TOKSİKİ STRESS VƏ ONUN PATOGENEZİNƏ MÜASİR BAXIŞLAR

13-12-2017

İnsanın həyat tərzinin inkişaf tempi və ətraf mühitin stressogen səviyyəsinin artması,or qanizmin adaptiv funksiyasında əlaqələrin dəyişməsinə vəmüxtəlif növ kənarlaşmalara səbəb olur.Ona görə dəxarici mühitin texnogen amillərinin təsirindən homeostazda baş verən dəyişikliklərin patogenezinə yönəlmiş tədqiqatların aparılması daha vacibdir.

Orqanizmin stressə dözümlülüyü onun sinir sisteminin fərdi-tipoloji xüsusiyyətlərin dən asılı olub, genetik proqramlaşmış və hüceyrə komponent-lərinin müxtəlif neyrokimyəvi təşkilinə əsaslanır (1, 2, 3). Müxtəlif ekstremal amillər orqanizmin əksər funksiyalarına mən fi təsir göstərir (4, 5). Müasir texnogen sivilizasiya şəraitində insan və təbiət arasındakı münasi bətin pozulması (6, 7), müxtəlif qıcıqlara məruz qalmastress halının yaranmasına və onun davam etməsinin ayrılmaz komponentinə çevrilir(8, 9, 10) və orqanizmdə ciddi funksional pozulmaların inkişafına səbəb olur (11) və insanın stress təsirinə məruz qalmasına optimal şərait yaradır (12, 13, 14).

Stress (ingiliscə stress- təzyiq, gərginlik)- güclü zədələyici amilin təsirindən törənib, orqanizmin həmin amilə qarşı müqavimət göstərməsinə və ya uyğunlaşmasına yönəlmiş mühafizə xarakterli qeyri-spesifik reaksiyaların məcmusudur. Stress xarici və daxili mühitin mənfi qeyri-spesifik amillərinin təsirinə cavab olaraq canlı orqanizimdə əmələ gələn spesifik fizioloji reaksiyadır. Bəzi müəlliflərə görə isə stress insanı gözlənilməz gərgin şəraitlə qarşıla şarkən verdiyi emosional cavab reaksiyasıdır (15, 16).

İlk dəfə elmə stress anlayışını (qeyri-spesifik adaptasiya sindiromu) Kanada patoloqu H. Selye elmə gətirmişdir. Onun fikrincə stress homeostazın saxlanması üçün canlı orqaniz min universal mexanizmidir (17). H.Selyeyə görə qeyri- spesifik adaptasiya sindiromunun əsas əlamətini “maddələr mübadiləsinin dəyişməsi”  təşkil edir (2, 5, 17). Lakin onun bu ideyası sonra digər alimlər tərəfindən daha da təkmilləşdirildi. Stress-müəyyən şəraitdə homeostrazın pozulmasına təhlükə yaradan və insanın həyat fəaliyyətinə mənfi təsir göstərən amil kimi qiymətləndirilmişdir. O, orqanizmin bu və ya digər qıcıqlandırıcılarına qarşı verdiyi qeyri- spesifik cavab reaksiyasıdır. Buna görə də stress təsirindən orqanizmin əksər sistemlərinin (sinir, əzələ, tənəffüz, ürək-damar, endokrin, həzm və.s) fəaliyyətinin dəyişməsi baş verir. Bu sistemlər orqanizmi lazımsız amillərə qarşı müqavimətinin artmasına yönəlmiş olur (18). Ümumiyyətlə H.Selyeyə görə stress-orqanizmin xarici amillərinə və ya daxili mühitin qıcıqlandırıcılarına qarşı verdiyi cavab reaksiyasıdır. Homeostazı pozan bütün qıcıqlandırıcılar stressorlar adlanır. Stressorlar təbiətindən asılı olmayaraq orqanizimdə bu və ya digər patologiyalar yaradır (19, 20, 21, 22). Digər müəlliflərə görə də stress fövqəladə vəziyyətdə orqanizmin müdaifə qüvvələrinin səfərbər edilərək gərginləşməsi reaksiyası kimi başa düşül məlidir. Bir qayda olaraq, stress müxtəlif təbiətli (növ) təsirlər nəticəsində yarana bilir (1, 2, 7).

