulinlərlə müqayisə edildikdə  çox aşağı səviyyədə aşkar edilirlər [10]. Chartier Bvə əməkdaşları tərəfindən aparılmış tədqiqatlarda IgG Fc reseptorlarına malik qanın mononüklear və tiroid xəstəliklərində EA rozet əmələ gətirən hüceyrələrin faiz göstəricisi ölçülmüşdür. Bununla bərabər, EA rozet əmələ gətirən hüceyrələrin faizində artımın müşahidə edilməsi tiroid vəzisinin virus mənşəli iltihaba qeyri-spesifik cavab reaksiyası kimi qəbul edilə bilər yaxud da anomaliyalar tiroid mənşəli antigenlərin sərbəstləşməsinə daha spesifik immunoloji cavabın əlamətləri kimi qəbul edilə bilər [11].

Graves xəstəliyi, Graves oftalmopatiyası və Haşimoto tiroiditi olan xəstələrdə səviyyələr normal aşkar edilmişdir. Yarımkəskin tiroidit xəstələrində əksər Fc reseptoruna malik hüceyrələrin faqositar aktivliyə malik olduğu müşahidə edilmişdir. Təbii killer hüceyrələrin və ya supressor hüceyrələrin aktivliyinin artmasına dair tam sübutlar əldə edilməmişdir. Aşağı bənzərlikli Fc qamma reseptor polimorfizmləri əvvəlki tədqiqatlarda bir sıra autoimmun xəstəliklərlə əlaqələndirilmişdir [15]. Eyni zamanda Fc reseptora bənzər 3 tək nükleotid  polimorfizmləri (SNP) ilə müxtəlif autoimmun xəstəliklərlə əlaqələri aşkar edilmişdir.  Aynı zamanda Fc receptor-like 3 tek nükleotid polimorfizmleri (SNP) ile çeşitli otoimmün hastalıklarla bağlantıları  saptanmıştır. SLE (Sistem lupus eritematozus) və revmatoid artrit də bura daxildir. Bu xəstəliklərdə SNP-lərin anticisim əmələgətirmə qabiliyyəti səviyyələrinə təsir göstərdiyi düşünülür [6]. Kyogoku və əməkdaşları tərəfindən müxtəlif populyasiyalarda aparılmış tədqiqatlarda Fc qamma RIIa, IIIA və IIIB genetik variantlarının sistem qurdeşə-nəyi (SLE) ilə pozitiv və neqativ əlaqələrinin olduğu göstərilmişdir. Bu zaman FcqammaR sahəsi daxilində yerləşən fraqment insanın FCGR2B gen polimorfizmləri ilə sistem qurdeşənəyi arasındakı əlaqəni Yapon xəstələrdə tədqiq olunmuşdur. Nəticədə Yapon populyasiyasında FCGR2B (I232T) yeni polimorfizm əlaqəsinin olduğu göstərilmişdir [7]. Xəstələr eyni zamanda FCGR2A, FCGR3A  və  FCGR3B genlərinin məlum polimorfizmləri baxımından da genotiplənmişdir. FCGR2B-də (c.695T>C) polimorfizm transmembran domendə  yerdəyişiklik edən Ile232Thr (I232T)-ə yol açmışdır. 232T/T genotip rast gəlinmə sıxlığı xəstələrdə artmış vəziyyətdə aşkar edilmişdir [8].

