SAĞLAMLIQ

SONSUZLUQ OLAN QADINLARDA AUTOİMMUN TİREOİDİTİN DİAQNOSTİKASI VƏ MÜALƏCƏ TAKTİKASINA KOMPLEKS YANAŞMA

19-09-2017

Проблема инфертильности продолжает оставаться актуальной для современной гинекологии. В среднем за последние 10 лет рост частоты бесплодных браков составляет 30-40% [1; 2]. В клинической медицине в структуре эндокринной патологии одно из первых мест занимают заболевания  щитовидной железы (ЩЖ). Мнения по этому поводу в литературе разноречивы. Одни авторы утверждают, что у 48-59% женщин с бесплодием выявляется высокая частота патологии ЩЖ [3,4]. По другим источникам, в структуре  бесплодного брака эндокринное женское бесплодие занимает 55-65% [6, 5].

Проблема взаимосвязи нарушений репродуктивной функции и патологии ЩЖ приобретает все большую актуальность в связи с тем, что до настоящего времени нет четкого определения роли ЩЖ в структуре причин бесплодия и не определена тактика восстановления репродуктивной функции у пациенток с бесплодием, что и обусловило целесообразность проведения настоящего исследования.

Учитывая вышеизложенное, целью данного исследования явилось разработка комплексного подхода к диагностике аутоиммунного тиреоидита и тактики ведения пациенток при бесплодии.

Материалы и методы исследования: Нами проведено комплексное обследование (общеклинические, инструментальные, лабораторные и специальные методы исследования). Клинические методы включали тщательный сбор и изучение особенностей гинекологического анамнеза пациенток, состояния их здоровья. В основу метода положен традиционный принцип обследования пациенток по функциональным системам. Проводились и общеклинические исследования крови, мочи, биохимические исследования, коагулограмма, кардиолипиды и т.д.

Проводились  серологические методы исследования с использованием ИФА на наличие инфекций: токсоплазмоза, герпес и цитомегаловирусной, хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной инфекций, краснухи. С помощью указанного метода определяли уровни антител классов IgG и IgM, также проведены определение уровней антител к тиреоидной пероксидазе.  С использованием новейшего направления в молекулярной диагностики "NASBA", проведены выявления вирусных и бактериальных агентов молекулярно-биологическим методом (ПЦР).

Использованы ультразвуковое исследование ЩЖ, органов малого таза, молочных желез, оценивали как функциональное, так и структурные изменения.

Методом гистероскопии проведена оценка состояния матки и маточных труб. По показаниям проводили лапароскопию.

Репродуктивное состояние здоровья пациенток оценивали технологией "Иммункулуса", методом "ЭЛИ-П-Комплекс-12", на основании твердофазного ИФА. Данный метод позволил оценить содержание естественных регуляторов ауто-АТ класса IgG разной специфичности, и предназначен для выявления имеющихся или начинающихся патологических изменений в ЩЖ и мониторинга за их динамикой.

Всем пациенткам проводили скрининг для выявления тиреоидной патологии согласно общепринятым протоколам стандартные исследования, включающие: ТТГ; фракций свободных Т3; Т4; фракций общих Т3 и Т4; АТ-ТГ. Проводились и гормональные исследования (ЛТГ, ФСГ, ХГЧ, тестостерона, прогестерона, экстрадиола, ДГЭА-С). При выявлении нарушений функции ЩЖ и/или увеличенным тиреоидным объемом направляли на консультацию эндокринолога и в случае необходимости проводили дополнительное обследование и определяли объем необходимой терапии.

Результаты исследования и их обсуждения:  Для поставленных задач нами было обследовано 220  пациенток с бесплодием различного генеза. На основании анализа анамнеза, клинико-лабораторных данных, определения этиологического фактора были выделены следующие группы: I группа - пациентки с трубно-перитонеальным бесплодием n=62(28%); II группа - пациентки с эндокринным бесплодием n=75(34%); III группу -  пациентки с маточной формой бесплодия n=40(18%); IV группу - пациентки с бесплодием неясного генеза  n=43(20%).  Контрольную группу (КГ) составили n=30 женщин с бесплодием  без патологии ЩЖ.

