К ВОПРОСУ ОБ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ

07-07-2017

Эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и сосудистый тонус. Эндотелиальная дисфункция имеет значение в развитии многих патологических процессов, например тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов. При дисфункции эндотелия наблюдается дисбаланс между факторами, обеспечивающими эти процессы. Нарушения обнаруживаются практически при всех кардиоваскулярных заболеваниях, эректильной дисфункции, диабете, сепсисе, поражении почек, заболеваниях пищеварительного тракта, злокачественных образованиях.

Термин «эндотелий» предложен в 1865 г. для обозначения выстилки кровеносных и лимфатических сосудов, сердца, серозных, синовиальных и мозговых оболочек, задней камеры глаза, респираторных путей. В настоящее время данный термин используется только для обозначения внутренней клеточной выстилки сосудистого русла. Эндотелий, по современным представлениям – это самый большой в организме человека активный эндокринный орган, диффузно расположенный во всех органах и тканях [1].

Эндотелий – внутренняя выстилка сосудов – состоит приблизительно из 1-6×10¹³ клеток. Эндотелий интимы сосудов выполняет барьерную, секреторную, гемостатическую, вазотоническую функции, играет важную роль в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки.

Эндотелиальные клетки создают барьер между кровью и тканями, при помощи синтезируемых ими факторов выполняют ряд важных регуляторных функций, к которым относятся:

- транспортная – диффузия веществ между кровью и тканями, а также везикулярный транспорт (с возможным метаболическим превращением транспортируемых молекул);

- вазомоторная – участие в регуляции сосудистого тонуса за счет выделения вазоконстрикторных (эндотелин-1, ангиoтeнзин II, тромбоксан A2, реактивные формы кислорода) и вазодилатирующих (оксид азота – NO, простациклин, простагландин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, С-тип натрийуретического пептида, брадикинин, адреномедулин) факторов [2];

-гемостатическая – участие в процессах гемостаза за счет выработки антикоагулянтов (NO, простациклин, тканевый активатор плазминогена, антитромбин III, протеины С и S) и протромбогенных факторов (эндотелин-1, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда) [3], а также способности к элиминации активированных факторов свёртывания и их метаболитов. В норме эндотелий препятствует тромбообразованию и обладает высокой тромборезистентностью[4].

Таблица №1.

Основные функции эндотелия и механизмы их осуществления

 

- пролиферативная – стимуляция ангиогенеза (эндотелин-1, ангиотензин II, эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста и другие) и подавление неоангиогенеза (NO, простациклин, брадикинин)[5].

Расположенный на границе между тканями и кровью эндотелий играет важную роль в регуляции воспалительного процесса в организме. За счет рецепторов, представленных на поверхности эндотелия, осуществляется проникновение иммунных клеток из циркулирующей крови в очаг воспаления в тканях. Эндотелий участвует как в инициации, так и в завершении процесса воспаления за счет белковых рецепторов (межклеточ-ная молекула адгезии-1 – ICAM-1, сосудистая молекула адгезии-1 – VCAM-1, эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии-1 – ELAM-1) и цитокинов, выделяемых в просвет сосудов (модифицированные липопротеины, воспалительные цитокины, вазоактивные пептиды, нейропептиды, P- и E-селектины). Активаторы молекул адгезии лейкоцитов, такие как Е-селектин, P-селектин, ICAM-1 и молекулы сосудистой адгезии-1 (VCAM-1) позволяют лейкоцитам прикрепляться к эндотелию и затем перемещаться в ткани, тем самым увеличивая местный воспалительный ответ [Boyle J.J., 2005; Becker L.C., 2005]. Воспаление является одним из нескольких факторов, которые могут внести изменения в работу эндотелиальных клеток (ЭК), что в свою очередь может привести к повреждению эндотелиального слоя [6,7]. 

Стратегическое местоположение эндотелия позволяет ему быть чувствительным к изменениям в системе гемодинамики, сигналам, переносимым кровью, и сигналам подлежащих тканей. Он отвечает на эти изменения, выделяя аутокринные и паракринные вещества. Сбалансиро-ванное выделение биологически активных факторов способствует поддержанию гомеостаза [8].

