SAĞLAMLIQ

FİZİKİ YÜK SINAĞINDA NT-pro BNP-nin ARTMASININ ELEKTROKARDİOQRAFİK OLARAQ İŞEMİYA YÖNÜNDƏN MÜSBƏTLİLİK DƏRƏCƏSİ ARASINDA ƏLAQƏ

25-10-2017

Açar sözlər: Fiziki yük sınağı, işemiya, koronar angioqrafiya, ürəyin işemik xəstəliyi, N-terminal-pro B-tipi natriuretik peptid.

Son dövrlər kardiovaskulyar xəstəliklərin diaqnostikasında və proqnostik dəyərləndirilməsində natriuretik peptidlərin mühüm rolu müəyyən edilmişdir. Bu hormonlar arterial və venoz damar genəldici olaraq təsir edən, natriurez və diurezə səbəb olan vazoaktiv  peptid ailəsidir. Bu peptidlər bir neçə forması olur ki, bunlardan xüsusilə B-tipli natriuretik peptid (BNP) müxtəlif kardioloji xəstəliklərin dəyərləndirilməsində, erkən diaqnostikasında çox əhəmiyyətlidir.

BNP müxtəlif çevrilmə reaksiyaları nəticəsində pro BNP və N-terminal pro BNP- yə çevrilir. BNP-nin qanda miqdarı müxtəlif səbəblərdən artır. Sadəcə rəqəmsal olaraq bu göstəricilərdən NT-proBNP daha həssas yüksəldiyi üçün klinikalarda onun təhlilinə daha çox üstünlük verilir (1).

BNP  adətən miokardda zədlənmə olan halda yüksəlir. Amma NT-proBNP isə işemiyanın kəskin fazasında hələ zədələnmələr olmadan qanda miqdarı artır. İşemiyanın BNP ifrazı üçün əhəmiyyətli bir xəbərdaredici vasitə olmasını bəzi müşahidələr göstərməkdədir (2). Miokard infarktı zamanı BNP geni transkripsiyası yalnız infarkt keçirmiş toxumada deyil, ətrafdakı canlı toxumada da artmışdır - bu toxuma işemik olub, artmış divar gərginliyinə məruz qalmaqdadır.(3) Hipoksiyanın da BNP ifrazını artıra biləcəyi göstərilmişdir, bu da nekroz olmasa belə, miokard işemiyasının kardiak hormonal sistemin aktivliyinə səbəb olduğunun göstəricisidir .

Ürəyin işemik xəstəliyinin qeyri-invaziv qiymətləndirilməsində bir çox üsuldan istifadə edilməkdədir. Bunlardan ən çox istifadə ediləni fiziki yük sınağıdır. Bu test proqnoz, funksional tutum, ürəyin işemik xəstəliyinin ehtimalı, yayğınlığı və müalicənin faydasının araşdırmaq məqsədi ilə aparılmaqdadır (4).

Bir tədqiqat işində fiziki yük sınağına göndərilən xəstələrdən hemodinamik əhəmiyyətli koronar aterosklerozu olanlarda BNP səviyyəsinin sınaqdan sonra artdığı göstərilmiş və bu BNP yüksəlmə nisbəti nüvə  SPECT üsulu ilə göstərilən işemik sahə ölçüsü ilə mütənasib olmuşdur (5,6) Fəsadsız (ağırlaşma olmadan) keçən PTKA-dan sonra intrakardiak doluş təzyiqləri dəyişməsə belə, BNP səviyyəsi müvəqqəti artmaqdadır(7) . Bu müşahidələr işemiyanın BNP ifraz olunması üçün əhəmiyyətli bir tətikləyici   mexanizm ola biləcəyini göstərməkdədir.

Tədqiqatın məqsədiTədqiqatımızda sol ventrikulyar disfunksiya, ürək çatışmazlığı, keçirilmiş miokard infarktı, ağciyər ürəyi, böyrək çatışmazlığı kimi vəziyyətləri olmayan stabil anginalı xəstələrdə fiziki yük sınağı ilə plazma NT-proBNP səviyyəsində artım olub-olmamasını və bu artımın angioqrafik olaraq ÜİX-nin mövcudluğu və yayılması arasındakı əlaqəni yoxlamağı qarşımıza məqsəd qoyduq.