          Əvvəllər stressin diaqnozunda hipotalamo-hipofizar-böyrəküstü vəzi sistemində baş verən dəyişikliklər (AKTH-kortikosteridlərin qandakı səviyyəsinin yüksəlməsi) və əsas neyroendokrin tənzimləmənin vacibliyi nəzərə alınırdı (5, 16, 23). Lakin indi tədqiqatçılar müxtəlif mənşəli stressin diaqnozunda həmişə eyni bir simptomun və ya markeri götürül məsini düzgün hesab etmir (8, 12, 24). Ona görə də orqanizmin metabolik, hüceyrə, morfo-funksional, populyasiya səviyyəsində üzvi və fizioloji pozulmalara müxtəlif növ yanaşma ilə əlaqədar olaraq fizioloqlar, biokimyaçılar, ekoloqlar, genetiklər stressin inkişaf mexanizminin müxtəlif formada izah etməyə çalışırlar (8, 11, 22, 24). Bununla əlaqədar olaraq stressin diaqnozu üçün fizioloji və biokimyəvi markerlərin vacibliyi ilə yanaşı ,stressin baş verməsində iştirak edən komponentləri (indiqatorları) nəzərə almaq lazımdır (5, 16, 19). Müxtəlif təbiətli stress yaradan təsirlərə (məs. toksiki maddələrin kimyəvi strukturu, orqanizm üçün onun toksiklik dərəcəsi,orqanizmə daxil olma ehtimalı və s.) orqanizm fizioloji və biokimyəvi stereotip yığılmalar (dəstlər) reaksiyasında cavab verir (25, 26, 27) və orqanizmin həyat fəaliyyətinin davam etməsinə istiqamətlənir. Belə stress-reaksiya qeyri-spesifik adaptasiya sindiromu adlanır və bu stress-reaksiya qeyri-spesifik və ya təcili adaptasiyanı təmin edir (12, 24). Təcili adaptasiya orqanizm üçün hələ yekun deyil. O, fərdi adaptasiyanın 1-ci mərhələsi hesab olunur, bundan 2-ci mərhələ olan-möhkəmlənmiş və ya spesifik adaptasiya inkişaf edir. Belə adaptasiyanın aşağıdakı vacib xüsusiyyətləri ayırd edilmişdir (25):

1.Hər hansı bir müəyyən qıcığa və ya təbiətcə ona yaxın olan qıcığa qarşı orqanizmin müqavimətini yüksəltmək.
2.Adaptasiyadan sonrakı dövr ərzində bu qabiliyyəti saxlamaq və homeostazın pozulmasının tamamilə qarşısının alınmasında üzvlərin struktur formalaşma sının təmin etmə qabiliyyəti (8).

Bir qrup müəllif göstərir ki, ətraf mühitin müxtəlif texnogen amillərinin təsiri şəraitində insanın adaptiv funksiyasını təmin edən endokrin sistemi bu amillərin neqativ təsirinə daha çox məruz qalır (14, 23, 28) və onun təsir gücünün kəmiyyət və keyfiyyət əlamətlərinə görə müəyyən edir. Belə ki, orqanizmə 1-ci mərhələdə əvvəllər rast gəlmədiyi hər hansı bir toksiki maddənin o cümlədən ağır metal və ksenobiotiklərin daxil olma ehtimalı yaranır, 2-ci mərhələ də isə həmin maddələrin ətraf aləmdəki qatılığı və orqanizmə təsir etmə müddətindən asılı ola raq stress reaksiyaları yaranır (29, 30, 31).Ətraf mühitdən təsir edən amil ilk çərçivəsindən çıx dıqda orqanizmbunu təbii seçmə (genetik adaptasiya) və ya ontogenez (fərdi adaptasiya) nəticəsində mənimsəyir,sonrakı mərhələdə orqanizm stress vəziyyətinə keçir.Son mərhələdə yaranan üzvi və fizioloji dəyişikliklər maddələr mübadiləsinin pozulması ilə nəticələnir (13).