Все факторы, продуцируемые эндотелием, можно условно разделить по скорости и времени секреции на 4 группы:

1)постоянно секретирующиеся из эндотелия в кровь (оксид азота (NО) и простациклин);

2)выделяющиеся в кровь только при стимуляции и активации эндотелиальных клеток (фактор Виллебранда, Р-селектин, тканевый активатор плазминогена и т.д.) [9];   

3)факторы, синтез которых резко увеличивается при повреждении эндотелия (эндотелин - 1, молекулы адгезии, Е-селектин и др.). В нормальных условиях данные вещества практически не синтезируются;

4) факторы, которые синтезируются и накапливаются в эндотелиальных клетках, такие как тканевой фактор. В эту группу можно также отнести рецепторы эндотелия, так называемые мембранные белки - рецептор протеина С, тромбомодулин [10]. Активация эндотелия является физиологи-ческим процессом и характеризуется нарастанием в сыворотке крови NО, простациклина, фактора Виллебранда и многих других. Кроме воспалительных цитокинов активацию эндотелия также вызывают: гипоксия, изменение скорости кровотока (гемодинамическая перегрузка), циркулирующие нейрогормоны (катехоламины, ацетилхолин, гистамин, вазопрессин, брадикинин и др.), тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АТФ, тромбин) [11].

По мнению зарубежных авторов, существуют две стадии активации ЭК воспалительными цитокинами [12]. Первая стадия, так называемая «активация I типа» ЭК, происходит быстро и не требует ни de novo синтезированного белка, ни активации регуляции генов. Последовательность событий включает сокращение ЭК (таким образом, обнажается базальная мембрана) и экзоцитоз телец Вайбеля-Паладе с последующей поверхностной экспрессией P-селектина и экзоцитозом фактора Виллебранда в плазму. Затем запускается вторая стадия – «активация II типа» ЭК, которая требует времени для того, чтобы стимулирующие медиаторы (гистамин, тромбин, цитокины) провзаимодействовали с их рецепторами и произвели эффект посредством транскрипции генов и синтеза белков[12]. В данный процесс вовлечены гены, кодирующие молекулы адгезии, цитокины и тканевые факторы. Активация эндотелия, вызванная физиологическими уровнями воспалительных цитокинов, является обратимой. Кроме того, после эндотелиальной активации запускается синтез цитокинов, таких как интерлeйкин-6 (ИЛ-6), интерлeйкин-8 (ИЛ-8) и белка хемоаттрактанта моноцитов 1 (MCP 1). Считается, что в норме устранение стимулов активации ЭК (например, понижение холестерина или удаление бактерий) приводит к постепенному возвращению эндотелия к его нормальному, покоящемуся состоянию по мере уменьшения уровня воспалительных цитокинов. При длительной стимуляции ЭК одним или несколькими из этих факторов происходят рецепторные, биохимические и микроструктурные изменения, приводящие к постепенному истощению и извращению компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия. Преимущественным «ответом» эндотелиальных клеток на физиологические стимулы становятся диамет-рально противоположные процессы: вазоконстрикция и пролиферация [3,11]. Чрезмерная или хроническая стимуляция ЭК может привести и к другим изменениям, которые простираются за пределы нормального физиоло-гического ответа на воздействие. При таких условиях эндотелий перестаёт адекватно выполнять свои функции, что приводит к структурным перестройкам и необратимым повреждениям ЭК [Blann A., 2000]. Таким образом, хроническая активация эндотелия может приводить к формиро-ванию «порочного круга» и эндотелиальной дисфункции (ЭД). Нарушения работы ЭК могут приводить к серьезным патологическим изменениям [Blann A., 2000; Hirata K., Amudha K., Elina R., et al., 2004].

К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний. Это обусловлено не только участием в регуляции процесса воспаления, но и непосредственным воздействием на сосудистый тонус, гемореологию и тромбообразование, участием в защите целостности сосудистой стенки, развитии процесса атерогенеза и многими другими функциями ЭК. Учитывая разнообразие функций эндотелия, дефиниция синдрома ЭД должна быть достаточно широкой и включать в себя нарушения барьерной функции сосудистого эндотелия, изменение синтетических функций, ухудшение антитромботических свойств, изменение активности ангиогенеза, дисбаланс регуляции тонуса гладкой мускулатуры сосудов, пролиферативной способности, миграционных свойств, нарушение системы сдерживания диапедеза нейтрофилов и моноцитов в ткани [13].

В настоящее время эндотелиальную дисфункцию рассматривают как патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов, при котором эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем[2,4].

