Кoronar angioplastika və stentləşdirmədən sonra ürəyin stabil işemiyasi olan xəstələrdə immun iltihabi proseslərin kliniki əhəmiyyəti

18-08-2017

Translüminal koronar angioplastika (DTKA) və stentləşdirmənin klinik praktikaya tətbiqi ürəyin işemik xəstəliyinin (ÜİX) müalicə strategiyasını əsaslı şəkildə dəyişdirmişdir.Lakin istifadəsi artıqca başda restenoz olmaqla bəzi problemlər ortaya çıxır. Koronar stentləşdirmə daha yaxşı angioqrafik nəticələrə görə koronar arteriyaların stenozunun müalicəsində balon angioplastikasını əhəmiyyətli dərəcədə əvəz etmişdir. Dərman örtüklü stentlərin (drug-eluting stents (DES)) restenozu aradan qaldırmaq məqsədilə geniş tətbiqinə baxmayaraq, stentdə təkrar daralmanın tamamilə aradan qaldırılmamışdır DES-in istifadəyə verilməsi ilə  stent içi restenozla mübarizədə önəmli irəliləyişlər əldə olunsa da  restenozun patofizioloji  mexanizmi  hələ də tam aydınlanmamiş  və restenoz ilə mübarizədə dolgun farmakoloji  müalicələr yaratmamışdır.

Material və metodlarTədqiqata C.M.Abdullayev adına Elmi Tədqiqat Kardiologiya İnstitutuna müraciət edən, daha öncə koronar stent implantasiya olunmuş və hər hansi bir səbəblə təkrari  koronar angioqrafiyası (KA)  planda olan 36- 74 yaş aralıgında olan 74 (orta yaş 59±10 yaş) xəstə daxil edilmişdir. Daxil edilmə kriteriyaları stentlənmədən sonra 2 -24 ay və daha artıq müddət ərzində II və III funksional sinif sabit gərginlik stenokardiyası, eləcə də bir və ya daha artıq koronar arteriyanın (KA) yüksək dərəcəli restenozu (damar mənfəzinin 70%-dən artıq daralması) olmuşdur. Xəstələrin tədqiqata daxil edilməsi kriteriyaları intensiv terapiya blokuna daxil olan zaman QSS-in sakitlik stenokardiyası (sürəklilik 10 dəqiqədən artıq, lakin 30-dan az); gərginlik stenokardiyası (əvvəllər stenokardiyaya səbəb olmayan yük zamanı) formasında klinik təzahürləri; EKQ-də ST seqmentinin depressiyası (0,1 mV-dən artıq) və/və ya EKQ-də yeni Q dişcikləri yaranmadan iki və ya daha çox aparmada T dişciyinin inversiyası şəklində ötücü dəyişikliklərlə birlikdə tutmaların  sayının  çoxalması olmuşdur.

Xəstələrin təkrar (KA) səbəbləri ya invaziv olmayan testlərdə işemiyanın sübut olunması (Miokardial perfuziya sintigrisi ya da treadmill test) ya da kliniki olaraq xəstələrdə III-IV funksional qrup stenokardiyanın olması idi. Xəstələrin kliniki, angioqrafik və laborator analizləri  retrospektiv olaraq analiz edildikdən sonra       stent restenozu sübut olunan xəstələr restenoz qrupuna daxil edildi (angioqrafik olaraq 51 % -dən çox daralmalar restenoz qrupu kimi qəbul olundu ). Angioqrafik olaraq stentləri açıq olan xəstələr isə kontrol qrupuna daxil edildi. Tədqiqatdan angioplastikadan öncə 3 ay ərzində kəskin koronar sindromlu xəstələr xaric olunmuşdur. Xaric edilmə kriteriləri həmçinin stentiçi tromboz olan,aspirin istisna olmaqla, digər iltihab əleyhinə və immunosupressiv preparatlarla müalicə alan; miokardit, neoplastik və ya hematoloji xəstəlik anamnezi və ya əlamətləri olan; ürək çatışmazlığı (III və IV funksional siniflər); böyrək və qaraciyər çatışmazlığı;ciddi periferik arteriya darligi, ciddi –nəzarət ediləbilməyən arterial hipertenziya, pulmanor hipertenziyali (təxmini 35 mm Hg yuxari olan), son 6 ay ərzində istənilən iltihab xəstəliyi anamnezi olmuşdur. Xəstələrin klinik xarakteristikası cədvəl 1-də təqdim edilmişdir.