Material və metodBu prospektiv araşdırmaya Ankara Universiteti Tibb Fakültəsinə sinə ağrısı şikayəti ilə müraciət edən və ürəyin işemik xəstəliyi diaqnozu və ya şübhəsi səbəbi ilə ACC/AHA (American College of Cardiology / American Heart Association) tövsiyyələrinə uyğun olaraq koronar angioqrafiya planlanan  40 ardıcıl gələn xəstə cəlb edildi.

Exokardioqrafik araşdırma

Tətbiqetmə meyarları olmayan xəstələr üzərində ekokardioqrafik araşdırma aparıldı və sol ventrikulyar divar hərəkətləri, divar qalınlıqları, sistolik funksiyaları, PW Doppler üsulu ilə mitral axın (sol ventrikulyar diastolik funksiyaları) qiymətləndirildi, pulmonal arteriya təzyiqi ölçüldü.

Fiziki yük sınağı

Sol ventrikulyar disfunksiyası olmayan xəstələrə Bruce protokoluna uyğun olaraq fiziki yük sınağı tətbiq olundu. Sınağın nəticəsi normal, anormal, non-informativ, sərhədli və qeyri-kafi olmaqla, beş qrupa ayrıldı. Sınaqdan sonra sınaq müddəti, MET dəyəri, maksimal ürək sürəti, istirahət vəziyyətində və pik sınaqda qan təzyiqi, simptom varlığı, aritmiya, elektrokardioqrafik dəyişikliklər qeyd edildi və qiymətləndirildi.

 Plazma NT-proBNP səviyyəsinin ölçülməsi

Sınaqdan əvvəl yatılı vəziyyətdə 5 dəqiqəlik istirahətdən və test başa çatdırıldıqdan 1 dəqiqə sonra NT-proBNP səviyyəsini qiymətləndirmək üçün antekubital (dirsəyin önündə yerləşən) venadan travmaya məruz qoymadan qan analizi alındı. Standart balonlara yığılan 6 ml qan, 30 dəqiqə gözlədildikdən sonra 5000 dövrədə 5 dəqiqə mərkəzdən qaçan qüvvə ilə Roche  Elecsys Systems 1010/2010 və MODULYAR ANALYTICS E170 (Elecsys modula) immunnoloji cihazında “sandviç” üsulu ilə ölçüldü.

Koronar angioqrafiyanın edilməsi

Bütün xəstələrdə Judkins texnikası ilə "Siemens Digital System" cihazından istifadə edilərək koronar angioqrafiya edildi. Koronar stenozların qiymətləndirilməsi çox saylı ortoqonal proyeksiyalar üzərindən kantitativ olaraq aparıldı. Mənfəz diametrinin 70 %-dən çoxu üzərində olan koronar arteriya stenozu ciddi qəbul edilib, ürəyin işemik xəstəliyi sayıldı.  Koronar arteriyaların xəstəliyi olanlar bir, iki və üç damar xəstəliyi olanlar şəklində təsnif edildi. Xəstələrin bir qisminə sol ventrikuliaroqrafiya edildi, sol ventrikulyar (ventrikulyar) diastol sonu təzyiqi ölçüldü.

Statistik analiz

Qiymətləndirmələr SPSS distributiv 12 (Çikaqo, Illinois) paket proqramından istifadə edilərək aparıldı. NT-proBNP səviyyələri normal paylanmadığı üçün ortalama, minimum və maksimum dəyərlər olaraq ifadə edildi. Fiziki yük sınağından əvvəl və sonra NT-proBNP səviyyələri arasında fərq olub-olmadığı "Wiloxon signed rank" testi ilə qiymətləndirildi. Ciddi koronar xəstəliyi olan və olmayan qrupda, ciddi darlığın olduğu damar sayına görə hər bir qrupda və fiziki yük sınağı zamanı ST seqment deviasiyası dərəcəsinə görə aparılan hər bir qrupdakı NT-proBNP dəyərlərinin fərqli olub-olmadığı Kruskal-Uallis testi ilə qiymətləndirildi. Qruplar arası kateqorik dəyişənlər Ki-kvadrat testi ilə yoxlanıldı. NT-proBNP səviyyələri ilə ciddi darlığın olduğu damar sayı və ST seqment depressiyası  miqdarı arasındakı əlaqə Spearman korelasiya əmsalı ilə hesablandı. NT-proBNP artımının ürəyin işemik xəstəliyini göstərmədəki dəyərini təyin etmək üçün istifadə edilən minimum hədd dəyəri ROC analizi ilə əldə edildi. Statistik analizlərdə p dəyərinin < 0,05 olması əhəmiyyətli olaraq qəbul edildi.