Современное представление об эндотелиальной дисфункции можно отразить в виде трех взаимодополняющих процессов (по образному выражению «триада эндотелиальной дисфункции»):

- смещение равновесия регуляторов-антагонистов;

- нарушение реципрокных взаимодействий в системах с обратной связью;

- образование метаболических и регуляторных «порочных кругов», изменяю-щих функциональное состояние эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению функции тканей и органов[1].

ЭД как типовой патологический процесс является ключевым звеном в патогенезе многих заболеваний и их осложнений [7]. В настоящее время доказана роль ЭД в развитии многих заболеваний:

- сердечно-сосудистых (атеросклероз, хроническая сердечная недоста-точность, заболевания периферических артерий) [14, 15, 16, 17];

- неврологических (инсульт, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера)[18];

- гастроэнтерологические (воспалительные заболевания кишечника, гепатит, цирроз, панкреатит);

- болезней легких (хроническая обструктивная болезнь легких, легочная артериальная гипертензия, респираторный дистресс-синдром взрослых, синдром апноэ во сне) [6, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26].

ЭД предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому оценка функции эндотелия имеет большое диагностическое и прогностическое значение. Развитие новых методов диагностики функционального состояния эндотелия является одной из важнейших задач современной науки. Используемые в настоящее время методы диагностики ЭД можно разделить на три большие группы: биохимические, клеточные и функциональные. Безусловно, большой научный интерес представляет выявление новых значимых маркеров повреждения эндотелия. Исследование содержания молекул эндотелиального происхождения (метаболиты NO, воспалительные цитокины, молекулы адгезии, регуляторы тромбообразования, маркеры эндотелиального повреждения и репарации) в циркулирующей крови позволяет оценить функциональное состояние эндотелиальных клеток. Эти исследования дают важную информацию относительно механизмов и тяжести ЭД, но в настоящее время имеют крайне ограниченное применение в рутинной поликлинической практике в связи со сложностью проведения.

Эндотелиальную дисфункцию можно определить как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является оценка содержания в крови этих веществ или исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К факторам риска повреждения эндотелия относятся:

-гиперхолестеринемия;

-гипергомоцистеинемия (ГГЦ);

-повышенный уровень цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-8)[27].  

В последние годы большое внимание уделяется изучению состояния сосудистого эндотелия при различных заболеваниях. Известно, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) является предиктором и неизменным компонентом патогенеза многих заболеваний, актуальна она и в современной гастроэнтерологии. Нами были рассмотрены основные аспекты эндотелиальной дисфункции на примере воспалительных заболеваний кишечника и хронической печеночной патологии.  

ЯК занимает одну из ведущих позиций в структуре болезней пищевари-тельной системы [28, 29]. Непрерывное, рецидивирующее течение сопровождается значительным снижением качества жизни больных ЯК, что является важной медико-социальной проблемой и предусматривает поиск новых направлений в изучении этиологии и патогенеза данной патологии [30].

Клетки эндотелия вовлечены во все фазы острого и хронического воспаления, такие как начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, прилипание, трансмиграция и активация лейкоцитов, ангиогенез и фиброплазия. Активация и/или повреждение эндотелиальных клеток имеет фундаментальное значение для развития широкого спектра патологических процессов, в том числе повреждения слизистой толстой кишки при ЯК [31]. Воспалительный процесс в слизистой оболочке кишечника, в частности лейкоцитарная инфильтрация, способствует повреждению эндотелия сосудов слизистой оболочки кишечника, вызывая в ней нарушение микроциркуляции с возникновением микротромбов и дальнейшие трофические изменения [32, 33, 34].

На фоне поражения эндотелия усиливается выработка васкулоэндо-телиального фактора роста (VEGF), или фактора роста сосудистого эндотелия, который приводит к повреждению эндотелия. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистую поддержку), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (VEGFR(1 и VEGFR(2) и активируя их [35]. VEGF является маркером эндотелиальной дисфункции и показателем активности регенераторного компонента воспалительной реакции. Фактор роста эндотелия сосудов вырабатывается макрофагами, эндотелиальными клетками и их окружением. Экспрессия VEGF регулируется гипоксией поврежденной ткани, он индуцирует пролиферацию, миграцию эндотелиоцитов, формирование просвета сосудистых трубок и связанной сосудистой сети, а также влияет на проницаемость капилляров грануляционной ткани [36]. Фактор роста сосудистого эндотелия – маркер повреждения эндотелия, который свидетельствует об активации неоангиогенеза, в том числе и онкологического характера [37].

