SAĞLAMLIQ

ANTİFOSFOLİPİD ANTİTELİ SİRKULYASİYA EDƏN HAMİLƏLƏRDƏ ANTİTROMBOTİK PROFİLAKTİKANIN EFFEKTİVLİYİNİN QİYMƏTLƏNDİRİLMƏSİ

10-05-2016

Giriş. Mamalıq praktikasından məlumdur ki, tromboz və tromboemboli-yalar doğuşdan (əməliyyatdan) sonrakı dövrdə daha çox baş verir. Tromboembolik ağırlaşmaların əsas səbəbi isə doğuşdan sonra uzun müddətli yataq rejimi və laktasiyanı zəiflətmək məqsədilə estrogenlərdən istifadə olunmasıdır [1, 2]. Bundan əlavə, bəzi tədqiqat işlərində sübut olunmuşdur ki, dərin venaların trombozlarının 75%-nə doğuşa qədərki dövrdə rast gəlinir ki, bu zaman da trombotik halların 1/3  dən ½-ə qədəri hamiləliyin 15-cı həftəsinə qədərki dövrdə müşahidə olunur [2, 3]. Digər tədqiqatçılar isə hər üç trimestrdə dərin venaların trombozuna eyni tezlikdə rast gəlindiyini qeyd edirlər [4].
     Hamiləlik qadında tromboemboliya riskini 5-6 dəfə artırdığı halda, abdominal doğuş tromboz riskini 10-15 dəfə artırır. Keysəriyyə əməliyyatından sonra trombotik ağırlaşmalardan ölüm səviyyəsi vaginal doğuşla müqayisədə 10:1 nisbətində yüksəlmiş olur [3, 4, 5]. Əvvəlki hamiləliyində trombozu olan qadınların orta hesabla 7-15%-i (müxtəlif müəlliflərin verdiyi məlumata görə 0,5%-dən 21%-ə qədəri) növbəti hamiləlikdə də trombotik ağırlaşmalara malik olacaqdır. Hamiləlik zamanı getdikcə artan fizioloji hiperkoaqulyasiya tədqiqatçılar qarşısında vacibliyinə görə unikal olan məsələlər qoyur [6].
      Bir sıra müəlliflərin verdiyi məlumata görə, trombotik ağırlaşmaların əsas səbəbi hamilə qadınlarda rast gəlinən və fosfolipidlərə qarşı antitellərin hipersekresiyası ilə xarakterizə olunan antifosfolipid sindromudur (AFS). Bu xəstəlik zamanı antifosfolipid antitellərinin (AFA) sirkulyasiya müddəti və hemostaz sistemində zədələnmənin çoxfaktorlu olması bu autoimmun prosesi trombotik ağırlaşmalara münasibətdə həddən artıq təhlükəli edir [6-8]. Qadınlarda trombofilik vəziyyətin reallaşması üçün əksər hallarda hamiləlik, doğuşdan sonrakı dövr kimi əlavə risk amilləri lazım gəlir. Abdominal doğuş da bu baxımdan ciddi risk faktoru hesab edilir [5, 9]. Yuxarıda qeyd olunanları nəzərə alsaq, xüsusən keysəriyyə əməliyyatından əvvəl AFA-nın doğuşa qədərki təyini, eləcə də AFS-nin erkən diaqnostika məsələsi həddən artıq aktualdır və bu kateqoriya xəstələrdə əməliyyatdan sonrakı dövrdə trombotik ağırlaşmaların profilaktikasının aparılmasını əsaslandırır [4, 9].

Tədqiqatın məqsədi.Tədqiqatın əsas məqsədi antifosfolipid antiteli sirkulyasiya edən hamilələrdə antitrombotik profilaktikanın effektivliyinin qiymətləndirilməsi olmuşdur.

