SAĞLAMLIQ

HESTASIONAL ŞƏKƏRLİ DİABETİN ANA BƏTNİNDƏKİ DÖLÜN DAMARLARININ ENDOTELİNƏ TƏSİRİ

16-02-2016

Giriş:Dölün bətndaxili ölümü və bunun səbəblərinin aşkarlanması müasir mama ginekologiyanın aktual problemlərindən biri olaraq qalmaqdadır (1). Hestasiya yaşı 20 həftədən çox olan döl ölümünü Amerika Ginekoloqlar Assosiyası (ACOG) “Bətndaxili fetal ölüm” adlandırmışdır (2).

     Araşdırmalar fetal ölütrigiseridlərmün 90% halda doğum fəaliyyəti başlamamışdan öncə baş verdiyini göstərir (4). Dölün bətndaxili ölümünə səbəb  həm dölə həm də anaya aid risk faktorlarıdır.
     Anaya aid olan risk faktorlarının arasında ən çox rast gəlinənlərdən hestasional şəkərli diabet (HŞD) və qlükozaya qarşı tolerantlığın pozulmasıdır (5,6). 1-14% arasında dəyişir (7). HŞD olan analarda ümumi populyasiya ilə müqayisədə perinatal ölüm daha çox halda rast gəlinir (7.7 : 1000). İnsulin istifadəsinə ehtiyacı olduqda qadınlarda bu rəqəm daha da yüksəlmiş olur.Beləki, insulindən istifadə etməyən xəstələrə nisbətən, insulindən istifadə edən xəstələrdə dölün bətndaxili ölümü 4.7 dəfə çox müşahidə edilir (8).  Hamiləliyin ikinci yarısından etibarən qanda plasentadan ifraz olunan İnsan Plasental Laktogeni adlanan hormonun səviyyəsi artmağa başlayır. Bu hormon qadın orqanizmində lipolizə təkan verir və dölün ehtiyaclarının ödənilməsi üçün qanda qlükozanın səviyyəsinin artmasına gətirib çıxarır (9). Bundan başqa kortizol, progesteron və prolaktin də hamiləliyin diabetə meyilli bir vəziyyətə çevrilməsinə səbəb olur. Bununla yanaşı, hamiləlikdə toxumaların insulinə qarşı həssaslığının azaldığını da qeyd etmək olar ki, HŞD-in olması bu prosesi daha da dərinləşdirir və arzu olunmaz hüceyrə və endoteliumun zədələnməsinə səbəb olur/9/.
       VEGF (vascular endothelial growth factor) – vaskulyar endotelial böyümə faktoru, vaskulogenezə və angiogenezə təsir göstərən qlikoproteindir. Embrional dövrdə VEGF çatışmamazlığı olduğu halda damarların yetərli inkişaf etmədiyi üçün anadangəlmə anomaliyaların sayının yüksəldiyi göstərilmişdir/3/. Hiperglikemiya və hiperinsulinemiya da öz novbəsində VEGF səviyyəsinin azalmasına gətirib çıxara bilər (3).

Tədqiqatın materialları:   Tədqiqata daxil edilən xəstələr 2 qrupa ayrıldı:
1.HŞD qrupu – 13 hamilə qadın. HŞD diaqnozu qoyulan, hamiləliyi qeysəriyyə kəsiyi vasitəsilə başa çatan və bədən kütlə indeksi 30 kqm² az olan xəstələr.
2.Kontrol qrupu – 46 hamilə qadın. Heç bir xəstəliyi olmayan, doğuş sancısı başlamazdan öncə mamalıq göstərişlərinə görə qeysəriyyə kəsiyi vasitəsilə uşaq dünyaya gətirən və bədən kütlə indeksi 30 kq/m²-dan aşağı olan qadınlar.