Asiya və Avropa əhalisindəki Fc reseptor-like 3 (FCRL3) C169T polimo-rfizmi və Sistem qırmızı qurdeşənəyi arasındakı əlaqə Mao və əməkdaşları tərəfindən də araşdırılmışdır [19]. IgG, Fc domenlərinin müxtəlif reseptor (Fc γ R) genləri müxtəlif etnik populyasiyalarda infeksion və immunitetlə əlaqədar xəstəliklərin kliniki baxımdan heterogen kimi ayırd edilməsinə yardım edir. Fc γ R ailəsinə mənsub polimorfizmlər xüsusuilə də Fc γ R IIA, IIB, IIIA və IIIB xəstəlik və ya xəstəliyə meylliliyə təsir edən genetik amillər kimi prototip autoimmun xəstəliyə oxşar sistem qırmızı qurdeşənəyi kimi diaqnoz qoyulmuşlar  [20]. Aktivləşdirici və inhibitor Fc γ Rs-nin Sitem eritematoz qurdeşənəyi xəstəliyinin patogenezindəki əhəmiyyətli rolu autoimmun prosesin başlanması baxımından göstərilmiş və iltihabi zədələnmələrin inkişafı və son olaraq da klirens mexanizmlərinin meydana gəlməsində rolu müəyyən. Fc γ R polimorfizmlərinin; Sistem eritematoz qurdeşənəyi xəstəliyinin kliniki əlamətləri, autoanticismlərin əmələ gətirilməsinin başlanması, immun komplekslərin iltihabi mexanizmləri və xəstəliyin inkişafındakı rolu Pradhan və əməkdaşları tərəfindən öyrənilmişdir [21]. Məlum olan Fc reseptorlarının demək olar ki, hamısı çox geniş genetik variasiya nümayiş etdirir ki, bunlar onların funksiyalarında da nəzərəçarpan əlamətlər nümayiş etdirir. Beləliklə, bir çox xroniki iltihabi pozğunluğun patogenezində təməl genetik risk amili təşkil edirlər. İnsanın aşağı həssaslıqlı Fcqamma reseptorları (FcgammaR), 1q23 xromosom lokalizasiyasında bir gen ailəsidir və FcgammaRIIA, IIB, IIC, IIIA və IIIB genlərindən təşkil olunmuşdur. FcgammaRIIB, inhibitor siqnalları ötürən tək molekuldur. Heyvanlar üzərində əvvəllər aparılmış tədqiqatlarda FcgammaRIIB qüsurlarının autoimmun prosesin inkişafında əsas amillərdən biri olduğu göstərilmişdir [7]. Membran antigenlərini hədəf götürən anticisimlər, əsasən IgG-nin Fc hissəsi (FcqammaRs) üçün reseptorları ekspressiya edən sitotoksiki effektorlara daxil ola bilirlər [13]. IgG-nin Fc hissəsinin reseptorları, kritik olaraq, immun kompleksin meydana gəlməsində və klirensində iştirak edir və B hüceyrənin aktivliyinin tənzimində rol oynayır [8]. Ötən 10 illik ərzində immun və endotelial hüceyrələr üzərində anticisim reseptorlarının (Fc) bioloji öyrənilmişdir. Fc reseptorları (the receptors for the Fc region of immunoglobulins-FcR), normal immun reaksiyanın davam etməsində və anticisimlərin hərəkət mexanizminin əsasını təşkil etməklə mühüm rol oynayır [16]. İmmunoqlobulin reseptorları, yəni Fc reseptorları, immun cavab zamanl mərkəzi rol oynayır. Leykositlər tərəfindən antigenlərin spesifik olaraq tanınma mərhələlərini idarə edirlər. Fc reseptorlarının immunoqlobulinlər ilə birləşməsi, bir sıra ardıcıl immunorequlyator proseslərin başlanmasını təmin edir ki, bunlar xəstəliklərin patogenezlərində potensial rol oynaya biləcək kritik nöqtələrdir [17]. Əvvəllər aparılmış bir sıra tədqiqatlarda şəxslərarasında immun cavablarda olan variasiyalar, iltihab və immunitetdə iştirak edən genlərdəki kopya sayındakı variasiyalarla izah edilir. Genlərin kopya sayında təbii yolla meydana gələn variasiyalar təməl olaraq, şəxslər arasında olan fenotipik variasiyaların əsas qaynağı hesab olunur və genetik kompleks xəstəliklərin əhəmiyyətli meyllilik amili kimi qəbul edilir. Fanciulli M. Və əməkdaşları Fc qamma reseptor gen klastrlarındakı kopya sayındakı variasiyalarını müəyyən etmiş və yayılmış insan xəstəliklərindəki patogenetik əlaqəsini nümayiş etdirmişlər [22]. İmmunoqlobulinlərin Fc sahələrinin reseptorları (FcR), immunoqlobulin superailəsinin nümayəndələridirlər və müxtəlif hematopoietik hüceyrələr üzrəində ekspressiya edirlər. İmmun cavabların aktivləşməsi və aşağı (down)-modulyasiyası, immun hüceyrələrin səthində ekspressiya edilən aktivləşdirici və inhibitor FcR tərəfindən icra edilən siqnallar tərəfindən tənzim edilirlər. Siqnallaşma sahələri belə adlandırılmışdır: “immunoreceptor-tyrosine-based activation motiv ve immunoreceptor-tyrosine-based inhibitory motiv” [24].