Предполагают, что повышение содержания этого фактора создает основу для развития иммунодефицита и способствует ускользанию опухоли от иммунного надзора [38]. Вследствие изменения функции эндотелия сосудов кишечника уменьшается вазодилатационный потенциал, развивается тканевая гипоперфузия, что отрицательно влияет на заживление язвенных дефектов и поддерживает хроническое воспаление [30].

По данным Третьяковой Ю. И. [28, 39] у 95 % больных ЯК наблюдалось нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, при этом доля больных со значительным снижением ПФЭ составила 76%; была выявлена достоверная взаимосвязь между показателями дисфункции эндотелия и степенью тяжести, локализацией ЯК, а также клинической и эндоскопической активностью процесса.

Болезнь Крона (БК) представляет собой актуальную проблему современной гастроэнтерологии [40, 41, 42]. Особенностью данного заболевания является трансмуральный характер поражения, при котором в патологический процесс вовлекается весь пищеварительный тракт – от ротовой полости до анального канала [43]. Поражение лиц молодого возраста, высокая частота развития осложнений и внекишечных проявлений, рецидивирующее течение с длительной и стойкой утратой трудоспособности, а также высокая частота летальных исходов делают данную проблему социально значимой [40, 41, 43, 44].

В связи с получением новых данных о патогенезе воспалительных заболеваний кишечника за последние десятилетия кардинально изменился взгляд на диагностику и лечение данной патологии. Было установлено, что в основе патогенеза заболевания лежат нарушения в регуляции функции эндотелия с уменьшением капиллярного кровотока и повышением проницаемости сосудов [31, 45].

В отдельных исследованиях было выявлено, что у пациентов с БК происходит патологический рост кровеносных сосудов. Особое значение отводится васкуло-эндотелиальному фактору роста (ВЭФ). Доказано, что повышенные концентрации данного фактора в сыворотке крови коррелируют с активностью заболевания, наличием осложнений, частотой встречаемости колоректального рака, а также поздним ответом на консервативную терапию [46, 47].

Известно, что системная эндотелиальная дисфункция находит свое отражение и в повреждении стенки клубочкового аппарата почек, что в свою очередь приводит к повышенной экскреции альбумина с мочой. Считается, что микроальбуминурия (МАУ) является ранним маркером развития эндотелиальной дисфункции [48], что также может быть использовано при обследовании больных с воспалительными заболеваниями кишечника с целью оценки у них состояния сосудистого эндотелия. У больных с БК наблюдается эндотелиальная дисфункция в виде повышенного уровня ВЭФ, ДЭЦ и МАУ. При этом их максимальные значения отмечены при тяжелых формах заболевания; по данным Степиной Е.А[49] показатели эндотелиальной дисфункции находятся в прямой зависимости от сывороточных маркеров системного воспаления, а величины ВЭФ, ДЭЦ и МАУ могут выступать в качестве критерия степени тяжести атаки БК.

В настоящее время активно изучаются патогенетические механизмы и хронических заболеваний печени. В патогенезе хронических гепатитов (ХГ) и прогрессировании их в ЦП, большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики на фоне ремоделирования сосудистой системы, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки печеночных синусоидов и эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [50,51]. В результате повреждения эндотелия синусоидов возникает дисбаланс продукции вазоактивных цитокинов, увеличивается выработка коллагена, изменение фенестрированности синусоидов. Коллагенизация пространства Диссе и нарастание внутрипеченочного сосудистого сопротивления приводит к значительным нарушениям печеночного кровообращения. Процессы ремоделирования сосудистой системы печени также тесно связаны с функциональной состоятельностью эндотелия [52, 53, 54].

