SAĞLAMLIQ

3D ADAPTİV TOXUMADAXİLİ BRAXİTERAPİYANIN TƏTBİQİLƏ YERLİ YAYILMIŞ UŞAQLIQ BOYNU XƏRÇƏNGİNİN ŞÜA TERAPİYASININ ERKƏN NƏTİCƏLƏRİ

12-11-2017

 

Uşaqlıq boynu xərçəngi ilə xəstələnmə göstəricilərinin milli ənənə, sosial iqtisadi vəziyyət, əhalinin maariflənməsi, profilaktik tibbi müayinələr və skrininq proqlamlarının keçirilməsi, insan papilloma virusuna qarşı vaksinasiya kimi faktorlarla bilavasitə əlaqəlidir [1]. Uşaqlıq boynu xərçəngi əsasən 45-65 yaşlarda və cinsi həyat yaşamış qadınlarda müşahidə olunur. Bu xəstəliyin etiologiyasında bir çox nəzəriyyələrə yer verilir. Lakin son dövrlərdə papilloma virusunun (HPV) 16, 18, 31, 33, 45-ci və digər yüksək risk növlərinin xroniki iltihabi proseslər fonunda uzun müddətli təsiri əsas götürülür və kanserogenezin aşağıdakı kliniko-morfoloji mərhələləri qeyd olunur: fon prosesləri - leykoplakiya, psevdoeroziya, polip və kondilomalar; xərçəngönü proseslər - displaziya CİN-I, II, III , (CİN-intraepitelial uşaqlıq boynu neoplaziyası); preinvaziv xərçəng, mikroinvaziv xərçəng və nəhayət invaziv xərçəng [2].

Azərbaycanda 2016-cı ildə 568 xəstəyə ilkin olaraq uşaqlıq boynu xərçəngi (UBX) diaqnozu qoyulmuşdur ki, bu da əhalinin qadın  hissəsi arasında ilkin diaqnoz qoyulmuş bütün bədxassəli şişlərin 8,1%-ni təşkil etmiş və həmin ildə xəstələnmə nisbəti 9,8:100000 olmuşdur. Min beş yüz qırx dörd qadın xəstə UBX diaqnozu ilə qeydiyyatda olmuşdur. Bu isə ölkə ərazisində qeydiyyatda olan qadın onkoloji xəstələrin 10,3%-ni təşkil etmişdir. Eyni ildə uşaqlıq boynu xərçəngi diaqnozlu 226 xəstə vəfat etmiş, ölüm göstəricisi nisbəti 3,9:100000 qadın olmuşdur. Uşaqlıq boynu xərçəngindən ölüm faizi 5,4%-lə süd vəzisi və mədə xərçəngindən sonra üçüncü yeri tutmuşdur. 2016-cı ildə Azərbaycan Respublikasında uşaqlıq boynu xərçəngi qadınların onkoloji xəstəlikləri arasında süd vəzi xərçəngindən sonra ikinci yeri tutmuşdur (ekstensivlik göstəricisi müvafiq olaraq  32,5% və 10,3%) [1,2].

Baxmayaraq ki, uşaqlıq boynunun xərçəngönü xəstəlikləri və xərçənginin ilkin mərhələlərində cərrahi metodlar müvəffəqiyyətlə tətbiq edilir, xəstələrin böyük əksəriyyətinin müxtəlif səbəblərdən (65-70%) xəstəliyin gecikmiş formalarında – IIB-III mərhələlərində klinikaya müraciət etməsi onların bir çoxuna şüa müalicəsinin tətbiqini vacib edir. Belə ki, dünyada xəstələrin 35-46%-nə III–IV mərhələdə diaqnoz qoyulur [2,3]. 2016-cı ildə Azərbaycan Respublikasında ilkin UBX diaqnozu qoyulmuş xəstələrin 74%-nin IIB–III mərhələsində olduğu aşkar edilmişdir [4].

UBX-nin standart müalicəsini I–IIА mərhələdə (Beynəlxalq Ginekologiya və Onkologiya Federasiyasının təsnifatına görə (International Federation of Gynecology and Oncology, FIGO) cərrahiyyə və ya şüa terapiyası, IIВ‒IVА mərhələlərdə isə sisplatin preparatından istifadə etməklə konkomitant (konkurrent, müştərək) kimya-şüa terapiyası təşkil edir. Residivsiz sağqalma göstəricisi I mərhələdə 92-98%, II mərhələdə 70-85% və III–IVА mərhələsində 30-45%-dir [8,9]. Yerli-yayılmış uşaqlıq boynu xərçəngi olan xəstələrdə müştərək kimyaradioterapiya, tək şüa terapiya ilə müqayisədə uzaq metastazların və yerli residivlərin sıxlığını azaltmış və ölüm riskini azaldaraq 5-illik sağqalma göstəricisində orta hesabla 10–20% artıma səbəb olmuşdur [5,6,7].