Bu sahə, FcR sitoplazmatik sahəsində və ya FcR ilə əlaqədar olan adaptor proteinlərdə yerləşir. Aktivləşdirici və inhibitor FcR, davamlı olaraq, hüceyrənin səthində birlikdə ekspresiya edilirlər və eyni liqanda bağlanırlar, beləliklə qabardılmış immun reaksiyanın təşkil edilməsi üçün birlikdə funksiya icra edirlər. Aktivləşdirici və inhibitor FcR arasındakı funksional tarazlığın pozulması, xarici və orqanizmin özünəməxsus antigenlərə qarşı hiperaktivlik və ya bəzi autoimmun və infeksion proseslərdə müaşhidə olunan xarici və orqanizmin özünəməxsus antigenlərə qarşı reaksiyasızlıq vəziyyətinə səbəb olur. İmmunoqlobulin-FcR qarşılıqlı təsirlərindəki patoloji şərtlər, venadaxili immunoqlobulin və monoklonal anticisimlərlə müalicənin nəticələri targeting FcR –un təsirinə məruz qalır [23]. İmmuniteti müəyyənedici genlərinin astma xəstəliyinin patogenezində rolu da öyrənilmişdir [26]. İmmun sisteminin hüceyrələrinin aktivləşmələrinin hüdudu əsasən hematopoietik hüceyrə səthindəki səthi molekulları kimi ifraz edilən və fərdi immun vəziyyətin sensorları olan Fc reseptorları tərəfindən tənzim olunur [25]. Üç tip Fcγ reseptoru vardır: Fcγ RI monomer IgG-ə güclü həssaslıq nümayişetdirir FcγRII və FcγRIII immün kompleks formasında IgG-ə sadəcə seçici olaraq birləşir.  FcRII qrupu üç gen (IIA,IIB,IIC) və FcRIII grupu isə iki gen (IIIA və IIIB) tərəfindən kodlaşdırılır. Müxtəlif genetik polimorfizmlər immunoqlobulin birləşdirən reseptorların həssaslığını dəyişikliyə uğradır. FcγRIIA 494A alleli IgG2 üçün yüksək həssas, 494G isə tam əksinə təsirli reseptorlara yol açır [31]. Fc qamm reseptor polimorfizmi sidik yollarının infeksion proseslərində risk amili ola biləcəyi baxımından araşdırılmış və sidik yollarının infeksion proseslərində FcγRIIIb-Na2/Na2 (Neytrofil antigeni) polimorfizmi FcγR genotip paylanması və NA2 allotipi xəstə qrupunda nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksək aşkar edilmişdir [1, 2]. FcγRIIa və FcγRIIIb polimofizminin sidik yollarının infeksion proseslərinə meyllilik yaradan amil olduğu düşünülür.  Fc-qamma reseptor (FcqammaR) polimorfizimlərinin, kəskin və xroniki parodont xəstəliklərə potensial meylliliklə əlaqədar olduğu Dimou N və əməkdaşları tərəfindən tədqiq edilmişdir [14]. İmmun trombositopenik purpura trombosit memebranındakı antigenlərə qarşı anticisimlərin əmələ gəlməsi, retikuloendotelial sistemdə trombositlərin makrofaqlar tərəfindən Fc vasitəçiliyi ilə destruksiyasının artması ilə xarakterizə olunan  spesifik-orqan autoimmun xəstəlikdir. Anticisimlərlə əhatə edilmiş trombositlərin məhvi 3 fərqli yolla ola bilər. İlk olaraq komplement sisteminin birbaşa aktivləşməsi ilə membranı hədəf götürən kompleksin meydana gəlməsi və bu kompleksin trombosit memebranında dəliklər əmələ gətirərək trombositin lizisə uğramasına səbəb olur. Digər iki mexanizm isə komplement reseptoru (CR1) və ya  Fcγ reseptorunun (FcγR) vasitəçiliyi ilə makrofaqların trombositləri faqositə uğratmasıdır [28]. Anticisimlərlə əhatə olunmuş trombositlər dalağa gəldikdə Fc reseptoru (FcR) vasitəçiliyi ilə mononuklear faqositlər tərəfindən dövrandan çıxarılırlar. Bilindiyi kimi, trombosit səthindəki GpIIb/IIIa autoanticisimlər tərəfindən tanınaraq antigen təqdim edən hüceyrələrə (makrofaq və dendritik hüceyrələr) Fc reseptorlarının vasitəçiliyi birləşir və hüceyrənin daxilinə qəbul edilərək deqradasiyaya uğradılır. Ancaq antigen təqdim edən hüceyrələr yalnızca GpIIb/IIIa –nı deqradasiya etdiyi halda digər trombosit qlikoproteinlərindən yeni kriptoqrafik epitoplar təşkil edirlər. İnsan leykosit antigenləri (HLA), Fcγ reseptor və insan trombosit antigeni (HPA) sistemləri ilə əlaqədar polimorfizmlər ilə  immun trombositopenik purpura arasındakı əlaqə öyrənilməkdədir [27]. Bu polimorfizmlərin bəzi xəstələrdə kəskin və ya xroniki immun trombositopenik purpuranın inkişafı və ya müalicəyə reaskiyasında müəyyənedici ola biləcəyi qeyd edilmişdir. İmmun trombosipenik purpuranın inkişafında faqositlərdəki Fc reseptorunun polimorfizmi təsirli ola bilər [29]. Fc reseptorlarının trombositlərin klirensində əhəmiyyətli rolu vardır [30].  