SAĞLAMLIQ

MƏRKƏZİ SİNİR SİSTEMİNİN ZƏDƏLƏNMƏSİ OLAN YENİDOĞULANLARDA POLİORQAN POZĞUNLUQLARININ DİAQNOSTİKASINDA ORQANOSPESİFİK MARKERLƏRİN ƏHƏMİYYƏTİ.

09-10-2017

Ключевые слова: новорожденный,перинатальная гипоксия, полиорганные поражения

Развитие плода происходит в условиях сложных взаимоотношений с организмом матери. Как следствие высокой частоты акушерской и экстрагенитальной патологии у женщин детородного возраста за последние годы наблюдается рост общей заболеваемости новорожденных. Более чем у ¼ детей первого года жизни выявляются нарушения физического и нервно-психического развития, основными причинами которых служат пре- и постнатальная хроническая гипоксия, генетические факторы, внутриутробные инфекции плода [1,2]. Внутриутробная гипоксия плода представляет серьезную клиническую проблему. Ежегодно в мире в состоянии асфиксии рождается около 4 млн. младенцев. Это обусловливает примерно 1 млн. летальных исходов у новорожденных и эквивалентное число тяжелых неврологических осложнений в послеродовом периоде [3]. Перинатальная гипоксия  служитпусковым механизмом целого ряда патологических реакций, приводящих к широкому спектру нейросоматических отклонений в последующие возрастные периоды [4]. Она представляет собой патологическое состояние плода и новорожденного, связанное с дефицитом кислорода либо недостаточной тканевой перфузией [5, 6].Гипоксия и последующая реперфузия органов со сниженным за счет централизации кровообращения кровотоком являются основным фактором патогенеза органных повреждений.Помимо ишемических и реперфузионных повреждений внутренних органов значительный вклад в формированиеполиорганной недостаточ-ностивносит эндотоксикоз за счет повреждающего действия гипоксии на эндотелий сосудов[7,8].

Цель исследования: выявления патогенетических механизмов органных нарушений у новорожденных различного гестационного возраста, подверженных хронической внутриутробной гипоксии.

Материал и методы исследования. Исследование проводилось в 5-ом родильном доме им. Ш. Алескеровой и в отделениях интенсивной терапии, реанимации и патологии новорожденных детей. Под нашим наблюдением находилось 287 новорожденных различного гестационного возраста (29-41 неделя), разделенные на основную и контрольную группы. В контрольную группу вошли 50 условно-здоровых новорожденных, родившихся у матерей с физиологическим течением беременности и родов, подразделенные, в свою очередь, на 2 подгруппы: 22 новорожденных, родившихся в срок и 28 – родившихся преждевременно. В основную группу включены 237 новорожденных, родившихся от матерей с отягощенным анамнезом, основным диагнозом которых при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии НИИ Педиатрии им. К. Фараджевой явилась перинатальная гипоксическая энцефалопатия.Из них 82 новорожденных, родившихся в срок, 155 детей, родившихся преждевременно.

Оценка состояния нервной системы и тяжесть энцефалопатии проводилось в течение первых 24 часов жизни по шкале, предложенной Сарнат [9].

Для оценки степени поражения органов и систем на 1-3 и 7-10 сутки жизни методом иммуноферментного анализа, были определены органоспецифические маркеры:

-уровень нейроспецифической енолазы (NSE) и антител к NR₂-рецепторам (aNR2) в сыворотке периферической крови для оценки состояния ЦНС

-содержание молекулы повреждения почек-1 (МПП-1), липокалина, белка, связывающего жирные кислоты печеночная форма (L-FABP) в моче, а также уровень липокалина и креатинина в сыворотке периферической крови в качестве маркеров острого поражения почек

-уровень белка, связывающего жирные кислоты, кишечная форма (I-FABP), муцина (MUC-2), трефойл фактора (ITF) в сыворотке периферической крови, I-FABP в моче для определения функционального статуса кишечника

-уровень L-FABP в сыворотке периферической крови для выявления поражения печени

-уровень липопротеид связывающего белка (LPB) в сыворотке периферической кровидля оценки степени эндотоксикоза.