          Çoxsaylı tədqiqatçıların əvvəllər müəyyən etdikləri stress amili  müdafiə-adaptasiya xarakter daşısa da, o qeyri- spesifik təsir göstərərək daxili orqanları zədələyir və müxtəlif xəstəliklərin patogenezinin əsas halqalarından birinə çevrilir (32, 33, 34). Lakin son dövr ədəbiyyat məlumatlarında göstərilir ki, müxtəlif təbiətli zəhərlənmələr xüsusi növ stress olan toksik stress yaratdırdığından onlar zəhərlənmələrin patogenezində əsaslı rol oynayır (2, 8, 17).

          H.Selye hipofiz-böyrəküstü vəzi sistemini orqanizmin hər hansı fövqəladə təsirlərə qarşı adaptasiyanı təmin edən mexanizmi hesab edirdi. Doğurdan da ən müxtəlif xəstəliklər zamanı bir sıra oxşar qeyri-spesifik simptomlar müşahidə edilir. Hansı amilin törətməsindən asılı olmayaraq, orqanizmdə həddən artıq gərginlik hallarının hamsında hipofizin  AKTH və bunun təsirindən böyrəküstü vəzilərin qabıq maddəsinin kortikoid hormonlarının sekresiyası artır. Kortikoidlərin bir qismi iltihab üçün şərait yaradır (mineralokortikoidlər), digər qismi isə iltihab əleyhinə təsir göstərir (qlükokortikoidlər). Bunlardan hansının üstünlük təşkil etməsin dən asılı olaraq, toxumalar qıcığa qarşı cavab verməyə hazır vəziyyətə gətirilir və onların reak tiv xassələri zəifləyir. Patogen amilin hansı patoloji proses törətməsi və mühafizə-adaptasiya reaksiyalarının aktivləşməsidə bundan asılı dır (4, 8, 22).Funksiyaların belə yenidən qurulması bütün orqanizmi əhatə edirsə, ümumi adaptasiya sindromu, yerli xarakter daşıyırsa, yerli adaptasiya sindiromu yaranır. Beləliklə, stressorlar, yəni fövqəladə qıcıqlar orqanizimdə ümumi adaptasiya sindromu və ya stress halı törədir.Bu 3 mərhələdə yerinə yetirilir :