    Tədqiqata daxil edilmə kriteriyaları:

1.hamiləliyin təqib edilməsi üçün həkimə müarciət edən təsadüfi xəstələr

2.ilk trimestrdə qanda ac qarına şəkərin səviyyəsinin normal olan xəstələr

3.xromosom anomaliyaları skrininqi normal olan xəstələr

4.tədqiqatda iştirak etməyə razılıq verən xəstələr

      Tədqiqiatdan xaric edilmə kriteriyaları:

1.hamiləlikdən öncə şəkərli diabet diaqnozu qoyulması

2.çox döllü hamiləlik

3.şəkər və protein metabolizminə təsir göstərə biləcək hər hansı qaraciyər, böyrək və qalxanvari vəzin xəstəliyinin olması

4.xəstənin yaşının 18-dən az və ya 45-dən çox olması

5.bədən kütlə indeksinin 18 kq/m²-dən aşağı olması

6.siqaret çəkən, spirtli içkilər və digər maddələr qəbul edən qadınlar

     İlk öncə 50 q oral şəkər yükləmə testi aparıldı. 1 saat sonra qanda şəkər 140 mqdl-dən çox olan xəstələrdə test pozitiv sayıldı. 3 gün sonra bu xəstələrdə 100 q şəkər ilə yükləmə testi aparıldı və bu testin nəticəsinə uyğun hestasional şəkərli diabet diaqnozu qoyuldu (0, 1, 2, 3 saatlarda qanda şəkər müvafiq olaraq 95, 180, 155, 140mq/dl-dan yüsək olarsa).  

Müayinə üsulları:Tədqiqat tək mərkəzli, multidisiplinar, prospektiv xəstə-kontrollu  tipli araşdırmadır. Tədqiqatda iştirak edən bütün xəstələrdən ətraflı anamnez toplanıldı. Hestasiya müddəti son menstruasiya tarixinin ilk gününə görə hesablanmışdır. Bütün hamilələrdə təxminən doğuşa 1 həftə qalmış uşaqlıq areteriyasının doppler müayinəsi aparıldı. Eyni zamanda doğuşdan öncə hamilələrin qanında C reaktiv protein(CRP), trigiseridlər, ümümi xolesterin və onun fraksiyaları- HDL, LDL səviyyələri ölçüldü. Doğuşdan sonra göbək ciyəsinin ən proksimal hissəsi (qarının ön divarından təxminən 1.5 – 2 sm-lik məsafədə) kəsilib formalin məhluluna yerləşdirlib immunohistokimyəvi müayinə üçün patoloji laboratoriyaya göndərildi. Bütün hamilələrə 24-28 həftələrində HŞD skrininqi aparıldı. HŞD olan xəstələrdə və qeysəriyyə kəsiyi olan sağlam qadınlarda göbək ciyəsi venasının intimasında olan VEGF səviyyəsinə əsaslanaraq, hamiləliyin nəticəsi müqayisə edildi. VEGF səviyyəsi ilə ananın uşaqlıq arteriyalarının, göbək ciyəsi arteriyasının doppler müayinəsinin nəticəsi arasında olan əlaqə araşdırıldı. Bütün statistik analizlər SPSS (Statistical Package for Social Sciences, version 15, Inc, USA) proqramı vasitəsi ilə hesablandı. İki qrup müqayisəsində Mann-Whitney U  testi istifadə edildi. Nəticələrin korrelasyası isə Spearman üsulu ilə edildi.

Nəticələr:  Xəstələrə aid olan məlumatlar, laborator nəticələr və müvafiq VEGF səviyyələri cədvəl 1 və 2-də göstərilmişdir

Жядвял  № 1.

Qruplar arasında müxtəlif göstəricilərə görə əldə olunmuş fərq(p

 

Жядвял  № 2.