Tədqiqatın material və metodları. Tədqiqatın əsasını 2008-2013-cü illərdə ET Mamalıq və Ginekologiya İnstitutunda və “Azərsutikinti” xəstəxanasının mamalıq və ginekologiya şöbəsində antifosfolipid antiteli (AFA) sirkulyasiya edən hamilələrdə doğuşa qədərki və keysəriyyə əməliyyatından sonrakı dövrdə aparılmış klinik müşahidələrin və laborator müayinələrin nəticələrinin təhlili təşkil etmişdir. Qarşıya qoyulan məqsədə çatmaq üçün bizim tərəfimizdən əsas qrupa daxil etdiyimiz yaşı 18 - 41 arasında dəyişən və AFA sirkulyasiya edən (AFS-in yalnız seroloji əlamətləri olan) 28 hamilə daxil edilmişdir. Orta yaş 27,1±1,6 təşkil etmişdir. Aparılan tədbirlərin həcmi nəzərdə tutulan tədqiqat sayəsində müəyyən edilmişdir. Bu tədbirlərə anamnestik məlumatların təhlili, lupus antikoaqulyantı və antikardiolipin antitelini təyin etməyə yönələn sınaqların aparılması, hamilələrin doğuşa qədərki və keysəriyyə əməliyyatından sonrakı dövrdə hemostazioloji və sirkulyator pozğunluqlarını korreksiya etmək üçün adekvat profilaktika tədbirlərinin işlənib hazırlanması daxil olmuşdur.
     Nəzarət qrupunu lupus antikoaqulyantı və antifosfolipid antiteli aşkar edilməyən (neqativ-test) və hamiləliyi fizioloji normal keçən 22 xəstə təşkil etmişdir ki, bu da müqayisə qrupunu yaratmağa imkan vermişdir. Bu hamilələrin anamnezində irsi və allergik xəstəliklər olmamışdır. Orta yaş 28,9±1,1 təşkil etmişdir. Müayinələrə hamiləliyin I trimestrindən başlanmış, sonra 21-23-cü həftə, 27-28-ci həftə, 32-34-cü həftə və əməliyyatdan əvvəl və keysəriyyə əməliyyatından sonrakı dövrdə aparılmışdır.
     Qeyri-aktiv trombin-antitrombin III (TAT) komplekslərinin qatılığının təyini “Enzygnost – TAT” (Boehringwerke, Almaniya) dəstinin köməyi ilə “Boehringer – ELİSA – Photometr” spektrofotometrində immunoferment üsulu ilə aparılmışdır. Protrombinin F₁₊₂ fraqmentlərinin konsentrasiyası “Enzygnost F_{1+2” (Boehringwerke, Almaniya) d}əstinin köməyi ilə tədqiq olunan qan plazması nümunəsində immunoferment metodu ilə təyin edilmişdir. Fibrin və fibrinogenin erkən yüksəkmolekullu fraqmentlərinin konsentrasiyası Hawier metodu ilə təyin edilmişdir. Bu məqsədlə fibrin monomerləri, eləcə də fibrinin deqradasiya məhsullarının (FDM) iştirakı şəraitində adheziya qabiliyyətinə malik olan koaqulaza-neqativ stafilokokk ştammlarının mikrob hüceyrələrindən istifadə edilmişdir. D-dimerin təyini “Dimertest” (Agen, Avstriya) lateks sınağının köməyi ilə yüksək-spesifik antitelin lateks hissəciklər üzərində fiksə olunmuş D-dimerlə qarşılıqlı təsirinə əsaslanmışdır. Trombositlərin aqreqasiyasının tədqiqi “Chonolog” (Fransa) aqreqometrində Born metodu ilə həyata keçirilmişdir. Metodun prinsipi aqreqasiya induktorları ilə qarışdırılma zamanı trombositlərlə zəngin plazma nümunəsinin optik sıxlığının dəyişmə dinamikasının fotoelektrik qeydə alınmasına əsaslanır. Aqreqasiya induktorları kimi 1x10^{-3 M, 1x10-5 M, 1x10-7 M adenozin-difosfat (ADF) m}əhlulu, 1x10^{-4 M adrenalin m}əhlulu,  1x10^{-3 M ristomisin m}əhlu-lundan istifadə olunmuşdur.
      Tədqiqat zamanı alınmış bütün rəqəm göstəricilərinin müasir tövsiyyələr nəzərə alınmaqla statistik təhlili aparılmışdır. Qruplardakı göstəricilərin sayı nəzərə alınaraq göstəricilər arasındakı fərqi müəyyən etmək üçün qeyri-parametrik üsuldan – Uilkokson (Mann-Uitni) meyarından istifadə olunmuşdur.