Tədqiqatın nəticələri və müzakirəTədqiqat 40 xəstə üzərində aparıldı, bunlardan 19-u (47,5 %) qadın idi. Koronar angioqrafiyada 40 xəstədən 19-unda (47,5 %) ən az bir damarda ciddi koronar stenoz müəyyən olundu. Angioqrafik olaraq koronar zədəsi olan xəstələrin yaş ortalamaları olmayanlara görə daha yüksək idi (p=0,001). Bu qruplar arasında cinsiyyət baxımından da mühüm fərq oldu (koronar xəstəliyi qrupunda kişilər daha çox idi; p=0,055). Koronar stenozu olan xəstələrdə  stress test zamanı daha çox aritmiya müşahidə edildi ( 31,6 %-ə qarşı 0 %; p=0,007),  tac arteriyalarda ciddi darlıq olmayan xəstələr stress testi zamanı daha yüksək ürəyin yığılma sayına çatdılar (93 %-ə qarşı 85 %; p=0,036). Ürəyin işemik xəstəliyi olan və olmayan qrupda sınaq ilə plazma  NT-proBNP səviyyəsində artım müşahidə edildi (hər iki qrupda da p <0,0001). Koronar stenozu olan xəstələrdə ciddi koronar zədəsi olmayanlara görə yük sınağından əvvəl və sonra daha yüksək NT-proBNP səviyyəsi, stress test ilə daha yüksək NT-proBNP artım nisbəti (ΔNT-proBNP) müəyyən olundu (Cədvəl 1)(Şəkil 1).

Cədvəl   № 1.

 Fiziki yük sınağından əvvəl və sonra ölçülən NT-proBNP səviyyələri

 

	Koronar stenozu olmayan xəstələr (n=21)	Koronar stenozu olan xəstələr (n=19)	P
FYS-dan əvvəl NT-proBNP	45,0 (24,7-105,2)	98,4 (35,5-266,7)	<0,0001
FYS-dan sonra NT-proBNP	50,0 ( 25,8-107,9)	106,9 (36,2-293,7)	<0,0001
ΔNT-proBNP	1,9 (0,2-9,4)	8,5 (0,5-27,0)	0,001

FYS; fiziki yük sınağı,  NT-proBNP; Δ NT proBNP səviyyəsinin fiziki yük sınağından sonrakı testin əvvəlinə nisbətən dəyişməsi

 

 

Şəkil 1:Angioqrafik olaraq ciddi tac arteriya stenozu olanlar və olmayanların fiziki yük sınağından əvvəl və sonra ölçülən plazma NT-proBNP səviyyə fərqi DNT-pro BNP pg/ml

  Cədvəl № 2.

Yük sınağından əvvəl plazma NT-proBNP səviyyəsi və sınaq ilə NT-proBNP səviyyəsi artımın angioqrafik olaraq müəyyənləşdirilən xəstə damar sayına görə paylanması

 

 

Fiziki yük sınağı ilə əldə edilən NT-proBNP səviyyələri artım nisbətləri ilə koronar angioqrafiyada müəyyən olunan xəstə damar sayı arasında müsbət əlaqə müəyyən  olundu (Cədvəl 2)(Şəkil 3).