 

	p 1	OR2	%95 CI3
VEGF səviy.	0,145	0,201	0,023-1,734
Çəki artımı	0,001	1,029	0,958-1,105
CRP	0,623	1,014	0,960-1,071
Yeni doğulmuşun çəkisi	0,122	0,999	0,998-1,000

 

²OR- odds ratio (odds nisbəti)¹p<0,05 önəmli

³CI- confidence interval (əminlik intervalı)

     Cədvəl 1 və 2-də göstərildiyi kimi, HŞD olan xəstələrlə müqayisədə kontrol qrupdakı hamilələrin çəki artımı daha çox müşahidə olundu və bu statistik olaraq əhəmiyyətli oldu (p=0.001). Ayrıca korrelyasiya analizində də nəzarətdə olan HŞD-li hamilələrlə kontrol qrupdaki xəstələrin hamiləlik müddətindəki çəki artışı statistik olaraq əhəmiyyətli oldu (p=0.001).
    Yeni doğulmuşun çəkisinin hestasional diabet qrupunda  daha çox olmasına baxmayaraq, bu göstərici statistik baxımdan önəmli olmadı (p=0.122).Biokimyəvi göstəricilərə nəzər yetirsək, trigliserid və CRP səviyyəsi hestasional diabet qrupunda daha yüksək oldu. Amma bu fərq statistik olaraq əhəmiyyətli olmadı (p=0.80; p=0.623).
    HDL və LDL səviyyəsinin isə əksinə diabet xəstələrində daha az olduğu göstərildi. Amma bu biokimyəvi göstəricilərinin heç biri statistik olaraq əhəmiyyətli olmadı (p=0690; p=0769).
    VEGF səviyyəsi kontrol qrupunda, gözlənildiyi kimi, daha yüksək oldu. İki qrup arasında fərq nəzərə çarpacaq dərəcədə olsa da, statistik nöqteyi nəzərdən əhəmiyyətli olmadı (p=0.145).
    Bundan başqa Doppler göstəriciləri ilə VEGF səviyyəsinin arasındakı əlaqə dəyərləndirildi və cədvəl 3-də göstərilir.

Жядвял  № 3.

VEGF səviyyəsi ilə doppler göstəriciləri arasında korrelyasiya analizi 

    ^*p<0,05 əhəmiyyətli

     Aparılan analizlərə əsasən VEGF səviyyəsində qruplar arasında fərq aşkarlandığına baxmayaraq, bu fərq doppler göstəricilərində ortaya çıxmadı.
     Orta serebral arteriyanın pik sistolik axın sürəti, pulsatillik indeksi və rezistentlik indeksi qiymətləndirildi. Bu göstəricilərlə VEGF səviyyəsi arasında əhəmiyyətli əlaqə aşkarlanmadı (p=0.422; p=0.986; p=0.821).
     Göbək ciyəsinin arteriyasının pulsatillik indeksi və rezistentlik indeksi dəyərəndirildi. Bu iki göstərici və VEGF səviyyəsi arasında əhəmiyyətli əlaqə aşkarlanmadı (p=0.098; 0.110).
     Uşaqlıq arteriyasının pulsatillik  indeksi və rezistentlik indeksinin göstəricilərinə nəzər yetirsək, burada da VEGF səviyyəsi arasında statistik əhəmiyyətli əlaqə qeydə alınmadı (p=0.454; p=0.593).