Для правильной оценки состояния пациенток с бесплодием в сочетании с заболеваниями ЩЖ и достоверности диагноза, изучены состояние здоровья женщин. Первичное бесплодие выявлено у 139(63,2%) пациенток, вторичное бесплодие - 81(36,8%) случаев. По возрасту, пациентки с различной формой бесплодия представлены следующим образом: до 20 лет - 16(7,3%); 20-30 лет -130(59,1%), старше 30 лет - 74(33,6%).

Среди перенесенных генитальных инфекций были выявлены: хламидиоз в 5,9% случаев, уреаплазмоз - 5,4%, микоплазмоз - 2,7% случаев, трихоманиаз - 1,36% случаев. Среди перенесенных гинекологических заболеваний: генитальный эндометриоз в анамнезе был отмечен в 22,3% случаев, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - 11,8% случаев, хронический сальпингоофорит - 10,4%, фиброзно-кистозная мастопатия - 10%, миома матки - 9,5%, эктопия шейки матки в 5,9% случаев. Гинекологические операции в анамнезе выявлены в 10,4% случаев - коагуляция очагов эндометриоза; 7,7% случаев - тубэктомия по поводу внематочной беременности; 6,8%- консервативная миомэктомия; 5% случаев - резекция яичников.

Характеризуя особенности менструальной функции, необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев наблюдалось своевременное становлением менархе, регулярный ритм менструаций и нормальная длительность менструального цикла и менструального кровотечения. Болезненные менструации отмечены в 21,8% случаев. Нарушения менструального цикла по типу олигоменореи отмечены в 29,1% случаев, полименореи - 6,8% случаев. Скудные менструации отмечали в 9,5% случаев, обильные и длительные в 11,8% случаев.

          По данным гистероскопии проходимость  обеих маточных труб в I-ой группе наблюдалось у 35,5% пациенток, затрудненная проходимость маточных труб - у 29,0% пациенток. Признаки спаечного процесса в малом тазу у данной группы диагностированы у 25,8% пациенток. У пациенток II-ой, III-ей и IV-ой групп маточные трубы были проходимы.

Анализ ультразвуковых исследований показал, что у большинства пациенток I-ой группы размеры матки и яичников соответствовали норме, только в 3,2% случаев были выявлены незначительное увеличение размеров матки по сравнению с нормой, у 6,4% пациенток выявлено увеличение яичников. Во II-ой группе по результатам ультразвуковых исследований размеры матки меньше нормы выявлены у 9,3% пациенток, больше нормы - также у 9,3%. Размеры яичников больше нормы выявлены у 70,6% пациенток; миома матки выявлена у 9,3% пациенток данной группы. В III-ей группе, согласно полученным результатам,  размеры матки меньше нормы выявлены в 15% случаев, больше нормы - в 12,5%. У всех наблюдаемых пациенток IV-ой группы, по данным ультразвукового исследования органов малого таза  патологических изменений со стороны матки и яичников не было выявлено.

В соответствии с поставленными задачами, всем пациенткам проведено скринговое исследование функции ЩЖ (ТТГ, Т3,Т4 свободные и общие), исследования уровня АТ-ТПО, АТ-ТГ, а также УЗИ ЩЖ для уточнения характера тиреоидной патологии. Результаты проведенного исследования показали, что патология ЩЖ выявлена у 101 пациенток с бесплодием, что составило 45,9% случаев. У 119 пациенток с бесплодием, что составило 54,1%  случаев, патологии ЩЖ не было выявлено. В сравниваемых группах преобладало носительство АТ-ТПО в сочетании с ЭХО-признаками АИТ, в частности: диффузная неоднородность и снижение эхогенности ткани ЩЖ.