Son zamanlar şüa terapiyasında baş vermiş köklü dəyişkliklər, yəni müasir aparatların, kompyuter - müayinə - planlaşdırma sistemlərinin və şüa mənbələrinin istehsalı UBX-nin şüa terapiyasında  yeni səhifə açmışdır [8, 9]. Qeyd edilən yeniliklərdən biri də bədxassəli şişlərin DŞT-si zamanı 3 ölçülü (3D image guided brachytherapy) və toxumadaxili (interstisial) braxiterapiyanın tətbiqidir. Bu texnoloji yeniliyin klinikaya daxil olmasi standart planlaşdırma zamanı baş verən xətaları aradan qaldırmağa xeyli imkan vermişdir [10, 11, 12, 13].

Deyilənləri nəzərə alaraq, ətraf orqan və toxumaları qorumaqla bərabər, şiş nahiyəsində dozanı artıraraq UBX-nin radioterapiyasının effektliliyini yüksəltmək üçün, biz MOM-un şüa terapiyası bölməsində 3D adaptiv toxumadaxili braxiterapiyanın tətbiq edərək bu müalicə metodunun effektivliyini öyrənmişik. 

Tədqiqatın material və metodları. Tədqiqata 2015 - 2016 illərdə MOM-un şüa terapiyası şöbəsində müalicə almış 62 nəfər UBX xəstəsi daxil edilmişdir. Şüa terapiyasından qabaq bütün xəstələr klinik-instrumental və laborator müayinələrdən keçmiş xərçəng diaqnozu morfoloji verifikasiya edilmişdir. Xəstələrin 92,5%-də yastı epitel, 7,5%-də isə adenokarsinoma aşkar edilmişdir. Xəstəliyin mərhələsi FİGO və beynəlxalq təsnifata uyğun qiymətləndirilmiş və 8 (12,9%) xəstəyə - IIA, 24 (38,7%) xəstəyə - IIB, 5 (8,1%) xəstəyə - IIIA, 25 (40,3%) xəstəyə isə IVA mərhələli UBX diaqnozu qoyulmuşdur. Xəstələrin orta yaşı 54,6 (41 – 69) olmuşdur.

Şüa terapiyasından qabaq xəstələrə topometrik hazırlıq aparılmışdır. Topometrik müayinə KT simulyatorunda 5 mm-dən bir skanların çəkilməsi ilə həyata keçirilmişdir. Bundan sonra virtual görüntülər əsasında 3D rekonstruksiya edici proqramın köməyi ilə şiş prosesinin planlaşdırılmış həcmi üzərində dozimetrik hesablamalar aparılmışdır.

 

Şəkil 1. 3D braxiterapiyanın planlaması məqsədilə cəkilən KT şəkillər; parametriuma 4 ədəd toxumadaxili iynə yeridilib. A – aksial kəsik, B – frontal kəsik.

Distansion şüa terapiyası VMAT (volyumetrik qövsvari) metodla birdəfəlik mənbə dozası (BMD) 2Qr olmaqla çanağa (birincili şiş və regional limfa düyünləri nahiyəsinə) CMD 50 Qr, metastaik limfa düyünlərinə isə eyni zamanda (inteqrə olunmuş bust metodu ilə) BMD 2,3 Qr, CMD 57,5 Qr (izoeffektə görə 60 Qr təşkil etmişdir) verilmişdir. VMAT planlaması avtomatik rejimdə aparılmışdır. Şüa terapiyası vizual nəzarət rejimində 6-15 MV foton enerjili xətti sürətləndiricilərdə icra olunmuşdur. Xəstələrə əlavə olaraq konkurent kimyəvi dərman – sisplatin 40mq/m²,  həftədə bir dəfə, venadaxili, cəmi beş dəfə köçürülmüşdür.

DŞT-nin sonunda (ən azı 23 fraksiyadan sonra) xəstələrə kombinə olunmuş boşluqdaxili və toxumadaxili braxiterapiya kursunun tətbiqinə başlanılmışdır. Xəstələrə ümumi və ya spinal anesteziya altında uşaqlıq yolunun yuxarı 1/3-nə və endometrial boşluğa aplikatorlar yerləşdirilmişdir. Eyni zamanda hər iki tərəf (sağ və sol) parametrilərə xüsusi iynələr yeridilmişdir ki, bu iynələr vasitəsilə həm parametral sahələrə, həm də uşaqlıq boynuna radioterapiya aparılıb (şəkil 1).