Так как в широком смысле ЭД может быть определена, как неадекватное образование в эндотелии разных биологически активных веществ, то важным методом оценки наличия и степени выраженности эндотелиальных нарушений является определение в крови этих веществ [55, 56, 57]. Общеизвестный маркер ЭД - оксид азота (ОА) [58, 59]. Эта активная молекула вырабатывается гепатоцитами и клетками ретикулоэндотелиальной системы печени [60, 61]. Исследование ОА в крови при острых процессах в печени выявило активизацию его выработки, при хронических заболеваниях печени, особенно при ЦП, возникает угнетение процессов биосинтеза ОА, вследствие чего нарушается баланс между вазоконстрикторами и вазодилятаторами [62, 63, 64]. Однако на сегодняшний день остается противоре-чивость трактовки значения данного мессенджера в патогенезе заболеваний печени. Антагонистом ОА по влиянию на тонус сосудов является эндотелии-1 (Эт-1), который вносит вклад в развитие портальной гипертензии и стимуляцию фиброза печени [51, 52, 54]. При повреждении эндотелия увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) выявляется при многих патологических состояниях [55- 65]. Многочисленными исследованиями установлено закономерное нарастание при поражении эндотелия активности фактора Виллебранда (ФВ) в плазме крови при значительных сосудистых поражениях, что является фактором риска тромбозов [54, 66, 67].

В последнее десятилетие большие усилия исследователей направлены на изучение механизмов фиброза печени и точек приложения для патогенетической антифибротической терапии [54]. Цитокины, хемокины, факторы роста и ангиогеноза, белки острой фазы воспаления, каспазы, компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы являются важными регуляторами фиброза и исследуются как потенциальные мишени антифибротической терапии [67].

Так по данным Щёкотовой А. П [67] у больных заболеваниями печени наряду с клинико-лабораторными признаками, включающими изменения функциональных печеночных проб, биохимических маркеров фиброза, неспецифического иммунного ответа, психовегетативного статуса, нарушения кровенаполнения печени имеет место дисфункция эндотелия. При заболеваниях печени признаки поражения эндотелия проявляются формированием специфического синдрома эндотелиальных нарушений в виде снижения выработки оксида азота, увеличения синтеза эндотелина-1, повышения десквамации эндотелия, увеличения выработки васкулоэндо-телиального фактора роста и фактора Виллебранда. Эндотелиальные нарушения вносят вклад в клинику, патогенез и прогрессирование заболеваний печени за счет неоангиогенеза и стимуляции фиброза. Поражение эндотелия проявляется нарушением кровообращения в печени с увеличением индекса объема жидкости в печеночных синусоидах при хроническом гепатите и псевдонормализацией его при формировании цирроза печени. Максимально выраженные признаки дисфункции эндотелия наблюдаются при циррозе печени, умеренные - при хроническом гепатите, минимальные - у пациентов с желчнокаменной болезнью. При хронических диффузных заболеваниях печени степень поражения эндотелия не зависит от возраста и пола больных. Параметры неспецифического иммунитета отражают выраженность воспалительного процесса при хронических заболеваниях печени. Макрофагальный хемоаттрактантный белок-1 позволяет косвенно оценить активность воспаления в печени: выработка его повышается при хроническом гепатите, а при формировании цирроза печени, когда превалируют процессы фиброзирования, снижается до уровня здоровых лиц. При заболеваниях печени маркеры эндотелиальной дисфункции демонстрируют достоверную взаимосвязь с выраженностью клинико-биохимических синдромов цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, мезенхимально-воспалительного синдрома, нарушениями тромбоцитарного гемостаза, выраженностью фиброза печени, неспецифического воспалительного ответа, психовегетативного синдрома и уровнем вирусной нагрузки. Методы комплексной оценки функционального состояния эндотелия обладают высокой диагностической чувствительностью, специфичностью и позволяют дифференцировать степень тяжести эндотелиальных нарушений при хроническом гепатите и циррозе печени. Маркеры состояния эндотелия в качестве тестов стратификации гепатита и цирроза демонстрируют эффективность, сопоставимую с глюкуроновой кислотой: оксид азота - 83%, эндотелии-1 - 86%, десквамированные эндотелиоциты - 83%, васкулоэндотелиальный фактор роста - 82%, фактор Виллебранда - 70%.  Генетические особенности полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в виде увеличении аллеля риска Т (С894Т, Т894Т) подтверждают предрасположенность к нарушению выработки оксида азота в эндотелии при хроническом гепатите и циррозе печени. Синдромная терапия при хроническом гепатите не ведет к существенному уменьшению эндотелиаль-ной дисфункции, но в то же время синдромная терапия при циррозе печени сопровождается частичной коррекцией дисфункции эндотелия. Холецистэктомия при желчнокаменной болезни сопровождается ухудшением состояния эндотелия в послеоперационном периоде.