 Xəstələrin anamnez məlumatlarına əsasən stentin implantasiyasından sonra bir il ərzində hər gün 75 mq klopidoqrel və 100 mq aspirin qəbulu tövsiyyə olunmuşdur. Angioplastika və stentləşdirmə bədən kütləsinin 100 BV/kq hesabı ilə bolyus şəkilində venadaxili heparin daxil edildikdən sonra yerinə yetirilmişdir. β-blokatorlar, angiotenzin dəyişdirici ferment inhibitorları və ya II angiotenzin reseptor antaqonistləri göstəriş üzrə təyin edilmişdir.

Laborator müayinələr Stentin implantasiyasından sonra  2-22  ay müddətində yenidən ürəyin işemik xəstəliyindən (ÜİX) əziyyet çəkən  bütün xəstələrdə qan nümunələri götürüldu.  Iltihab markerləri və mediatorlarından C-reaktiv zülal (CRZ ),leykoformula,  həmçinin hemorealoji  göstəricilərdən INR,protrombin müddəti, fibrinogen, sitokinlərdən isə şişlərin nekrozu amili (ŞNA-α), interleykinlər (İL)  İL-6 tədqiq edilmişdir.

Bioloji aktiv molekulların miqdarı kəmiyyət immunoferment metodla müəyyən edilmişdir. İL-6 təyin edilməsi üçün Bender MedSystems (Avstriya) test-sistemindən istifadə olunmuş; ET-1 Biomedica (Avstriya) test-sistemləri ilə təyin edilmişdir. Qan plazmasında fibrinogen və CRP ACL-200 (Amerika Birləşmiş Ştatları) avtomatik analizato-runda təyin edilmişdir.

Qan nümunələri götürüldükdən sonra xəstələr  KA müayinəsinə  göndərildi. KA darlıgın dərəcəsinə ən çox darlıgın göstərildiyi proyeksiya əsas alınaraq qərar verildi.Stent içi restenoz stent içinə 51%-dən yuxarı daralma olduqda qəbul edildi.51 % -dən az daralmalar isə restenoz olaraq dəyərləndirilmədi. Xəstələrin 36-na 1 stent, 24–nə 2 stent,10 -na 3 stent və 4-nə 4 stent implantasiya olunmuşdur .Çalişmaya alınan xəstələrin hamısına angioqrafiya müayinəsi aparıldı və 45 xəstədə (49 stentdə- 28%) təkrar daralma qeyd edildi .Restenoz olan və olmayan qrup arasında b-blokator, aspirin,statin, klopidoqrel də daxil olmaqla dərman istifadəsi baxımından nəzərəçarpan fərq yox idi.

Statistik işlənməNəticələrin variativ-statistik işlənməsi Statistica for Windows v. 7.0 tətbiqi proqram paketlərindən istifadə etməklə aparılmışdır. Təsviri statistika metodlarından istifadə edilmişdir. Məlumatlar arifmetik (X) + standart kənarlaşma (SD) kimi təqdim edilmişdir. İmmun iltihab reaksiyalarının xarakteristikası üçün qan zərdabında C-RZ, proiltihab (İL-6, ŞNA-α)  sitokinlərin səviyyəsi “Proteinovıy kontur test “ sistemləri vasitəsilə immunoferment analiz metodu ilə öyrənilmişdir.