Braxiterapiya 3D planlama Brachyvision proqramı ilə baş tutmuşdur və kontakt şüa terapiyası yüksək doza gücü ilə işləyən Gamma-Med (İr-192) aparatında aparılmışdır. Braxiterapiya zamanı BMD – 7 Qr, CMD isə 28 təşkil etmişdir.

Tədqiqatın nəticələri və onların müzakirəsi. Yeni radioterapiya metodunu qiymətləndirmək məqsədilə biz UBX olan xəstələrin müalicəsinin bilavasitə nəticələrini analiz etmişik. Bütün 62 xəstə planlaşdırılmış şüa terapiyası kursunu müvəffəqiyyətlə keçirmişlər. Toxumadaxili braxiterapiya zamanı parametrilərə 2-dən 6-ya qədər (əksər hallrada isə 4) iynə yeridilmişdir. Kombinə olunmuş 3D boşluqdaxili/toxumadaxili braxiterapiya hesabına yüksək riskli kliniki hədəf həcmində (HRCTV, high risk clinical target volume) – uşaqlıq boynu və parametral toxumalarda orta doza 84,7 Qr olmuşdur. Hesablamalarımız göstərmişdir ki, braxiterapiyanın toxumadaxili komponenti olmasaydı bu rəqəm 73,6 Qr təşkil edərdi. Beləliliklə, toxumadaxili braxiterapiya qonşuluqda yerləşən sağlam orqanları (sidik kisəsi, düz bağırsaq, S-vari bağırsaq, nazik bağırsaq ilgəkləri)  qorumaqla hədəfə verilən radiasiya dozasını nəzərə çarpan dərəcədə yüksəltməyə imkan vermişdir. 

Konkurent kimyaradioterapiya və 3D adaptiv toxumadaxili braxiterapiya aparılmış 62 xəstədən 49-u (79,1%) beş sisplatin infuziyası, 11-i (17,7%)  dörd infuziya, 2 nəfəri isə (3,2%) üç infuziya almışdır. Tam reqressiya 93,5% (n=58), halda, hissəvi reqressiya 6,5% (n=4). Prosesin stabilizasiyası və ya xəstəliyin proqressivləşməsi halları müşahidə olunmamışdır.

UBX olan xəstələrdə kimyaradioterapiya və 3D adaptiv toxumadaxili braxiterapiya müalicə metodlarından istifadə zamanı toksik ağırlaşmalar öyrənilib. Ən çox rast gəlinən erkən reaksiya hematoloji toksiklik (anemiya, leykopeniya, trombopeniya) olmuşdur. Belə ki xəstələrin 52,3%-də (n=33) II - III dərəcəli kəskin hematoloji toksiklik müşahidə edilib. Həmçinin, biz, yanaşı risk orqanları – nazik bağırsaq, düz bağırsaq və sidik kisəsi tərəfindən yerli reaksiyaları öyrənmişik. Belə ki, II – III dərəcəli (CTC/RTOG sisteminə əsasən) erkən şüa enteritləri, rektitləri və sistitləri müvafiq olaraq 20,4%, 16,2% və 12,3% hallarda müşahidə olunub.

Uzun illər UBX zamanı şiş prosesinin yayılmasından asılı olaraq dozaların əsassız artırılması şüa fəsadlaının çoxalmasına səbəb olurdu. Lakin son zamanlar şüa terapiyasında baş vermiş köklü dəyişkliklər – yəni müasir aparatların, şüa mənbələrinin və aplikatorların istehsalı, 3D vizualizasiya metodlarının geniş istifadəsi, radiobiologiyada baş verən inqilabi dəyişikliklər uşaqlıq boynu xərçənginin şüa terapiyasında da öz sözünü demişdir [14, 15]. Belə yeniliklərdən biri də UBX-nin müalicəsində kombinə olunmuş konkurent kimyaradioterapiya və 3D adaptiv boşluqdaxili/toxumadaxili yüksək doza güclü braxiterapiya metodudur. Bu müalicə növü yerli-yayılmış UBX-nin kifayət qədər effektiv və təhlükəsiz müalicə metodu olaraq gündəlik klinik praktikada tətbiq oluna bilər. 3D adaptiv boşluqdaxili/toxumadaxili braxiterapiya şiş nahiyəsinə verilən dozanı əhəmiyyətli dərəcədə yüksəltmək imkanı yaradır. Eyni zamanda ətraf sağlam orqan və toxumalara düşən doza isə dəyişmədən qalır. Bu vacib üstünlük gələcəkdə 3D adaptiv boşluqdaxili/toxumadaxili braxiterapiya metodunun klinikada daha geniş istifadəsinə əsas verir.