Для определения информативности (диагностической чувствительности и диагностической специфичности) и пороговых значений исследуемых параметров применяли метод характеристических кривых (receiver operator characteristic, ROC-анализ). Для оценки взаимосвязи клинико-лабораторных параметров использовали корреляционный анализ с определением коэффицента ранговой корреляция Спирмена (Spearman rank order correlations). При р<0,05 оценка коэффицентов корреляции было обшепринятой: 0 – связи нет, до 0,3 – слабая связь, от 0,3 до 0,7 – средняя степень связи; от 0,7 до 0,99 – высокая степень связи, 1 – полная (функциональная) связь.

Результаты исследования и их обсуждение.  Для оценки значимости изучаемых маркеров в диагностике гипоксического поражения ЦНС, печени, почек и кишечника нами проведен ROC анализ с вычислением чувствительности, специфичности и порогового значения каждого биомаркера.

Таблица  №1

Площади под ROC-кривыми исследованных биомаркеров у доношенных детей с гипоксическим поражением ЦНС

 

При анализе данных ROC кривых установлено, что наибольшая площадь под ROC кривыми как у доношенных (таблица1), так и у недоношенных новорожденных (таблица 2) установлена для антител к глутаматным рецепторам (aNR2), что свидетельствует, как о диагностической значимости этого показателя, так и большей по сравнению с другими органами уязвимости ЦНС в условиях кислородного голодания. Высокая чувствительность и специфичность позволяют оценивать эту модель идеальной. Балансовая точность диагноза при использовании aNR2 составляет 97,85.  Диагностической значимостью для поражения почек у доношенных новорожденных служил мочевой липокалин, в группе недоношенных – наряду с мочевым липокалином, достоверный результат рассчитан также в отношении МПП-1. Как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных концентрация LFABP в крови и моче не отличалась диагностической значимостью.  По-видимому, этот маркер отражает не столь поражение печени и почек, а скорее всего оксидативный потенциал этих органов. В отношении маркеров поражения кишечника достоверностью обладали для доношенных новорожденных мочевой IFABP, трефойл фактор и муцин. Для недоношенных – только первые два фактора. Наибольшая площадь под ROC кривой установлена для мочевого IFABP.

Таблица  №2

Площади под ROC-кривыми исследованных биомаркеров у недоношенных детей с гипоксическим поражением ЦНС

Биомаркер	Площадьпод ROC кривой	р	Диагностический порог	Чувствительность %	Специфичность%
aNR2	0,997	<0,001	1,57	100	96,4
NSE	0,522	0,738	46,43	92,3	29,9
sLFABP	0,577	0,286	2,427	41	100
МПП-1	0,705	0,01	0,235	76,9	75,0
sЛипокалин	0,587	0,217	145,7	32,6	96,4
uЛипокалин	0,341	0,018	57	54,5	85,7
uLFABP	0,512	0,873	8,49	41,4	100
LBP	0,937	<0,001	11,13	0,98	85,7
sIFABP	0,569	0,334	3,164	41,5	92,9
uIFABP	0,857	<0,001	0,72	83,3	100
ITF	0,703	0,01	18,35	65,4	92,9
Muc-2	0,356	0,068	11,7	44,4	92,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Для более глубокого понимания патогенеза функциональных нарушений у маловесных новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы мы провели корреляционный анализ между маркерами поражения ЦНС и периферических органов. Проведенная математико-статистическая оценка связи между содержанием антител к NR2, измеренным на первые сутки, и уровнем МПП-1 (r=0,33, p=0,05), плазменными концентрациями липокалина (r=0,38, p=0,045) и LFABP (r=0,36, p=0,03), а также мочевой концентрацией IFABP (r=0,55, p=0,04), характеризуются достоверной положительной зависимостью,свидетельствующей об общности патогенетических механизмов развития гипоксически-ишемических поражений нейрона, эпителиальных клеток проксимальных канальцев почек, энтероцитов и гепатоцитов. К 7-10 суткам характер этой зависимости между аNR2 и МПП-1 приобретает негативный характер (r=-0,99, p=0,03).  При высоких значениях аNR2 уровень маркеров поражения почек снижается, что возможно обусловлено тем, что на фоне адекватной респираторной и инфузионной терапии происходит более быстрое восстановление функционального статуса почек, обладающих высокой пластичностью в период новорожденности, в отличии от ЦНС, являющейся более уязвимой в условиях хронической внутриутробной гипоксии. Зависимости между уровнем маркеров поражения периферических органов и NSE в нашем исследованиине установлено (p>0,05).