1-si-həyəcan mərhələsi.Bu mərhələ qısa müddətli təşviş mərhələsi olub (gərginləşmə və ya fəallaşma mərhələsi də adlanır),tənəffüsün tezliyini artırır, qanın biokimyəvi tərkibində və ür ək-damar sistemində yüngül dəyişiklik yaradır. Bəzi müəllifləri bu mərhələni 2 fazaya bölür: 1) şok fazası- müxtəlif funksiyalar dəyişir (pozulur); 2) anti şok fazası-pozulmuş tarazlığın bərpa edilməsinə yönəlmiş əks proseslər müşahidə edilir (8). Şok mərhələsi üstün olduqda, orqanizim həyəcan mərhələsində məhv olur, antişok əlamətləri üstünlük təşkil etdikdə isə stressin sonrakı mərhələsi başlayır.2-ci mərhələ - rezistentlik (müqavimət, davamlılıq) mərhələsi-bu mərhələdə pozulmuş funksiyaların tam kompensasiyası və sağalması mümkündür. 3-cü mərhələ - üzülmə (tükənmə) mərhələsi: Orqanizmin ehtiyat imkanları zəif olur, patoge netik amilin təsiri isə davam edirsə, rezistentlik itirilir, müxtəlif distrofik proseslər orqanizmin məhvinə səbəb olur.  Patogen amilin təsirinin üstünlüyü ilə gedən prosesi “distress sindiromu” ,bu sindirom nəticəsində yaranan xəstəliklərə H.Selye “adaptasiya xəstəlikləri”,orqanizmin sağlamlığının mühafizəsinə şərait yaradan dəyişikliklərə isə “eksstress sindiromu” adı vermişdir. Şok fazasından son şok əleyhinə olan hormonal reaksiyada çoxlu miqdarda adrenalinin, AKTH, prolaktının, qlükokortikoidlərin, qlükaqonun ifrazının artması baş verir. Nəticədə lipoliz və qlükoqnez güclənir, ümum sistemi mobilizə olunur, maddələr mübadiləsi, plastik ehtiyat, hiperqlikemiya, insulinin sekresiyası artır. Qaraciyərdə qlükogen toplanır.Bu proses dən sonra ümumi adaptasiya sindromunun 2-ci mərhələsi olan rezistentlik başlayır. Böyrəküstü vəz hipertrofiyaya uğra yır, onun funksional ehtiyatı artır. Bu fonda qlükokori tikoidlər qanda hissəvi və ya tam normallaşır və stabil xarakter alır. Bu stress agentinə qarşı  adaptasiya baş verir və rezistentliyin yüksəlməsi hesabına orqanizim yaşayır. Axırıncı qlükokortikoidlərin iltihab əleyhinə və immuno-supressiv təsirinə əsaslanır. Bu proses həmçinin onların karbohidrat metabo-lizminə böyrək filtirasiyasına lizosim membranının vəziyyətinə əsaslanır. Somatotropinin və prolaktinin sekresiyasının güclənməsi hesabına anabolik proseslər fəallaşır. Eyni zamanda honadotropinlərin, cinsiyyət hormon ların və tireoid hormonların qandakı səviyyəsi azalır, lakin bəzi hallarda, məsələn, soyuq stress təsirindən tiroksinin səviyyəsi artır.

ÜST (2010) hesabatında göstərilir ki, son illərdə ətraf mühitin antropogen yüklənmə sinin artması ilə əlaqədar olaraq, onun intensiv çirklənməsi orqanizmdə bir sıra yeni xəstəlik lərin yaranmasına səbəb olur (2, 8). Ona görə də toksikantların orqanizmə təsirinin öyrənilməsi nəinki nəzəri, eləcə də praktik cəhətdən vacib əhəmiyyət daşiyir (27, 30). Belə maddələrdən olan ağır metallar (ekzotoksikantlar) ətraf mühitdə artır və toksik (oksidləşdirici) stressin inki şafına səbəb olur (14, 36, 37), lipidlərin membranını zədələyir, fermentləri inaktivasiya edir (2, 38) və apaptozun tezliyini artırır.