Alınmış nəticələr və onların müzakirəsi. Bizim tədqiqatda AFS-in yalnız seroloji əlamətləri aşkar edilən qrupu döl itirməmiş, lakin ağırlaşmış ginekoloji anamnezə malik, yaxud da hazırkı hamiləliyi ağırlaşmış gedişə malik olan və ekstragenital patologiyalı 29 hamilə təşkil etmişdir. Antifosfolipid antitelin iştirakı sözsüz ki, bu qrup xəstələrdə trombotik meylləri daha da dərinləşdirir.

AFA sirkulyasiya edən, lakin AFS-in klinik əlamətləri olmayan hamilələrdə damardaxili trombəmələgəlmənin aktivləşməsi ilə müşayiət olunan hemostazın trombositar və plazma həlqələrinin aktivləşməsi haqqında laborator məlumatların əldə olunması bu qrup xəstələrdə antitrombotik müalicənin aparılmasına patogenetik yanaşmaya səbəb olmuşdur. Trombositlərin hiperfunksiyası 16 (57,1%) hamilədə, trombofiliyanın TAT III komplekslərinin təyininə əsaslanmış erkən əlamətləri 20 (71,4%) hamilədə, trombofiliyanın FDM-ə əsaslanmış erkən əlamətləri 10 (35,7%) hamilədə aşkar edilmişdir. Bütün qrup üçün ümumiləşdirilmiş göstəricilər cədvəl 1-də göstərilmişdir. Müayinə zamanı 3 (10,7%) hamilədə damardaxili trombəmələgəlmənin aktivləşməsi daha aydın nəzərə çarpan olmuşdur.

Жядвял  № 1.

AFA sirkulyasiya edən hamilələrdə aşağımolekullu heparinin istifadəsinə qədər və onun istifadəsi fonunda trombofiliya markerlərinin səviyyəsi

 