На основании клинических исследований в структуре тиреоидной патологии у пациенток с бесплодием (n=220) выявлено: гипотиреоз в исходе АИТ наблюдался в 29,7% случаев, в том числе манифестный - в 8,2%, субклинический – 21,8% случаев. Эутиреоз в стадии медикаментозной компенсации диагностирован у 12,87% пациенток с бесплодием; послеоперационный - в 1,89% случаев. Гипертиреоз отмечен  в 1,98% случаев. В контрольной группе фертильных пациенток гипер-тиреоза не в одном случае выявлено не было.

Эутиреоидный зоб отмечался в 14,85% случаев. В 2,47% случаев выявлен диффузный зоб; узловой зоб встречался 1,48% случаев, многоузловой зоб 0,99%; смешанный (диффузно-узловой) - в  2,47% случаев.

Сравнительный анализ клинических вариантов гипофункции ЩЖ по группам выявил, что частота встречаемости манифестной формы гипотиреоза была несколько выше у пациенток с бесплодием II-ой и IV-ой групп  по сравнению с пациентками  III-ей группы (21,3%;  16,3% и 5% соответственно); тогда как в I-ой группе манифестная форма гипотиреоза не выявлена не в одном случае. Субклиническая форма гипотиреоза  чаще выявлена у пациенток II-ой группы, по сравнению с IV-ой группой (16% и 11,62% соответственно), тогда как в III-ей и I-ой группах процент был несколько снижен 4,83% и 5% соответственно.

На основании полученных данных, можно заключить, что гипофункция ЩЖ различной формы наиболее характерна для пациенток II-ой и IV групп (25,3% и 13,9% соответственно), тогда как у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием (I группа) в 4,83% случаев была выявлена лишь субклиническая форма гипотиреоза. У пациенток III группы с маточной формой бесплодия в 5% случаев выявлена гипофункция ЩЖ различной формы.

Следовательно, при бесплодии у женщин фертильного возраста не только при эндокринной патологии, но и при бесплодии неясного генеза необходимо проводить рутинные обследования ЩЖ, в целях выявления патологии, так как именно патология ЩЖ способствует  нарушению его функционального и структурного состояния, что в итоге приводит к развитию бесплодия.

При изучении клинических вариантов заболеваний ЩЖ на основании полученных данных можно заключить, что у пациенток эутиреоз выявлен в 12,87% случаев. АИТ без нарушения функции щитовидной железы выявлено у 38,62% пациенток. Гипертиреоз выявлен лишь в 1,98% случаев. Послеоперационный гипотиреоз также зарегистрирован  в 1,98% случаев.

Результаты ультразвукового исследования ЩЖ у пациенток с бесплодием по группам показали, что для пациенток с эндокринной формой бесплодия характерно было выявление эутиреоидного зоба: диффузного - в  4,95% случаев; с одинаковой частотой был выявлен узловой 2,97% случаев и  многоузловой зоб - в  1,98% случаев соответственно; смешанный тип наблюдался в 4,95%  случаев. Необходимо отметить, что у пациенток I-ой группы с трубно-перитонеальной формой бесплодия не в одном случае не был выявлен. Объем ЩЖ с эуотиреоидным зобом у пациенток в среднем составил 29,65±1,55см³. При выявлении узлового зоба диаметр максимального узла в среднем составил 1,6±0,06 см. Проведенные нами  гормональные исследования показали, что репродуктивная  и тиреоидная система у женщин тесно взаимосвязана. Следовательно, можно заключить, что функция половой и тиреоидной систем тесно регулируется тропными гормонами передней доли гипофиза: ЛГ;ФСГ; ПРЛ,  тиреотропным гормоном (ТТГ). Следовательно, дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы приводит к изменению гонадотропинов, эстрогенов, пролактина, прогестерона и т.д., что проводит к увеличению или подавлению  активности ЩЖ.