Nəticələr Tədqiqata cəlb olunmuş 74 xəstənin orta yaş həddi 59,4 olub 86 %-i (63) kişi idi. 45 (54%,lakin stent sayını ümumi götürdükdə 27% ) xəstədə restenoz aşkar olundu. Restenoz yaranan və yaranmayan qrupu müqayisə etdikdə kəskin koronar sindrom səbəbilə stent taxılan xəstələr restenoz qrupunda anlamlı olaraq daha yüksək idi. Xəstələrin demoqrafik və laborator göstəriciləri 1-ci cədvəldə göstərilmişdir. Yaş,cinsiyyət, hipertenziya, şəkərli diabet, siqaret istifadəsi,kreatinin,trigliserid, total xolesterin, LDL-xolesterin, HDL-xolesterin,bədən kütlə indeksi, trombosit sayı, hemoqlobin ölçümləri baxımından qruplar arasında nəzərəçarpan fərq yox idi. Müayinədə baxılmış qan müayinəsində leykosit, neytrofil,eozinofil,CRP,TNF –alfa, EÇS ,interleykin- 6, fibrinogen göstəriciləri stent restenozu olan qrupda daha yüksək ikən, limfosit dəyərləri anlamlı olaraq daha az idi (p< 0,001) (cədvəl 1)

Restenozlu xəstələrdə IL-6  göstəriciləri, stentdən sonra fəsadlaşması olmayan kliniki stabil (ÜXİX kimi qəbul olundu) xəstələrlə müqayisədə 1,9 dəfə yüksək olmuşdur. İL-6 səviyyəsinin daha çox yüksəlməsi restenoz olan qrupda xüsusilə də 3 və 4- cü funksional sinif stenokardiyası olan  xəstələrdə qeydə alınmışdır ki, bu da stenti açıq olan və ya birinci-ikinci funksional sinif stenokardiyalı xəstələrin analoji göstəricilərini əhəmiyyətli dərəcədə aşmışdır. 3-cü və 4- cü qrup stenokardiyası olan xəstələrdə aparılmış korreyativ analiz zamanı IL-6 və CRZ səviyyəsi arasında gözlənilən six qarşılıqlı əlaqə müəyyənləşmişdir (r=0,61; p<0,01).

Korreyativ təhlil zamanı TNF –alfa və IL-6 (r=0,41;p<0,05), CRZ göstəriciləri (r=0,39 ;p< 0,05) arasında asılılıqlar müəyyən olunmuşdur.

CRP səviyyəsi (p=0,01) və leykosit sayi (p=0,044) restenoz yaranan qrupda nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksək ikən ,sol mədəciyin atma fraksiyası anlamlı dərəcədə aşagı idi (p=0,023).

CRP dəyəri 1- ci və 2 -ci qrupda müvafiq olaraq 14,2 (3,4-26) mg[l və 4,2 (1,5-6,4) mg[l p<0,01, sol mədəciyin atma fraksiyasi isə (% 47,6 +10,4 və % 53,2+8,2; p <0,023) anlamlı dərəcədə aşagı idi.

Сədvəl  № 1.

Xəstələrin kliniki laborator göstəriciləri

 

Fibrinogen səviyyəsi isə 1- ci və 2- ci qruplarda müvafiq olaraq 5,11 (3,89-6,1) və 3,81 (3,33-5,16 ) p<0,035 olmuşdur. Lakin bizim tədqiqatda  INR göstəricilərində anlamli olaraq fərq görülməmişdir (cədvəl 2)

Сədvəl  № 2.

İmmunoloji və hemoreoloji  göstəricilər.