      Cədvəldən göründiyü kimi, hemostaz sistemində bu və ya digər dəyişikliklərə rast gəlinmişdir ki, bu da trombofilik vəziyyətin olduğunu söyləməyə imkan verir.
      Tədqiqata daxil otdiyimiz antifosfolipid antiteli (AFA) sirkulyasiya edən hamilələrin patogenetik müalicəsinə yanaşma, AFS-in klinik və laborator əlamətləri aşkar edilən (birincili və ikincili AFS-i olan) hamilələrdəki müalicə prinsiplərindən bir qədər fəqrlənmişdir. Qeyd etmək lazımdır ki, dünya ədəbiyyatlarının verdiyi məlumatlara görə, AFA sirkulyasiya edən və ağırlaşmamış mamalıq anamnezinə malik olan hamilələr dölün itirilməsi və hamiləliliyin digər ağırlaşmaları baxımından AFS-i olan hamilələrlə müqayisədə daha aşağı risk qrupuna daxildir, lakin bu qrupda risk ümumi hamilələr populyasiyası ilə müqayisədə dürüstlüklə yüksəkdir. Belə xəstələrdə hamiləliyin optimal aparılma taktikası tam müəyyən edilməmişdir. Biz hesab edirik ki, AFS-in seroloji markerləri aşkar edilən hallarda risk dərəcəsinin qiymətləndirilməsi, eləcə də döl itkisinə və hamiləliyin digər ağırlaşmalarına profilaktik yanaşma somatik, ailə və ginekoloji anamnezdən, hazırkı hamiləliyin gedişinin klinik-hemostazioloji xüsusiyyətlərindən asılı olaraq fərqli olmalıdır. Belə xəstələrin mümkün aparılma variantlarına antiaqreqantların və spazmolitiklərin kiçik dozalarının fərqli kombinasiyalarının təyini, klassik antiaqreqant terapiya və aşağımolekullu heparindən və ya qeyri-fraksion heparindən istifadə etməklə müxtəliv müddətli antikoaqulyant terapiya kursları daxildir. Aydın nəzərə çarpan trombofiliya və trombozun əlavə risk faktorları olan hallarda antifosfolipid antiteli sirkulyasiya edən xəstələrdə daimi rejimdə antikoaqulyant terapiyanın aparılması göstərişdir.
      İlkin hemostazioloji pozğunluqları aradan qaldırmaq məqsədilə xəstələrə aşağımolekullu heparin – fraksiparin təyin etməklə antikoaqulyant terapiya kursu həyata keçirilmişdir. Yalnız bir halda aydın nəzərə çarpan ilkin damardaxili trombəmələgəlmə prosesi olduğundan xəstəyə fraksiparinin müalicəvi dozasını (250 İCU/kq, gündə 2 dəfə) təyin etmək tələb olunmuşdur. Yerdə qalan hamilələrə fraksiparin profilaktik rejimdə (150 İCU/kq, gündə 1 dəfə) təyin edilmişdir. Bütün xəstələrdə aşkar olunmuş hemostazioloji pozğunluqları müalicənin 7-10-cu günlərində aradan qaldırmaq mümkün olmuşdur. Qeyd etmək lazımdır ki, hemostazioloji göstəricilərdə müsbət dinamika ilə yanaşı, eyni vaxtda klinik mənzərədə və dopplerometriya göstəricilərində də müsbət dinamika müşahidə olunmuşdur.
      Bu qrupdan olan xəstələrdə fərqli premorbid fonu və terapiyanın başlanma müddətini nəzərə almaqla birinci müalicə kursu 10 gündən 40 günə qədər davam etmişdir. Bu qrupdan kardial patologiyası olan 6 (21,4%) xəstə preparatı daim rejimdə almışlar.
      Birinci müalicə kursunun aparılması üçün hestasiyanın 7-9-cu həftələrini optimal dövr hesab etmişik. Bu dövrün seçilməsi trofoblastik transformasiya, trofoblastın adekvat dərinliyə invaziyasına optimal şərait yaratması və növbəti adekvat plasentasiyanı təmin etməsi ilə əsaslandırılır. İkinci vacib dövr hestasiyanın 27-31-ci həftələri hesab olunur, çünki bu dövtdə hamilənin hemostaz sisteminin təbii potensialının aktivləşməsi baş verir və sirkulyasiya edən antitellər olan hallarda trombofilik ağırlaşmaların meydana çıxma ehtimalı yüksək olur.
      Əlavə antikoaqulyant profilaktika kurslarının vacibliyi məsələsi klinik-hemostazioloji göstəricilər əsasında həll edilmişdir. Bu zaman məhz hamiləliyin gedişinin klinik xarakteristikasına və bunun ardınca pozğunluğun laborator təsdiqinə önəm verilmişdir. Belə hallarda biz 20-21-ci həftələrdə erkən dopplerometriyaya xüsusi diqqət yetirmişik, çünki bu metod plasentar çatışmazlığın preklinik əlamətlərini aşkar etməyə imkan verir. Pozğunluğun məhz erkən mərhələlərində aparılan adekvat korreksiya daha yaxşı nəticələr vermişdir.
      Bütün müşahidə müddətində heç bir halda heparinlə induksiya olunan trombositopeniyaya rast gəlinməmişdir. Bir xəstədə müalicə başlayana qədər damardaxili trombəmələgəlmənin erkən əlamətləri ilə eyni vaxtda periferik qanda trombositlərin sayının proqressiv azalması aşkar edilmişdir. Bu vəziyyət bizim tərəfimizdən sərfolunma trombositopeniyası kimi qiymətləndirilmişdir. Aşağımolekullu heparinlə müalicə fonunda hər iki xəstədə artıq birinci həftədə trombositlərin sayında müsbət dinamika və eyni zamanda FDM-in və TAT komplekslərinin itməsi qeyd edilmişdir. Sonrakı kontrol müayinələrdə heç bir halda hemostazın plazma həlqəsinin parametrlərində dəyişiklik, yəni ARV və APTV göstəricilərində uzanma aşkar edilməmişdir.
       Antifosfolipid antiteli sirkulyasiya edən hamilələrdə cərrahi hemostazı təmin etmək məqsədilə planlı keysəriyyə əməliyyatından 12-24 saat əvvəl fraksiparinin yeridilməsini dayandırılmışıq. Bu zaman heç bir halda birbaşa antikoaqulyantlar üçün xarakterik olan ağırlaşmalara, xüsusən də qanaxmaya və qansızmanın artmasına rast gəlinməmişdir. Qan itkisi orta hesabla 700-800 ml təşkil etmişdir. Bütün xəstələrə əməliyyat zamanı 200-250 ml dozada təzə hazırlanmış plazma köçürülmüşdür. Xəstələrdə fraksiparinlə antitrombotik terapiya əməliyyatdan 8-10 saat sonra bərpa olunmuş və onun birdəfəlik dozası 150 İCU/kq təşkil etməklə 10 gün davam etdirilmişdir.
     Əməliyyatdan sonrakı dövrdə fraksiparinin istifadəsi fonunda hemostaz sisteminin göstəriciləri cədvəl 2-də göstərilmişdir.
     Əməliyyatın 1-ci günü hemostaz sisteminin bütün göstəricilərində dəyişikliklərin olduğu qeyd edilmişdir ki, bu da tromboplastin substratlarının ümumi qan dövranına daxil olması ilə əlaqədardır.