Müzakirələr:Aparılmış tədqiqatlarda VEGF endotel hüceyrlerinin apoptozunun qarşısını almaqla, onları qoruma xüsusiyyətinə malik olduğu göstərilmişdir/13/. Hiperglikemiya, hipoglikemiya ve dislipidemiya VEGF səviyyəsinə təsir göstərə biləcək vəziyyətlərdir və buna görə də araşdırmaya HŞD olan qadınlar daxil edildi və kontrol qrupu ilə müqayisələr aparıldı.
     HŞD-lə əlaqəli olan ağırlaşmalar: preeklampsiya, tromboemboliya, anadangəlmə anomaliyalar, makrosomiya, çiyinin distoziyası, qeysəriyyə kəsiyinin sayının artması. Uşaqlarda rast gəlinən uzun müddətli ağırlaşmalar arasında şəkərli diabet və piylənməni qeyd etmək olar.
     Nəzarətdə HŞD olan qadınlarda hamiləlik dövründə çəkilərindəki artış kontrol qruptakı hamilələrlə müqaisədə daha az qeyd edilmişdir. Bunun səbəbi də, HŞD olan qadınlar daima mama-ginekoloq, endokrinoloq və dietoloqun müşahidəsində olmasıdır. Həmin xanımlar orqanizmin günlük kaloriyə olan ehtiyaclarını lazım olduğu qədər alaraq, artıq kalori verəcək qidalardan qorunmuşlar. Beləliklə, dietasına nəzarət etməyən, HŞD olmayan hamilələr nisbətən nəzarətsiz qidalanmaya məruz qalaraq daha çox çəkilərində fərq yaratmışlar. VEGF səviyyəsinin azalması HŞD olan hamilələrdə yüksək riskli bir patologiya olduğunu göstərir. VEGF səviyyəsinin hamiləlikdə yüksəlməsinin döl üçün qoruyucu bir mexanizm olduğu düşünülür (3). Əgər bu mexanizmin HŞD olan qadınlar kimi riskli hamiləliklərdə pozulduğunu təxmin etsək, bu xəstələrə hamiləlik dövründə VEGF verilməsi qəfil və səbəbi bilinməyən döl ölümünü və andangəlmə malformasiyaları azalda biləcəyini təxmin etmək olar.
      Doppler ultrasəs müayinəsi döldə baş verə biləcək bir çox patologiyaların diaqnostikasında aparıcı rol oynayır/12/. Bu müayinə vasitəsilə dölün böyük damarları müayinə edilir və bir çox patoloji vəziyyətlərin yaranması zamanı bu damarlarda olan dəyişiklikləri dəyərləndirməklə aşkar oluna bilir.
     Beləliklə, aparılmış araşdırma zamanı uşaq dünyaya gəldikdən sonra onun damarlarındakı VEGF səviyyəsi ilə hamiləlik zamanı edilmiş doppler müayinəsinin nəticələri müqayisə edilmiş və aparılmış analizlərə əsasən, bu göstəricilər arasında  statistik əhəmiyyətli bir əlaqə aşkar edilməmişdir.

 ЯДЯБИЙЙАТ - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES: 

1.Eskes TKAB: Introduction. In Nijhuis J (ed): Fetal Behavior. New York, Oxford University Press, 1992,p xv.
2.American College of Obstetricians and Gynecologists: Perinatal and infant mortality statistics. Committee Opinion 167, December 1995.
3.Z. Yang, X. Mo, Q. Gong, et al. Critical effect of VEGF in the process of endothelial cell apoptosis induced by high glucose. //Apoptosis 2008;13:1331–1343
4.World Health Organization: Neonatal and perinatal mortality. Country, regional and global estimates. Geneva, Switzerland 2006
5.ACOG Clinical Management guidelines for obstetricians-gynecologists. ACOG practice bulletin. Management of stillbirth. Obstet Gynecol. 2009; 113:748-761.
6.Sun WJ, Yang HX. Maternal and fetal outcomes in pregnant women with abnormal glucose metabolism. //Chin J ObstetGynecol (Chin) 2007; 42: 377-381
7.American Diabetes Association. Gestational diabetes mellitus. ObstetGynecol 2005; 105: 675-84
8.Gabbe SG. Diabetes mellitus in pregnancy. Have all problems been solved. //Am J Med 1981;70:613-618
9.Buchanan TA, Metzger BE, Freinkel N, Bergman RN. Insulin sensitivity and beta-cell responsiveness to glucose during late pregnancy in lean and moderately obese women with normal glucose tolerance or mild gestational diabetes. //Am J Obstetgynecol, 1990;162:1008-1014
10.ACOG Practice bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Gestational diabetes. ObstetGynecol 2001;30:525-538
11.American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2006;29:49-55
12.Filkins K, Koos BJ. Ultrasound and fetal diagnosis. CurrOpinObstetGynecol 2005;17:185-195
13.Gupta K. Kshirsagar S, Li W et al. VEGF prevents apoptosis of human microvascular endothelial cells via opposing effects on MAPK/ERK and SAPK/JNK signaling. Exp Cell Res 1999;247:495-504