Исходя из выше изложенного вытекает вывод об актуальности исследований по эндотелиальной дисфункции в гастроэнтерологии; включение в комплексы методов диагностики гастроэнтерологических больных определение маркеров дисфункции и повреждения эндотелия. Например, при воспалительных заболеваниях кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) и при хронической печеночной патологии, определение таких маркеров как оксид азота, эндотелин-1, количество десквамированных эндотелиоцитов, концентрацию васкулоэндотелиального фактора роста и исследование функциональной активности фактора Виллебранда. Дифференциальную диагностику степени выраженности нарушений при воспалительных заболеваниях кишечника и хронической печеночной патологии (гепатиты, цирроз) следует осуществлять с учетом оценки показателей функционального состояния эндотелия.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Чернеховская Н.Е. Коррекция микроциркуляции в клинической практике.: монография/Москва, 2013. – 208 с.
2.Landmesser U., Hornig B, Drexler H. Circulation.NCBI 2004 Jun 1;109(21 Suppl 1):II27-33.Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? PMID: 15173060 DOI: 10.1161/01.CIR.0000129501.88485.1f
3.Endemann D.H., 2004  Endothelial Dysfunction||JASN August 1, 2004 vol. 15 no. 8 1983-1992doi: 10.1097/01.ASN.0000132474.50966.DA
4.Момот А.П., Цывкина И.А., Тараненко И.А. и соавт. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико–лабораторной диагностики// Санкт–Петербург, 2006. – 208 с.
5.Жидкова Т.Ю. К характеристике эндотелиальной дисфункции и структурно-функционального состояния левых камер сердца у пациентов с артериальной гипертонией и хроническим пиелонефритом. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Екатеринбург – 2010.
6.Tuttolomondo A., Di Raimondo D., Pecoraro R. et al.,Atherosclerosis as an inflammatory disease. Curr Pharm Des 2012/18(28):4266–4288
7.Болевич, С.Б. Молекулярные механизмы в патологии человек:руководство для врачей. Москва: Изд-во Медицинское Информационное Агентство (МИА), 2012. – 208 с.
8.Pober J.S., Min W. Endothelial cell dysfunction, injury and death. Exp Pharmacol. 2006;(176 Pt 2):135-56
9.Захарова Н.Б., Дурнов Д.А., Михайлов В.Ю. и др. Диагностическое значение исследования фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке//Фундаментальные исследования. – 2011. – №11(1). – C. 215–220.
10.Давыдкин И.Л., Кондурцев В.А., Степанова Т.Ю., Бобылев С.А. Основы клинической гемостазиологии: монография/ Самара, 2009. – 436 с.
11.Дымова Н.В. Иммунные нарушения и эндотелиальная дисфункция при гипертоническом варианте хронического гломерулонефрита и их динамика на фоне терапии:дис. … канд. мед. наук: 14.00.36 /Курск, 2007. – 176
12.Hunt B.J., Jurd K.M.  Endothelial cell activation. A central pathophysiological process.. BMJ. 1998 May 2;316(7141):1328-9. PMCID: PMC1113063. PMID: 9563977.
13.Alexandre Mezentsev, Roeland M. H. Merks, Edmond O'Riordan, Jun Chen, Natalia Mendelev, Michael S. Goligorsky, Sergey V. Brodsky. Endothelial microparticles affect angiogenesis in vitro: role of oxidative stress || American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology Published 1 September 2005 Vol. 289 no. 3, H1106-H1114 DOI: 10.1152/ajpheart.00265.2005
14.Сукманова И. А., Яхонтов Д. А. Поспелова Т. И. Метабoлические нарушения и функция эндoтелия при диастoлической ХСН в разных вoзрастных группа // Сердечная недостаточность. – 2010. – №2. – С. 116 –119
15.,Попова, А. А. Эндотелиальная дисфункция и агтериальная гипертензия: особенности формирования в зависимости от возраста, факторов риска и сопутствующей патологии:дис. … доктора мед. наук : 14.01.05/ 2014. – 363 с.
16.Соколов, Е.И. Влияние фактора Виллебранда и эндотелина -1 на формирование тромботического статуса при ишемической болезни сердца// Кардиология. – 2013. – №3. – С. 25–30.
17.H. Simsek, M. Sahin, Y. Gunes [et al.] A novel echocardiographic method as an indicator of endothelial dysfunction in patients with coronary slow flow //Eur Rev Med Pharmacol Sci. – 2013. –Vol. 17(5). – Р. 689–693.