Apardığımız  tədqiqat işində məlum ürəyin işemik xəstəliyi olan və ya ürəyin işemik xəstəliyi şübhəsi olan xəstələrdə fiziki yük sınağından əvvəl və sonra NT-proBNP səviyyəsi ölçüldü. Həm sınaqdan əvvəl, həm də sonra ölçülən NT-proBNP səviyyəsi, həm də sınaq  ilə NT-proBNP səviyyəsinin artımı angioqrafik olaraq müəyyən olunan ciddi koronar xəstəlik ilə əlaqəsi olduğu üzə çıxarıldı. Tədqiqata cəlb edilən bütün xəstələrdə sınaq ilə plazma NT-proBNP səviyyəsində artım

 

Şəkil 2Bazal NT-proBNP səviyyələri ilə angioqrafiyada məlum olan xəstə damar sayı arasındakı əlaqə

 müşahidə edildi (p<0,0001). Bu artım həm angioqrafik olaraq ciddi koronar darlığı olanlarda, həm də ciddi koronar darlığı olmayanlarda statistik olaraq mühüm hesab edildi (hər iki qrupda da p<0,0001). Tədqiqatımız sınaq ilə plazma NT-proBNP səviyyəsinin artdığını göstərməkdə müvəffəqiyyətli oldu. Plazma NT-proBNP artımı koronar darlıqları olan qrupda daha çox idi. Tədqiqatımızda fiziki  yük sınağı ilə heç bir xəstədə NT-proBNP səviyyəsində eniş müşahidə edilmədi.

Şəkil 3:         Sınaqdan sonra NT-proBNP artım nisbətləri ilə angioqrafik olaraq müəyyən edilən xəstə damar sayı arasındakı əlaqə

Həm tək damar, həm də çox damar xəstəliyi olanlarda sınaq ilə NT-proBNP səviyyəsi artım nisbəti yüksək oldu, bu artım nisbəti çox damar xəstəliyi olanlarda daha mühüm idi (p< 0,0001ə qarşı p = 0,003). İki damar xəstəliyi olan şəxslərin sınaq ilə plazma natriuretik peptid səviyyələrində artım nisbəti angioqrafik olaraq ciddi koronar xəstəliyi olmayan xəstələrin  NT-proBNP artış nisbəti dəyərindən statistik olaraq mühüm dərəcədə yüksək deyildi. Fikrimizcə, bu nəticə tədqiqata cəlb edilən xəstə sayı və xüsusilə ciddi koronar xəstəliyi müəyyən olunan xəstə sayının azlığından qaynaqlanmaqdadır.

Tədqiqatımız sınaqdan əvvəl (baza) NT-proBNP səviyyəsi ilə angioqrafik olaraq ciddi koronar xəstəliyin mövcudluğu və yayılması arasında müsbət əlaqə olduğunu ortaya çıxarmışdır. Ortalama baza NT-proBNP səviyyəsi koronar darlığı olmayan qrupda 45 pg/ml ikən, ciddi tac artar xəstəliyi olan xəstələrdə 98,4 pg/ml  müəyyən olunmuşdur (p< 0,0001).  Xəstə damar sayı artdıqca ortalama baza NT-proBNP səviyyələrinin də artdığı müşahidə edilmişdir: tək, iki və üç damar xəstəliyi olan şəxslərin sınaqdan əvvəl NT-proBNP səviyyələri ardıcıl olaraq 65,3 pg/ml (p=0,035), 74,9 pg/ml (p=0,020), 155,4 pg/ml (p< 0,0001) olmuşdur. Bənzər nəticələri De Lemos və yoldaşları (10) tərəfindən aparılan bir tədqiqat da göstərmişdir. Bu tədqiqat BNP səviyyəsinin daralmış tac arteriya sayı ilə birbaşa əlaqəsi olduğunu təyin etmişdir. Bundan başqa, bu işdə müsbət yük sınağı nəticələri ilə BNP səviyyəsinin əlaqəli olduğu da aydın olmuşdur. Tədqiqatımızda sınaq zamanı  NT-proBNP səviyyəsinin artımı (ΔNT-proBNP) ilə fiziki yük sınağı zamanı EKG-də ST seqment deviyasiyası ilə müsbət bir əlaqənin olması müşahidə edildi. Fiziki yük sınağı aparılan 40 xəstədən 13-ündə ST seqment depressiyası reallaşdı və bu xəstələrin ortalama ΔNT-proBNP dəyərləri ST depressiyası olmayan xəstələrə görə daha yüksək oldu (7,7 pg/mlə qarşı 2,7 pg/ml; p=0,020).