Oksidativ stress-(oksilititel stress) oksidləşmə prosesi nəticəsində hüceyrənin zədələnməsidir (20, 39). Bu proses pozulan halda hüceyrədə oksigenin reaktiv formasının toksiklik səviyyəsinin artması baş verir (40). Yəni peroksidlərin və sərbəst radikalların səviyyəsi yüksəlir. Oksigenin reaktiv formasının təsiri nəticəsində hüceyrənin vacib komponentlərindən olan lipidlər və DNT oksidləşir (9, 12, 14). Oksudləşdirici və ya toksik stressin effekti onun gücü ilə müəyyən edilir. Onun gücü qismən zəif olduqda və baş vermiş zədələnmə böyük olmayan hallarda hüceyrə öz əvvəlki vəziyyətinə qayıdır (20, 22, 41). Oksidləşdirici stressin ən təhlükəli hissəsi oksigenin reaktiv formasının -superoksidləri əmələ gətirməsidir (9, 14, 24). Superoksidlər oksidləşdirici stressin ən reaktiv forması hesab olunur (20, 41, 42). Lakin hidroksil radikalları hüceyrəni daha çox zədələyə bilir (lipidləri, DNT və zülalları) daha çox zədələyə bilir. Hüceyrənin bu komponentlərinin oksidləşməsi onun membranını zədələnməsi prosesinə rəvac verir. Belə olan halda ATF sintezi və onunla bağlı olaraq  hüceyrənin tamlığı pozulur (34, 42, 43). Toksik stressin təsir gücündən asılı olaraq, hüceyrə apoptoz nəticəsində məhv ola bilir. Bu vaxt hüceyrənin daxili mühitindəki maddələr deqradasiyaya uğrayır, toksik olmayan mad dələr parçalanır və ya nekroz baş verir (39, 41, 44). Toksik stress daha güclü təsirə malik olduqda baş verən nekroz nəticəsində hüceyrə membranı pozulur və hüceyrənin daxilindəki komponentlər ətraf mühitə dağılmaqla ətrafdakı hüceyrə və toxumanı zədələ yir (41, 44). Bəzən oksigenin reaktiv forması siqnalların ötürülməsində əlaqələndirici rolunu yerinə yetirir (41).

Çoxsaylı ekperimental tədqiqatlarda göstərilir ki, toksiki stress təsirindən yaranmış intoksikasiya zamanı detoksikasiya ilə əlaqədar olmayan bir sıra fermentlərin fəallığı və çoxsaylı formaları dəyişir (43). Göstərilir ki, oksidativ stress (toksiki stress) ümumi stress reaksiyaların tərkib hissəsinin əsasını təşkil edir (2, 11, 17). Hüceyrə və toxumalarda eksperimental şəraitdə yaradılan stress zamanı baş verən biokimyəvi və patofizioloji kənarlaşmaların əsasında toksiki stress (oksidativ stress) reaksiyaların inkişaf mexanizmi durur (26, 41). Oksidativ stressin əsasını yağ turşularının sərbəst oksidləşməsi və ya lipidlərin peroksid oksidləşməsi təşkil edir (8, 12, 24). Məlumdur ki, hüceyrənin özünün və membranının funksiyalaşması üçün sərbəst radikal oksidləşməsi vacib rol oynayır (8, 11, 39). Hüceyrə membranının lipid təbəqəsinin zədələnməsində oksidləşmə prosesinin güclənməsi sübut edilmişdir (22, 41, 44). Lipidlərin peroksidləşməsi və onun məhsullarının zədələyici effekti orqanizmin bir çox patoloji vəziyyətinin yaranması mexanizminin əsas tərkib hissəsidir (8, 21, 42). Lakin fizioloji sağlam orqanizmdə daimi olaraq fəal təsir edən və kifayət qədər etibarlı antioksidant sisteminin hesabına lipidlərin peroksidləşməsinin fəallığı artmır, normal hədd səviyyəsində saxlanılır (39). Müxtəlif təbiətli patoloji proseslərdə o, cümlədən də toksik stress təsirindən orqanizmin ümumi antioksidant sisteminin fəallığını zəiflənməsi lipidlərin peroksidləşməsi prosesini sürətləndirir (11, 17, 19). Ona görə də son on illiklərdə belə peroksidləşməni oksidant stress-oksidativ stress və ya toksiki stress adlandırırlar (4, 9, 23). Sərbəst radikalların kəskin dərəcədə oksidləşməsi prosesinin fəallaşması oksidativ və ya toksiki stressin inkişafının patogenetik amillərinin vacibi hesab edilir (8, 11, 28). Son zamanlar bu proses toksiki stressin əsas universal biokim yəvi və patofizioloji mexanizminin əsasını özündə birləşdirdiyi kimi qəbul edilir (12, 42, 43). Eksperimental stress “prooksid oksidant” sistemində disbalans yaratdıgından, bir çox xəstəliklərin inkişafının vacib patogenetik mexanizmi hesab edilir (39). Belə mexanizm nəticəsində qaraciyərin toksiki zədələnməsi baş verir (29). Oksigen moleku lunun fəal forması fizioloji şəraitdə  hüceyrə metobo lizminin tənzimində hüceyrədaxili messencer qismində iştirakı kimi baxılsa da ,stress şəraitində müxtəlif patologiyaların yaranmasına etioloji amilinə çevrilir (hormonların sintezini, hüceyrənin polifera-siya prosesini, maddələr mübadiləsini, zülal, ferment, lipid sintezini və s. patologiyalar). Ona görə də son dövrlərdə bir çox ölkələrin (14, 42, 43) və həmçinin bizim ölkə alimləri bu problemə xüsusi diqqət yetirir .