Проведеный анализ и функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы показал, что на фоне нарушения функционального состояния ЩЖ достоверно были выявлены более высокие уровни ЛГ; ФСГ; Е2.  Соответственно, наблюдалось и снижение уровня ПРЛ. Необходимо отметить, что для манифестной формы гипотиреоза было характерно увеличение ПРЛ, который констатировался в интервале 496,34±3,91 мМЕ/л по отношению к КГ 282,09±1,24 мМЕ/л. Оценку андрогенного статуса проводили по результатам определения в плазме крови уровней Т; ДГЭА-С; 17-ОП; кортизола. Исследования показали увеличение концентраций тестостерона (Т)  при манифестной форме гипотиреоза. Сравнительный анализ у пациенток с манифестной формой гипотиреоза показал, что концентрация кортизола составила 274,19±2,75 нмоль/л; тогда как в сравниваемой КГ указанный показатель не превышал интервала 330,12±0,95 нмоль/л. 

 Таким образом, можно предположить, что существенные изменения ГСПГ при гипо- и гипертиреозе имеют определенное значение в патогенезе нарушений менструальной и репродуктивной функции у пациенток с бесплодием. На основании полученных результатов, можно заключить, что и ФСГ совместно с тиреиодными гормонами стимулируют секрецию прогестерона, экстрадиола желтым телом, влияют на способность овоцитов к оплодотворению, в результате чего наблюдается те или иные нарушения в репродуктивной активности у пациенток. В зависимости от форм патологии ЩЖ повышение или снижение указанных показателей, оказывают подавляющее действие на овариальный резерв, способствуя развитию дисфункции яичников. Следовательно, повышение средних уровней ФСГ, снижение числа антральных фолликулов, а также уменьшенный объем яичников, способствует подавлению функционального состояния овариального резерва, вызывая дисфункцию яичников, не адекватному функционированию желтого тела, нарушению менструального цикла, по типу олигоменореи, полименореи, дисменореи, аменореи, нарушению овуляции в сочетании и дисфункциональным состоянием тиреоидного статуса, приводя к изменению репродуктивной функции женщин, что в конечном итоге способствует развитию бесплодия. Необходимо отметить, что у пациенток с бесплодием при аутоиммунной патологии ЩЖ целесообразно проведение оценки овариального резерва.

Таким образом, взаимосвязь гормонального фона и тиреоидного статуса отрицать нельзя, так как дисбаланс половых гормонов на фоне дисфункции ЩЖ способствует развитию бесплодия у пациенток репродуктивного возраста.

Состояние репродуктивной функции женщин оценивалось по 12 ауто-АТ маркерам. Данный метод является инновационным и впервые применяется в Азербайджане. Согласно данным комплексного иммунологического обследования, нормальное состояние иммунной системы в I-ой группе отмечалось у 35,5% пациенток, иммуноактивация - у 17,8%, иммуносупрессия - у 46,7% пациенток. Исследования общего состояния иммунной системы у женщин с эндокринным бесплодием во II-ой группе показали, что нормореактивность отмечалась у 29,4% женщин, иммуносупрессия - у 50% пациенток. Общий иммунный статус у женщин с бесплодием неясного генеза характеризовался  нормоактивностью у 35%, иммуноактивацией - у 15% и иммуносупрессией - у 50%.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что анализ состояния естественных антител является важным прогностическим тестом для определения степени и характера нарушений в репродуктивной системе женщины, а также для контроля за эффективностью проводимого лечения и прогноза наступления беременности.