Tədqiqatımız fiziki yük sınağı ilə plazma NT-proBNP səviyyəsi artımı üçün tac arteriya xəstəliyinin təyin etməsi baxımından bir minimum hədd  müəyyənləşdirdi (3,5 pg/ml). Bu həddən çox olan plazma NT-proBNP artımı koronar xəstəliyi təyin etməsi baxımından həssaslığı 71 %, spesifikliyi 79 % olaraq müəyyən edildi. Həm həssaslıq, həm də spesifiklik faizləri EKQ-li fiziki yük sınağından daha yüksəkdir. Xüsusilə tək damar xəstəliyi olanlarda bu fərq daha da qabarıqdır. Bu səbəblə xüsusilə EKQ-li fiziki yük sınağının məlumat verici olmadığı vəziyyətlərdə sınaq ilə NT-proBNP səviyyəsi artımının ölçülməsi ürəyin işemik xəstəliyinin təyin olunmasında rol oynaya biləcəyinə inanırıq.

Tədqiqatımızın ən əhəmiyyətli yeniliyi plazma NT-proBNP səviyyəsinin bazal dəyərlərinin və sınaq ilə yüksəlmə nisbətlərinin ciddi ürəyin işemik xəstəliyi olanlarda olmayanlara görə daha yüksək olmasıdır. Bu fərq yaş və cinsiyyət təsirləri nəzərə alınmadıqdan sonra da əhəmiyyət kəsb edir. Bundan başqa, tədqiqatımız yük sınağından əvvəl və sınaq ilə plazma NT-proBNP artım nisbətinin koronar xəstəliyi yayılması ilə (xəstə damar sayı ilə) müsbət əlaqəsi olduğunu ortaya çıxarmışdır. Plazma NT-proBNP səviyyəsi artımı stress testi zamanı çəkilən EKQ-də ST depressiyası (işemiyanın mövcudluğu) ilə də əlaqəsi müəyyən edilmişdir.

Tədqiqatımızda daha əvvəl aparılan araşdırmaların (8,9) nəticələrinə zidd olaraq, kişilərin NT-proBNP səviyyəsi qadınlara görə daha yüksək müəyyən olundu.  Tədqiqatımızda koronar xəstəliyin təyin olunması baxımından fiziki yük sınağı ilə plazma NT-proBNP səviyyəsi artımı üçün bir minimum həddi hesablanmışdır. Bundan başqa  hipertonik, diabetik xəstələr ilə hipertoniya və diyabet olmayanlar, sol mədəciyin relaksativ tip diastolik disfunksiya olan şəxslər ilə relaksasiya pozuqluğu olmayanlar arasında NT-proBNP səviyyəsi və sınaq ilə artım nisbəti baxımından fərq olmadığı aydın olmuşdur.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Mueller T, Geyentuuber A, Poelz W, et al. Head-to-head comparison of the diagnostic utility of BNP and NT-proBNP in symptomatic and asymptomatic structural heart disease. Clin Chim Acta 2004;341:41-48.
2.Tath M, Vuojnen KH, Voulteenaho O, et al. Hypoxia stimulates release of ANP and BNP from perfused rat ventricular muocardium. Am J Physiol.1994;266:H1572-H1580
3.Hama N, Itoh H, Shirakami G, et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation. 1995;92:1558-1564.
4.Fletcher GF, Flipse TR, Klighfield P, et al. Current status of ECG stress testing. Curr Probl Cardiol.23:353,1998
5.Sabatine MS, Morrow DA, De Lemos JA, et al. Elevation of B-type natriuretic peptide in the setting of myocardial ischaemia. Circulation 2001:104:II-485.
6.Marumoto K, Hamada M, Hiwada K. Increased secretion of ANP and BNP during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients with angina pectoris. Clin Sci .1995;88:551-556.
7.Kyriakides ZS, Marianos M, Michalis R, et al. Brain natriuretic peptide increases acutely and much prominently than atrial natriuretic peptide during coronary angioplasty. Clin Cardiol 2000;:285-8.
8.Roche Diagnostics. ProBrain Ntriuretic peptide package insert. Indianapolis : RocheDiagnsotic Inc., 2002.
9.Redfield MM, Rodeheffer RJ, JAcobsen SJ, et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration. İmpact of age and gender. J Am Coll Cardiol. 2002;40:976-982.
10.de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med.2001;345:1014-1021