18.Рябченко А.Ю., Долгов А.М., Денисов Е.Н. Роль оксида азота и эндотелина–1 в развитии ишемических нарушений мозгового кровообращения// Неврологический вестник. – 2014. – №1. – С. 34–37
19.Куваев В.С. Современное состояние проблемы эндотелиальной дисфункции при хронической обструктивной болезни легких// Аспирантский вестник Поволжья. – 2012. – №1–2. – С. 98–102.
20.Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография/ Б.И. Кузник. – Чита, 2010. –832 с.
21.Щербань Н.А. Эндобронхиальная микрогемоциркуляция и клинико–морфофункциональная характеристика патологических процессов в бронхолегочной системе у больных хронической болезнью почек (клинико–экспериментальное исследование):дисс. … доктора мед. наук : 14.01.25 и 14.01.04. Благовещенск, 2011. – 448 с.
22.Haghjooyejavanmard S., Nematbakhsh М. Endothelial function and dysfunction: clinical significance and assessment JRMS 2008; 13(4): 207-221
23.П.В. Глыбченко, А.А. Свистунов, А.Н. Россоловский и др. Эндотелиальная дисфункция у больных мочекаменной болезнью// Урология. – 2010. –№ 3. – С. 3–6.
24.M. Ruiz–Ortega, M. Ruperez, V. Esteban [et al.]Angiotensin II: a key factor in the inflammatory and fibrotic response in kidney disease/ //Nephrol Dial Transplant. – 2006. – Vol. 21. – P. 16–20.
25.J. Gupta, N. Mitra P.A. [et al.] Association between albuminuria, kidney function, and inflammatory biomarker profile in CKD in CRIC. CRIC Study Investigators//Clin Journal Am Soc Nephrol. – 2012. –Vol. 12. – Р.1938–1946.
26.Bamashmoos, S.A. Relationship between total homocysteine, total cholesterol and creatinine levels in overt hypothyroid patients [Electronic resource]// Springerplus. – 2013. -PubMed: 24024107.
27.Курапова М. В. Kлинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных хронической болезнью почек   Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.  Самара – 2015  145 c
28.Третьякова Ю. И. Особенности состояния эндотелия сосудов у больных язвенным колитом. Пермский медицинский журнал 2015 том XXXII № 1.стр.24-29
29.Белоусова Е. А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: Триада 2002; 128.
30.Стойкевич М. В. Эндотелиальная дисфункция при хронических воспалительных заболеваниях кишечника и подходы к ее коррекции: автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб. 2010; 20.
31.Бойко Т. И., Стойкевич М. В., Колбасина Е. В., Сорочан Е. В. Состояние функции сосудистого эндотелия у больных с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Сучасна гастроентерологшя 2010; 1: 9.
32.Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография/ Б.И. Кузник. – Чита, 2010. –832 с.
33.Титов В.Н. Диагностическое значение эндотелийзависимой вазодилатации. Функциональное единение эндотелина, оксида азота и становление функции в филогенезе// Клиническая лабораторная диагностика. -2009.-№ 2.-С. 3-15.
34.Звягинцева Т. Д., Гриднева С. В. Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим колитом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2003; 3: 55–57.
35.Шевченко А. В., Коненков В. И. Функциональный полиморфизм генов семейства VEGF. Цитокины и воспаление 2012; 11(4); 14–20.
36.Загородских Е. Б., Черкасов В. А., Щекотова А. П. Маркеры эндотелиальной дисфункции и их прогностическое значение при остром панкреатите тяжелого течения. Фундаментальные исследования 2013;9: 355–361.
37.Щекотова А. П., Котельникова Л. П., Мугатаров И. Н., Федачук Н. Н. Эндотелиальная дисфункция, воспаление и фиброз при гепатобилиарной патологии. Фундаментальные исследования 2013; 5: 451–455.
38.Киселева Е. П., Крылов А. В., Старикова Э. А., Кузнецова С. А. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система. Успехи современной биологии 2009; 4: 1–12.
39.L.Satish Deshmane et al. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An Overview. // J. of interferon & cytokine research. 2009. - Vol. 29, № 6. - P. 3313-3326.