Особую актуальность представляют и вопросы, связанные с тактикой ведения и восстановления репродуктивной функции пациенток с бесплодием в сочетании с заболеваниями ЩЖ. В качестве заместительной терапии нами использован L-тироксин (LT). Данный препарат хорошо переносился пациентками и никаких побочных эффектов нами не наблюдалось. Целью терапии явилось поддержание нормального обмена веществ у пациенток с гипотиреозом. Критерием адекватности лечения явились исчезновение симптомов гипотиреоза, а также нормальный уровень ТТГ и тиреоидных гормонов. В основном L-тироксин назначался в индивидуально по­добранной дозе (ориентировались на концентрацию ТТГ в сыворотке крови). Если причиной гипотиреоза являлось недостаток йода в питании, то дополнительно применялись йодосодержащие препараты. Необходимо подчеркнуть, что заместительная терапия при первичном гипотиреозе носит пожизненный характер. Проведено и консервативное лечение гипертиреоза, направленное на подавление секреторной активности ЩЖ и снижение выработки избыточной продукции тиреоидных гормонов.  На фоне проводимого соответствующего лечения у пациенток с трубно-перитонеальной формой бесплодия эффективность восстановления репродуктивной функции зависел от степени выраженности патологических изменений в малом тазу. Были проведены реконструктивные операции, эффектив-ность которых составила: при I-ой степени - 45,2% случаев; при II-ой степени - 32,2% случаев; при III-ей степени - 14,5%; при  IV-ой - 8,1% случаев. Для пациенток с эндокринной формой бесплодия эффективность восстановления репродуктивной функции на фоне базисной терапии составила 36%, констатируя наступление беременности у 23 пациенток данной группы. У наблюдаемой группы пациенток эффективность восстановления репродуктивной функции на фоне базисной терапии в сочетании с корригирующей терапией ЩЖ в среднем 69,3% случаев. При маточной форме бесплодия эффективность восстановления репродуктивной функции ЩЖ на фоне проведенной базисной терапии составила 35%. На фоне базисной терапии в сочетании с корригирующей терапией, эффективность проводимого лечения составила 65% случаев. При бесплодии неясного генеза у пациенток IV-ой группы эффективность восстановления репродуктивной функции на фоне базисной терапии составила - 18,6% случаев; на фоне базисной терапии в сочетании с корригирующей терапией функционального состояния ЩЖ отмечено 25,6% случаев.

Таким образом, дисбаланс происходящий в тиреоидном статусе при гипотиреозе или гипертиреозе у обследованных пациенток способствуют нарушению их репродуктивной функции. Следовательно, тиреоидные гормоны регулируя процессы развития, созревания, специализации, обновления всех тканей и систем, контролируют репродуктивную функцию пациенток. Неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию пациенток оказывает и аутоиммунная патология ЩЖ, в результате чего, наблюдаются нарушения овариального резерва, процессов связанных с качеством созревания ооцитов, не исключено, что в итоге развивается апоптоз, который, по-видимому, напрямую связан с аутоиммунными процессами происходя-щими в самой ЩЖ. Носительство АТ-ТПО у пациенток с бесплодием можно расценивать как прогностический маркер нарушений имплантации, что согласуется с мнениями других авторов [7-9].

Согласно проведенным исследованиям, можно заключить, что развитие бесплодия у пациенток репродуктивного возраста напрямую связана с патологией ЩЖ, как с гипо- или гиперфункцией, приводя как функциональным, так и к структурным изменениям самой железы.

Таким образом, результаты исследования показали существенную долю патологии ЩЖ у пациенток с бесплодием, что подчеркивает актуальность и перспективность проведенной исследовательской работы. Анализ полученных результатов выявил, что заболевания ЩЖ  являются одной из главных причин развития бесплодия, требующего пристального внимания к состоянию репродуктивной системы у пациенток детородного возраста.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Корнеева И.Е. Синдром гиперстимуляции яичников // Бесплодный брак. М.  2005, 103 с.

2.Кулакова В.И. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению  / Под ред. М.: ГЭОТАР-медиа, 2005, 107 с.
3.American Thyroid Association. General Information (2012) /http://www.thyroid.org/thyroid-eventseducation-media/about-hypothy-roidism Accessed October 2012.
4.De Groot L., Abalovich M., Alexander E.K.,. et al. Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; vol.97 (8), p. 2543-2565
5.Фадеев В.В. По материалам клинических рекомендаций Европейской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению субклинического гипотиреоза у беременных женщин и детей // Клиническая и экспериментальная тиреотоксикология. 2014, т. 10, № 3, с. 20-26
6.Casey B., Leveno K. Thyroid disease in pregnancy. // Obstet Gynecol. 2006; vol.108(5), p.1283-1292