Отсутствие корреляционной зависимости между IFABP и LBP на 1-3 сутки (r=-0,14, p=0,03) подтверждает тот факт, что бактериальная транслокация и изменения интестинальной проницаемости являются независимыми процессами. Положительная корреляция между уровнем LBP на 1-3 сутки и интестинальным FABP на 7-10 сутки (r=0,51, p=0,04) не исключает тот факт, что под влиянием эндотоксина происходит снижение кровотока, сопровождающееся интестинальной ишемией.

Чрезмерное повреждение кишечникана фоне ишемии/реперфузии может вызывать, в свою очередь, поражение органов через активацию нейтрофилов. Прямая зависимость между IFABP и плазменным липокалином (r=0,37, p=0,03), источником, которого могут быть наряду с почками и активированные нейтрофилы, подтверждает это предположение. Прямая достоверная корреляция между LBP и плазменной концентрацией печеночного FABP (r=0,32, p=0,02), и содержанием в крови креатинина (r=0,81, p=0,05) в первые дни жизни указывает на роль эндотоксиновой агрессии в поражении печени и почек, наряду с гипоксией. На 7-10 сутки зависимость между печеночным маркером и LBP теряет достоверный характер (r=0,1, p=0,55) и появляется отрицательная зависимость между маркерами поражения почек (МПП-1 и мочевым липокалином) и LBP. По-видимому, это обусловлено тем, что в динамике высокие концентрации LBP, катализируя связывание липополисахарида с липопротеинами, нейтрализуют его биологическую активность, предупреждая дальнейшее поражение органов и систем.

Таким образом, вовлечении ЦНС в патологический процесс, о чем свидетельствуют высокие концентрации антител к глутаматным рецепторам, является закономерным осложнением перинатальной гипоксии, как у доношенных, так и у новорожденных, родившихся преждевременно. Помимо ЦНС, кислородное голодание оказывает негативное воздействие на все органы и системы новорожденных детей. При этом органная дисфункция у новорожденных, подверженных перинатальной гипоксии, обусловлена, с одной стороны, нарушением центральных механизмов регуляции функционального статуса периферических органов, с другой стороны -  эндотоксиновой агрессией.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Котляр Н.Н. Заболевания беременных как факторы риска неблагоприятных родов и нарушений здоровья новорожденных. Фундаментальные исследования. 2011. – № 6 – стр. 80-84.
2.Basovic SN. The role of hypoxia in mental development and the treatment of mental disorders: Biosci Trends. 2010;4(6):288-96.
3.Крастелова И.М. Перинатальная гипоксия, ассоциированная с внутриутробными инфекциями: современное состояние проблемы. Охрана материнства и детства. - 2010. - № 1 (15), стр. 85-90.
4.Гончарова О.В., Баканов М.И., Муталов А.Г. и др. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНСу новорожденных детей // Российский педиатрический журнал –2007. No4. стр.13-18.
5.Cheong JL, Coleman L, Hunt RW et al. Prognostic utility of magnetic resonance imaging in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: substudy of a randomized trial. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012; 7:634-40.     
6.Kidokoro H, Anderson PJ, Doyle LW et al. Brain Injury and Altered Brain Growth in Preterm Infants: Predictors and Prognosis Pediatrics August 2014; 134 (2): 444-453.
7.Храмых Т.П., Долгих В.Т. К вопросу о эндотоксемии при геморрагической гипотензии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2009. – №1. – стр.28-30.
8.GriffisCA, Crabb Breen E, Compton P, et al. Acute painful stress and inflammatory mediator production. Neuroimmunomodulation 2013; 20 (3): 127–133.
9.Hill A., Volpe J. J. Neurologic disorders // Neonatology: Pathophysiology and management of the newborn / Avery G. B., Fletcher M. A., MacDonald M. G., eds. PhiladelphiaNew York: Lippincott. Raven.1994. P. 1117–1138.