İnsanda toksik stress təsirindən yaranan sərbəst radikallar aterosklero-zun, hipertenziya nın, diabetin və digər müxtəlif ciddi xəstəliklərin yaranmasının və qocalma prosesinin əsas səbəbi və ya vacib tərkibi ola bilir (2, 8, 11). Bir sıra hallarda toksik stress orqanizmdə müdafiə mexanizmi rolu kimi iştirak edir (39). Qlutation sisteminin oksidləşmə-bərpa fəaliyyətinin kəskin azalması biokimyəvi nöqteyi nəzərdən toksik stressin əsasını təşkil edir (14, 43).

Beləliklə, yaranma səbəbindən asılı olmayaraq stress təsiri orqanizmdə bütün sistem və funksiyaların patologiyalarının risk amilidir. Ona görə də bir tərəfdən stress şəraitindən kənarlaşmaq, digər tərəfdən orqanizmin adaptiv imkanlarını artırmaq lazımdır. Bu məqsədlə müxtəlif təbiətli stressin patofizioloji mexanizmini aşkarlamaq və onun yeni korreksiya yollarını işləmək vacıbdır. Müasir profilaktik təbabət H.Selyenin irəli sürdüyü ideyaya yüksək dərəcədə əsaslanır. Bu ideya heç şübhəsiz bir çox on illiklər ərzində fundamental və klinik təbabət üçün faydalı olacaq. Lakin müasir dövrdə stressin yeni təsir mexanizm-lərinin açılması istiqamətində geniş miqyaslı tədqiqat işləri aparılmalıdır. Stressin təsir mexanizminin izahında onun klassik formalarından fərqli olaraq yeni mexanizmlər ortaya çıxarmaq lazımdır. Çünki bu mexanizmlər stressin yalnız endok rinoloji mexanizmi ilə kifayətlənmir. Onun yeni patofizioloji, biokimyəvi, toksikoloji, morfoloji, ekoloji, genetik, immunoloji və digər mexanizm ləri meydana gəlir. Bu mexanizmləri ayrılıqda və kompleks şəkildə tədqiq etmək müasir klinik təbabətə çox fayda verə bilər.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА – REFERENCES:

 

1.Горбунов А.В. Действие иммобилизационного стресса на биогенные амины в мозге: роль генотипа //Нейрохимия, 2006,T.23,№1,c.42-46.

2.Котельникова С.В.Нейроэндокринный гомеостаз в условиях токсического стресса при различных режимах освещенности. Дис. докт.биол.наук, Астархань,2015, 300 с.

3.Филаретова Л.П. Стресс в физиологических исследованиях //Рос. физиол. жур. им.И.М.Сеченова.2010, Т.96, № 9, с.924-935.

4.Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М.: Наука, 1999, 299 с.

5.Котельникова С.В.,  Котельников А.В., Соколова Н.Г. Половые особенности токсического стресса в разные сезоны года (экспериментальное исследование // Международный  журнал экспериментального образования 2012, № 4, с. 79-80.