Email: [email protected]

ƏDƏBİYYAT- ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Алиев Д.А., Исаев И.Г., Акперов К.С., Гулиев Э.Г. Результаты сочетанной конкурентной лучевой терапии больных раком шейки матки IIA – IIIB стадий с использованием внутриполостной и внутритканевой брахитерапии.  Вопросы онкологии, том 63,  №4, 2017. Стр. 622-627.
2.Алиев Д.А., Марданлы Ф.А., Гулиев Ф.А., с соавт.Эпидемиологические аспекты злокачественных новообразований в Азербайджанской Республике за 2008 ‒ 2013 гг. // Azərbaycan onkologiya və hemаtologiya jurnalı, 2014, №2, Səh.6-12.
3.Isayev I., Akbarov K., Guliyev E., və b. Uşaqlıq boynu xərçənginin müasir texnologiyaların tətbiqi ilə şüa müalicəsinin nəticələri// Azərbaycan Onkologiya və Hematologiya, 2015, №2, Səh. 29-34.
4.Kərimov Ə.X., Mədətova V.M., Zeynalov F.A. və b. Qadınların uşaqlıq boynu xərçənginə görə skrininqi məsələləri. // Azərbaycan onkologiya və hemаtologiya jurnalı, 2010, № 1, s. 71-74.
5.Fokdal L., Sturdza A., Mazeron R. et al. Image guided adaptive brachytherapy with combined intracavitary and interstitial technique improves the therapeutic ratio in locally advanced cervical cancer: Analysis from the retroEMBRACE study.//Radiotherapy and Oncology, V.120, 2016, p. 434–440
6.Han K., Croke J., Foltz W. et al. Prospective study of DWI, DCE-MRI and FDG PET imaging for target delineation in brachytherapy for cervical cancer.//Radiotherapy and Oncology, V.120, 2016, p. 519–525
7.Yahya S., Bhatt L., King M., et al., Survival and Toxicity Following Chemoradiation for Carcinoma of the Cervix ‒ Impact of Multiple-phase Treatment and Shielding. // Anticancer Res. 2015, №35(10), p.5567-74.
8.Hanna T., Delaney G., Barton M. The population benefit of radiotherapy for gynaecological cancer: Local control and survival estimates.// Radiotherapy and Oncology, V.120, 2016, p. 370–377.
9.Jastaniyah N., Yoshida K., Tanderup K. et al. A volumetric analysis of GTVD and CTVHR as defined by the GEC ESTRO recommendations in FIGO stage IIB and IIIB cervical cancer patients treated with IGABT in a prospective multicentric trial (EMBRACE).//Radiotherapy and Oncology, V.120, 2016, p. 404–411.
10.Duenas-Gonzalez A., Serrano-Olvera A., Cetina L., Coronel J. New molecular targets against cervical cancer. //Int J Womens Health, 2014, V5, p.1023-31
11.Mani E., Medina L., Isaac-Olivé K., Dueñas-González A. Radiosensitization of cervical cancer cells with epigenetic drugs hydralazine and valproate. // Eur J Gynaecol Oncol. 2014, №35(2), p.140-142.
11.Isayev I., Əkbərov K., Quliyev E. Uşaqlıq boynu xərçənginin şüa terapiyasından sonra baş verən residivlərin əmələ gəlməsinə təsir göstərən faktorlar. // Azərbaycan onkologiya və hemаtologiya jurnalı, 2014 №1, Səh.108-11.
12.Ribeiro I., Janssen H.,  Brabandere M. et al. Long term experience with 3D image guided brachytherapy and clinical outcome in cervical cancer patients.// Radiotherapy and Oncology, V.120, 2016, p. 447–454
13.Mohamed S., Kallehauge J., Fokdal L et al. Parametrial boosting in locally advanced cervical cancer: combined intracavitary/interstitial brachytherapy vs. intracavitary brachytherapy plus external beam radiotherapy. // Brachytherapy. 2015, V14(1), p. 23‒28.
14.Tanderup K., Fokdal L., Sturdza A. et al. Effect of tumor dose, volume and overall treatment time on local control after radiochemotherapy including MRI guided brachytherapy of locally advanced cervical cancer.//Radiotherapy and Oncology, V.120, 2016, p. 441–446.