40.Степина Е.А. Эндотелиальная дисфункция и системное воспаление как факторы стратификации тяжести болезни Крона. Пермский Медицинский Журнал. 2016 XXXIII № 1  стр.53-58.
41.Белоусова Е.А. Рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона. Фарматека 2009; 13: 38–44.
42.BaumgartD.C., Sandborn W.J. Crohn's disease. Lancet 2012; 380 (9853): 1590–1605.
43.Румянцев В.Г., Фомин С.А., Киркин Б.В. Ишемия в патогенезе язвенного колита у пожилых. Тезисы VI Европейского конгресса геронтологов. М. 2002.
44.Ferrante M., Pierik M., Henckaerts L., Joossens M. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2006; 12 (9): 870–878.
45.Kopanakis N., Saiti A., D'Avgerinos E., Masselou K. Serum VEGF and bFGF in patients with inflammatory bowel diseases. Ann. Ital. Chir. 2014; 85 (3): 203–206.
46.Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия 2008; 4:315–319.
47.Байгилъдина А.А., Лебедева А.И., Ваганова В.Ш. Возможные источники циркулирующих в крови эндотелиальных клеток//Морфология. 2011. - № 3. -С.58-62.
48.L. Bellis et al.  Low doses of isosorbide mononitrate attenuate the postprandial increase in portal pressure in patients with cirrhosis/.// Hepatology. — 2003. -Vol. 3.-P. 378-384.
49.Meigs J.B., Rifai N. Biomarkers of endothelial dysfunction//AMA. 2004. -Vol.297.-P. 1978-1986
50.Звягинцева Т.Д., Гриднева C.B. Современные представления о сосудистом эндотелии в норме и при патологии желудочно-кишечного тракта // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005. - № 4. - С. 6-12.
51.H.F. Gallery et al.Nitric oxide synthase activity is increased in relation to the severity of liver dysfunction// Clinical Science. 1998. - Vol. 95. - P. 355-359.
52.A.Gwntved et al. NOS3 variants, physical activity, and blood pressure in the European Youth Heart Study// Am J. Hypertens. 2011. - Vol. 24, №4. p. 44450.
53.Затейщикова А.Д., Затейщиков ДА. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. - № 96. - С. 68-81.
54.Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб., 2003. - 184 с.
55.N.A. Chartrain et al. Molecular cloning, structure, and chromosomal localization of the human inducible nitric oxide synthase gene// J. Biol. Chem. 1994. -Vol. 269.-P. 6765-6772.
56.Титов В.Н. Химические особенности и физиологические свойства ОА как вазодилататора// Клин. лаб. диагн. 2007. - №2. - С.23-29.
57.L. J. Yeel et al. Inducible nitric oxide synthase gene (NOS2A) haplotypes and the outcome of hepatitis C virus infection //Genes and Immunity. 2004. - P. 1-5.
58.Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Барышников E.H. Роль оксида азота в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005-№ 2.
59.D. Gretch et al. Acessment of hepatitis С virus RNA levels by quantitative competitive RNA polymerase chain reaction: high-titer viremia correlates with advanced stage of disease/ //J. Infect. Dis. 1994. - Vol. I, № 69. -P.1219-1225.
60.H. Rai et al. Lack of association between Glu298Asp polymorphism and coronary artery disease in North Indians/ // Mol. Biol. Rep. 2011.
61.Meroni P.L, Borghi M.O, Roschi E. Inflamnatory response and the endothelium// Thromb. Res. 2004. - Vol. 114. - P. 329-334.
62.Y.Iwakiri et al. Mice with targeted deletion of eNOS develop hyperdynamic circulation associated with portal hypertension// Am. J. Physiol. 2002. - Vol. 283.-G. 1074-1081.
63.H.Yoshiji et al. Vascular endothelial growth factor and receptor interaction is a prerequisite for murine hepatic fibrogenesis/ // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 1347-1354.
64..Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М. - Тверь: Триада, 2005. - 227 с.
65.S. Touzet et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection in seven european union countries: a critical analysis of the literature/ //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12. - P. 667-668.
66.N.C. Fisher et al. Serum concentrations and peripheral secretion of the beta chemokines monocyte chemoattractant protein 1 and macrophage inflammatory protein la in alcoholic liver disease/ // Gut. 1999. -Vol. 45. - P. 416-420.