Fc reseptor IIa və IIIa polimorfizmlərinin uşaqlıq dövründə olan immun trombositopenik purpura ilə yüksək əlaqəsinin olduğu qeyd edilmişdir. Bu vəziyyət immun trombositopenik purpuranın başlanğıcı və davam etməsində autoanticisimlə əlaqədar trombositlərin klirensindəki fərdi müxtəlifliklərin rolu var.  Bu mövzu ilə əlaqədar tədqiqatlar Fcγ reseptor polimorfizmlərinin müalicəyə verilən reaksiyanın əvvəlcədən bilinməsində də rol oynaya biləcəyi irəli sürülmüşdür. İcra edilən tədqiqatlarda FcγRIIIA  polimorfizmlərinin immun trombositopenik purpuranın müalicəyə reaksiyaya təsir göstərdiyi, ancaq FcγRIIA  polimorfimz-lərinin təsir göstərmədiyi irəli sürülmüşdür [32, 33].

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Fridman W. "Fc receptors and immunoglobulin binding factors". FASEB J 1991  5 (12): 2684–90. PMID 1916092.
2.Indik Z, Park J, Hunter S, Schreiber A. "The molecular dissection of Fc gamma receptor mediated phagocytosis". Blood 1995 86 (12): 4389–99. PMID8541526.
3.Zhu X, Meng G, Dickinson B, et all.,Li X, Mizoguchi E, Miao L, Wang Y, Robert C, Wu B, Smith P, Lencer W, Blumberg R (2001). "MHC class I-related neonatal Fc receptor for IgG is functionally expressed in monocytes, intestinal macrophages, and dendritic cells". J Immunol 2001 N 166 (5): 3266–76. PMID11207281.
4.Simister N, Jacobowitz Israel E, Ahouse J, Story C. "New functions of the MHC class I-related Fc receptor, FcRn". 1997. Biochem Soc Trans 25 (2): 481–6. PMID9191140.
5.Firan M, Bawdon R, Radu C, Ober R, Eaken D, Antohe F, Ghetie V, Ward E. "The MHC class I-related receptor, FcRn, plays an essential role in the maternofetal transfer of gamma-globulin in humans". Int Immunol 13 2001 (8): 993–1002. doi:10.1093/intimm/13.8.993. PMID11470769
6.Shirasawa S. Susceptibility genes for the development of autoimmune thyroid disease. Nihon Rinsho. 2006 Dec;64(12):2208-14.
7.Kyogoku C, Dijstelbloem HM, Tsuchiya N, et al.,Fcgamma receptor gene polymorphisms in Japanese patients with systemic lupus erythematosus: contribution of FCGR2B to genetic susceptibility. Arthritis Rheum. 2002 May;46(5):1242-54.
8.Niederer HA, Clatworthy MR, Willcocks LC, Smith KG. FcgammaRIIB, FcgammaRIIIB, and systemic lupus erythematosus. Ann N Y Acad Sci. 2010 Jan;1183:69-88.
9.Mori H, Amino N, Iwatani Y, et al.,Decrease of immunoglobulin G-Fc receptor-bearing T lymphocytes in Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 1982 Sep;55(3):399-402.
10.Canonica GW, Bagnasco M, Moretta L, et al.,Human T-lymphocyte subpopulations in Hashimoto's disease. J Clin Endocrinol Metab. 1981 Mar;52(3):553-6.
11.Chartier B, Bandy P, Wall JR. Fc receptor-bearing blood mononuclear cells in thyroid disorders: increased levels in patients with subacute thyroiditis. Clin Endocrinol Metab. 1980 Nov;51(5):1014-8.
12.Sulica A, Chambers W, Manciulea M, et al., "Divergent signal transduction pathways and effects on natural killer cell functions induced by interaction of Fc receptors with physiologic ligands or antireceptor antibodies". Nat Immun 1995 14 (3): 123–33. PMID8832896.