6.Зайцева Н.В., Землянова М.А., Лужецкий К.П., Клейн С.В., Обоснование биомаркеров экспозиции эффекта в системе доказательства причинения вреда здоровью при выявлении неприемлемого риска, обусловленного факторами среди обитания // Вестник Пермского Уни., Серия, Биология, 2016,№ 4, с. 374-378.

7.Папуниди К.Х. Техногенное загрязнение окружающей среды как фактор заболевае мости животных // Вет.врач. 2016, № 2 с.56-60.

8.Цветков И.Л. Биохимические параметры стресс-редуцирующей реакции гидро биотиков при интоксикации. Дис….докт. биол. наук, Москва, 2009, 401 с.

9.Чистяков В.А. Биохимические механизмы неспецифической защиты клетки от окислительного стресса. Дис… .док. биол. наук, Ростов – на -  Дону, 2011, 284 с. 10.Хамидулина Х.Х. Химическая безопасность и задачи профилактичес-кой токсикологии // Биомедицинский журнал, 2015, т. 16, № 2 , с. 344-349.

11.Сергеев О.В., Сперанская О.А. Вещества нарушающие работ эндокринной системы: состояние проблемы и возможные направления работы. Самара: 2014, 35 с.

12.Шашкова О.Н. Роль стресса в патогенезе отравлений уксусной кислоты и коррекции возникающих альтернативных изменений . Дис.…док.мед. наук, Иркутск, 2009, 247 с.

13. Casals-Casas C., Desvergne O.B. Endocrine disruptors: from endocrine to metobolic disruption // All Rev Physiol, 2011, vol. 73,p. 135-162.

14. Poliandri A.H.Nitric oxide protects the mitoxondria ox anterion pitutary colls from cadmiuminduced apoptosis// Free Radic. Biol. Med., 2006, vol.40, № 4, p.679-688.

15. Яглова Н.В., Яглов В.В.Эндокринный разрушители направление исследований в эндокринологии // Вестник РАМН, 2012, № 3, с. 56-61.

16.Лужецкий К.П. Гигиенические основы системы профилактики у детей эндокринных заболеваний, ассоциированных с воздействием химических факторов окружающей среды селитебных територий. Дис….док. мед.наук. Пермь, 2017, 371 с.

17.Калуев А.В. Стресс, тревожность и поведение. Актуальные проблемы модели рова ния тревожного поведения. Киев: 1998, 93 с.

18.Пономаренко В.В. Фармако-токсикологические свойства «Спао-комплекс» и оценка его эффективности при профилактике стрессов у кур. Дис….канд.вет.наук,

Троицк, 2016, 151с.

19.Кривошеев А.В.,Потеряева Е.Л.,Кривошеев Б.Н.. Токсическая действия CD на организм человек// Медицина труда и промышленная экология, 2012, № 6, с. 35-42.

20.Ли О.Н. Сравнительная эффективность синтетических и природных антиоксидан тов при окислительном стрессе. Дис....канд. мед.наук. Благовещенск, 2016, 325. с.

21. Shagirtha K., Muthumani M., Prabu S.M., Melotonin abrogates cadmium induced oxidativl stress related neurotoxicity in rats // Eur. Rev. Med. Pharmacd. Sci., 2011, vol.15, № 9, p. 1039-1050.

22. Trachtenberg B.H., Hare Y.M. Biomarkers of oxidative stress in heart failure // Heart Fail Clin ,2009, vol. 5, № 4, p. 561-577.

23. Ma Q. Transcriptional responses to oxidative stress: pathological and toxicological multications //Pharmacol, Ther 2010, vol.125, № 3, p. 376-393.

24.Шарова А. А. Биохимические механизмы оксидательного стресса в патогенезе экспериментальных состояний. Дисс....док.биол. наук, Санкт-Петербург, 2001, 333 с.

25.Менщикова Е.Б. Окислительный стресс: патологические состояния и заболевания. Новосибирск: АРТА, 2008, 284 с.