 

Aparılmış bütün analizləri təhlil edərək qənaətə gəlmək olar ki,stentləşdirmə bəzi xəstələrdə CRZ, fibrinogen, leykosit, limfosit konsentrasiyasının dəqiq yüksəlməsinə gətirib çıxarmışdır. Stentin implantasiyasından sonra təkrar daralma yaranan xəstələrdə sitokinlərdən konsentrasiyası dəqiq yüksəlmiş göstəricilər isə İL-6 və Tnf- alfa olmuşdur (cədvəl 1).

Beləliklə, koronar stentlənmədən sonra yenidən stenozun və bunun nəticəsində ÜİX-nin yaranması iltihab eleyhinə sitokinlərin bogulması fonunda inkişaf edən proiltihab sitokinlərin, kəskin faza zülallarından CRP və fibrinogenin hipersekresiyasi ,limfositlərin və eozinofillerin artmasi fonunda xarakterize olunur.

Müzakirə.Koronar angioplastika və stentləşdirmə damar divarının mexaniki zədələnməsinə səbəb olur həmçinin endotelial və hamar əzələ hüceyrələri, trombositlər, neytrofillər, monositlər və limfositlərin cəlb edildiyi yerli iltihab reaksiyası ilə müşayiət olunur. Bu hüceyrələr tərəfindən sintez olunan siqnal molekulyar zədəyə cavab olaraq reparativ cavab və endotelial qatın bərpasına nəzarət edən hüceyrə və molekulyar reaksiyalar kaskadını aktivləşdirir [5]. Lakin bu cavabın requlyasiyasının pozulması arterial divarın xoşagəlməz təkrar modelləşməsi, neointimal proliferasiya və restenoza gətirib çıxara bilər.Bir çox tədqiqatlarda göstərilir ki, həddindən artiq CRP hasilatı koronar aterosklerozun sürətli inkişaf riski ilə assosiasiya olunur(angioqrafik məlumatlarına əsasən) [6]. Bu nətice bizim tədqiqatımızda da öz təsdiqini tapmışdır. Belə ki, restenoz olan və olmayan qrupu müqayisə etdikdə restenoz olan qrupda CRP nin yüksək hasilatı  və bunun xəstəliyin agırlıq dərəcəsi ilə müsbət korrelyasiyası nəzərdən qaçmamalıdır.

DES neointimal proliferasiyaya effektiv təsir göstərir, lakin damar divarının reendotelləşməsi və bərpasını yubadır ki, bu da uzaq dövrdə stentləşdirmə zonasında trombogenliyin yüksəlməsinə şərait yarada bilər [7, 8].

Eksperimental tədqiqatlar stentin implantasiya olunduğu yerdə, neointimal proliferasiya və restenoz prosesində çox güman ki, başlıca rol oynayan iltihab hüceyrələrinin əhəmiyyətli dərəcədə aktivləşməsini göstərir [9]. Bizim tədqiqatımızda stenləşmədən sonra stenokardiyasi olan xəstələrdə fəsadı olmayan stentlesdirmə ile müqayisədə yüksək TNF –alfa hasilatı müəyyən edilmişdir və bu göstəricinin  də İL-6 və CRZ göstəriciləri ilə müsbət korrelyasiya əlaqəsi aşkarlanmışdır. Hesab etmək olar ki, TNF-alfa, IL-6 və CRZ nin eyni zamanda aşkarlanması koronar angioplastikanın agırlaşması xəstəliyin gedişatının agırlıgı və proqnoz haqqında daha tam təsəvvür əldə etməyə imkan verəcək. CRZ, sistemli iltihab markeri kimi DES-implantasiya və ya balon angioplastikasına məruz qalmış xəstələrdə klinik və angioqrafik nəticələri proqnozlaşdıra bilir [1, 10, 11]. Tərəfimizdən də müəyyən edilmişdi ki,stentləşdirmədən sonra yenidən təkrar stenozun yaranmasında sitokin disbalansının dəyişmə dərəcəsi stenokardiyanın agırlıq dərəcəsi ilə korrelyasiya etmiş və stentlənmədən sonra 3-cü və 4- cü funksional sinif stenokardiya olan xəstələrdə daha nəzərəçarpan olmuşdur.