13.Lejeune J, Thibault G, Cartron G, et al., Implications of receptors for the Fc portion of IgG (FcgammaRs) in mechanism of action of therapeutic antibodies. //Bull Cancer. 2010 May;97(5):511-22
14.Dimou N.L., Nikolopoulos GK, Hamodrakas SJ, Bagos PG. Fcgamma receptor polymorphisms and their association with periodontal disease: a meta-analysis. //J Clin Periodontol. 2010 Mar;37(3):255-65.
15.Raghavan M, Bjorkman P. "Fc receptors and their interactions with immunoglobulins". Annu Rev Cell Dev Biol 1996 12: 181–220. doi:10.1146/annurev.cellbio.12.1.181. PMID8970726.
16. Van de Winkel JG. Fc receptors: role in biology and antibody therapy. Immunol Lett. 2010 Jan 18;128(1):4-5. Epub 2009 Oct 4
17. Bournazos S, Woof JM, Hart SP, Dransfield I. Functional and clinical consequences of Fc receptor polymorphic and copy number variants. //Clin Exp Immunol. 2009 Aug;157(2):244-54.
18.Sarfati M, Fournier S, Wu C, Delespesse G. "Expression, regulation and function of human Fc epsilon RII (CD23) antigen". //Immunol Res 1992 11 (3-4): 260–72. doi:10.1007/BF02919132. PMID1287120. 
19.Mao C, Pan H, Chen Q, et al.,Association between Fc receptor-like 3 C169T polymorphism and risk of systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. //Mol Biol Rep. 2010 Jan;37(1):191-6. Epub 2009 Jun 30.
20.Császár A, Abel T. Receptor polymorphisms and diseases. //Eur J Pharmacol. 2001 Feb 23;414(1):9-22.
21.Vandana Pradhan, Manisha Patwardhan,  K. Ghosh.  Fc gamma receptor polymorphisms in systemic lupus erythematosus and their correlation with the clinical severity of the disease. //Indian J Hum Genet. 2008 Sep–Dec; 14(3): 77–81.
22.Fanciulli M, Vyse TJ, Aitman TJ. Copy number variation of Fc gamma receptor genes and disease predisposition. //Cytogenet Genome Res. 2008;123(1-4):161-8. Epub 2009 Mar 11.
23.Ivan E, Colovai AI. Human Fc receptors: critical targets in the treatment of autoimmune diseases and transplant rejections. //Hum Immunol. 2006 Jul;67(7):479-91. Epub 2006 May 11.
24.Huang Z, Hunter S, Kim M, et al.,. "The effect of phosphatases SHP-1 and SHIP-1 on signaling by the ITIM- and ITAM-containing Fcgamma receptors FcgammaRIIB and FcgammaRIIA". //J Leukoc Biol 2003 73 (6): 823–9.
25.Takai T. Fc receptors and their role in immune regulation and autoimmunity. //J Clin Immunol. 2005 Jan;25(1):1-18.
26.Nanavaty U, Goldstein AD, Levine SJ. Polymorphisms in candidate asthma genes. //Am J Med Sci. 2001 Jan;321(1):11-6.
27.Rascu A, Repp R, Westerdaal NA, et al.,Clinical relevance of Fc gamma receptor polymorphisms. //Ann N Y Acad Sci. 1997 Apr 5;815:282-9
28.Rehman A. Acute immune thrombocytopenic purpura in children. //J Turk Hematol. 2007;37:41-51.
29.Wilson DB. Acquired platelet defects. In:Nathan DG, Orkin SH, Look AT, Ginsburg D, editörs.Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia, Pennsylvania:W.B. Saunders;2003;p.1597-630.
30.Berchtold P, McMillan R, Tani P, et al.,Autoantibodies against platelet membrane glycoproteins in children with acute and chronic immune thrombocytopenic purpura. //Blood. 1989;74:1600-2.
31.Salmon JE, Edberg JC, Brogle NL, Kimberly RB. Allelic polymorphism of human Fcg receptor IIA ve Fcg receptor IIB:Independent mechanisms to differences in human phagocyte function. //J Clin Invest. 1992;89:1247-81.
32.Carcao MD, Blanchette VS, Wakefield CD, et al. Fc gamma receptor IIa and IIIa polymorphisms in childhood immune thrombocytopenic purpura. //Br J Haematol. 2003;120:135-41.
33.Song KS, Kim BS, Choi CR, Lee SM Association of Br polymorphism of platelet GP Ia gene and immune thrombocytopenic purpura. Platelets.1997;8:361-5.