26.Сафронов П.В., Токсикологическая оценка сочетанного воздействия кадмия  хлорида и Т-2 токсина на животных и применение бентонита в качестве лечебно-профилактического средства. Дис….канд. биол. наук, Казань, 2009, 114 с.

27. Messner B., Ploner C., LAufer G., Berhard D. Cd activates a programmed, lysosomal mem brane permeabilization- dependent necrosis pathaway // Toxicol. Lett, 2012, № 3, p. 268-275.

28. Прасад А.С.Цинк для человека: терапевтическое действие и токсичность // Вопро сы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2011, № 6 с. 9-13.

29. Хильчук М.А. Метаболические изменения при токсическом поражении печени и возможности их коррекции (экс. исс.). Дис…. канд.мед.наук, Краснодар, 2013,124 с.

30. Nodrberg G.F., Historical perspectives on cadmium toxicology// Toxicol Appl. Pharmacol., 2009, vol.238, № 3,p. 192-200.

31. Shatr A.A., Effects of origanum mayorana L. On cadmium indeced hepatotoxcity and nephotoxicty in albinorats // Saudi medical jornal, 2011, vol.32, № 8, p. 797-805.

32.Vicente-Sancher C. Effects of the flavonoid quercenti, on cadmium induced hepatotoxicity // Food and chemical Toxicology, 2013, vol.46, № 6, p. 2279-2289.

33.Weostowski T.Hepatic Hepatic and renal cadmium accumulation is assoceiated with massspecific daily metabolicratein the bank Vole // Comp. Biochem. Physil .C. Toxicol pharmacol, 2005, vol. 141, № 1, p. 15-19.

34.Zhao M. Relatinoship between apoptosis and activity of proteinkinase B in adreno cortical cell induced by CdCl₂ // Zhonghıa Lao Dong Wei Sheng, 2008, vol.26, № 3, p. 135-138.

35. Hordigchin H. Fnemia indused bu cadmium intox ication // Nihon Eisligaku Zashi, 2007, vol.62, № 3, p. 888-904.

36. Liu Y.K., Xu H., Liu F., Tao R., Yin Y. Effects of serum cobalt ion consentration on the liver, kidney and hear in micl// Orthopaedic Surgery, 2010, vol.2, № 2, p.134-140.

37.Uetani M.Tussul cadmium (cd) consentrations of people living in a Cd polluted area, Yapan // Biometals, 2006, vol. 19, № 5, p. 521-525.

38.Акайзина А.Э. Значение интегральных показателей оксидантного статуса и летучих жирных кислот для оценки влияния хлороорганических  соединений питье вой воды на организм детей. Дис....канд. мед.наук, Иванова, 2014, 130 с.

39. Митциев А.К., Изменение активности перекисного окисления липидов как механизм развития патологии почек при действии тяжелых металлов// Патологическая физиоло гия и экспериментальная терапия, 2015, № 2, с.72-76.

40. Гутникова А.Р., Махмудов К.О., Саидханов Б.А., Мембранотропоном действии солей тяжелых металлов и основных путях его коррекции // Tок. вестник, 2009, № 3, с. 21-27.

41.Темнов А.А., Онищенко Н.А. Контроль продукции активные форм кислорода лей коцитами позволяет прогнозировать устойчивость организма к стрессорному повреж дения // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2007, № 2,с. 9 -11.

42. Olisekodiaka M.Y., İgbeneghu C.A. Lipopro te ins, total antioxidant status and orqan chan gesin rats administered high doses of CdCl₂ // Med. Princ. Pract, 2012,vol.21,№ 2,p. 156-159.

43. Gonçalves Y.E., N-acetyecyctemine prevents memory deficits, the decrease un acetyec holı nesterase aktivity and oxidative stress in rats exposed to cadmium // Chem. Bid. İnteract, 2010, vol.186, № 1, p. 53-60.

44.Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс:  Проок сиданты и антиоксиданты. М.: фирма «Слово», 2006, 554 с.