Koronar angioplastika və koronar stentlərin implantasiyasından sonra ÜIX əziyyət çəkən xəstələrdə bəzi iltihab biomarkerlərinin və göstəricilərinin (CRZ, EÇS, fibrinogen) səviyyələrinin artması və tədqiq edilən sitokinlərdə (ŞNA-α, İL-6) dəyişikliyin olması ilə müşayiət edilmisdir. CRZ və İL-6 arasında güclü müsbət korrelyasiya əlaqəsi aşkar edilmişdir. Bu biomarkerlər BMS-implantasiyadan fərqli olaraq DES-implantasiyadan sonrakı erkən dövrdə restenozun inkişafını proqnozlaşdırmır, lakin daha sonrakı dövrdə, dərman örtüyü öz antiproliferativ təsirini itirdikdən sonra stentin trombozunu ve restenozunu  proqnozlaşdıra bilər. Bu məlumatlar implantasiyadan sonrakı ağırlaşmalar riskinin yüksək olduğu xəstələrə dinamik nəzarət zərurətindən xəbər verir. Həmçinin koronar arteriyalarin stentləşdirilməsindən sonra qanda proiltihab sitokinlərin konsentrasiyasinin dinamikasinin qiymətləndirilməsi koronar qan dövranının vəziyyətinin kliniki –angioloji monitorinqi ilə kombinasiyada stent daxilində kliniki restenoz əlamətlərinin təzahürünün prediktoru kimi qəbul oluna bilər.

Bununla əlaqədar olaraq, iltihab biomarkerləri ,iltihab mediatorlari və risk amillərinin rolunun öyrənilməsi koronar revaskulyarizasiyanın müalicəsi və ağırlaşmalarının profilaktikasının və müalicədə yeni perspektiv strategiyasının formalaşdırılması, eləcə də daha uzaq proqnozun yaxşılaşdırılması məqsədilə davam etdirilməlidir.

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Steitler C,WandeL,S,Allemann S, et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collabora­tive network meta-analysis. Lancet. 2007;370:937-48.
2.Park DW,Lee CW, YunSC,et al. Prognostic impact of preprocedural С reactive protein levels on 6-month angio­graphic and 1-year clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. Heart. 2007;93 1087-92.
3.Ridker PM. Clinical application of G-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circu­lation. 2003;107:363-9.
4.Ridker PM, Daniel son E,FonsecaFA,et al. For JUPITER Study Group. Rosuvast atin to prevent vascular events in men and women with elevated G-reactive protein. N Цngl J Med. 2008;359:2195-207.
5.Farb A, Sangiorgi G, Carter A] ,ei al. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans. Circulation. 1999;99:44-52.
6.ToutouzasК, Colombo A,Stefanadis C. Inflammation and restenosis after percutaneous coronary interventions. EurHeart J. 2004;25:1679-87.
7.К or now ski R, Hong MK,TioFO,et al. In-stent restenosis: contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia. J AmCollCardiot. 1998;31:224-30.
8.Park DW,YunSC,LeeJY,et al. C-reactive protein and the risk of stent thrombosis and cardiovascular events after drug-eluting stent implantation. Circulation. 2009;120:1987-95.
9.PietersmaA,KofflardM,de Wit EA,et al. Late lumen loss after coronary angioplasty is associated with the activation status of circulating phagocytes before treatment. Circulation. 1995;91:1320-5.
10.Buffon A,LiuzzoG,BiasucciLM,et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complica­tions and late restenosis after coronary angioplasty. J AmCollCardiol. 1999;34:1512-21.
11.'Chsşw' D-P, Bh.attDL,RobbinsMA,et al. Incremental prognostic value of elevated baseline C-reactive protein among established markers of risk in percutaneous coroiury intervention. Circulation. 2001;104:992-7.