Keysəriyyə əməliyyatından sonrakı 5-ci gün fraksiparinin istifadəsi fonunda hemostaz göstəriciləri normaya yaxınlaşmışdır. Aşağımolekullu heparinlə müalicə qeyd etdiyimiz kimi, əməliyyatdan sonrakı 10-cu günə qədər davam etmişdir.

Beləliklə, apardığımız tədqiqatlar zamanı əldə etdiyimiz məlumatlar antifosfolipid antiteli sirkulyasiya edən hamilələrdə antitrombotik müalicənin aparılmasının vacib olduğunu söyləməyə imkan verir. Bizim fikrimizcə, qeyd edilən kontingent xəstələrdə əməliyyatdan sonrakı dövrdə də aşağımolekullu heparin – fraksiparin seçim preparat kimi istifadə olunmalıdır, belə ki, o, fibrinolizin

Жядвял  № 2.

Keysəriyyə əməliyyatından sonrakı dövrdə AFA sirkulyasiya edən xəstələrdə hemostaz sisteminin vəziyyəti

    Qeyd: *-p<0,05; **- p<0,01; ***-p<0,001; nəzarət qrupu ilə müqayisədə fərqin dürüstlüyünü   göstərir.

 

aktivləşməsinin və trombinin əmələ gəlməsinin qarşısını almaq hesabına uzunmüddətli antitrombotik təsir göstərir. Bununla yanaşı olaraq, fraksiparinin uzunmüddətli istifadəsi həm ana, həm də döl üçün maksimal effektiv və təhlükəsiz vasitədir.

 ЯДЯБИЙЙАТ - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Изд-во Руссо. 2002, с. 344.
2.Mialdea M, Sangle SR, D'Cruz DP. Antiphospholipid (Hughes) syndrome: beyond pregnancy morbidity and thrombosis. Journal of Autoimmune Diseases. 2009;19:6.
4.Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum.2002;46:1019–27
5.Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2002;346:752–63
6.Forastiero R, Martinuzzo M, Pombo G, et al. A prospective study of antibodies to beta2-glycoprotein I and prothrombin, and risk of thrombosis. J Thromb Haemost. 2005;3:1231–1238.
7.Mackworth-Young CG. Antiphospholipid syndrome: multiple mechanisms. Clin Exp Immunol.2004;136:393–401.
8.Pierangeli SS, Chen PP, Gonzalez EB. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: an update on treatment and pathogenic mechanisms. Curr Opin Hematol. 2006;13:366–75
9.Stone S, Khamashta MA, Poston L. Placentation, antiphospholipid syndrome and pregnancy outcome. Lupus. 2001;10:67–74.
10.Mulla MJ, Brosens JJ, Chamley LW, et al. Antiphospholipid antibodies induce a pro-infl ammatory response in fi rst trimester trophoblast via the TLR4/MyD88 pathway. Am J Reprod Immunol.2009;62:96–111.
11.Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB, Moutsopoulos HM. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum. 2009;61:29–36.