MATRİKS METALLOPROTEİNAZA FERMENTİNİN NORMA VƏ PATOLOGİYALARDA ROLU

07-06-2018

Аçar sözlər: Matriks Metalloproteinaza fermenti, inhibitorlar, metastaz

Matriks Metalloproteinaza (MMP) fermenti Zn-dən asılı endopeptidazalara aid edilir. MMP fermentinin 27 növü var. MMP revmatoid artrit, ateroskleroz, metastaz karis, miokard infarktı və s. kimi patoloji proseslərdə, həmçinin hüceyrə-arası matriks yenilənməsi, rüşeymin endometriyuma birləşməsi, sinirin regenerasiyası, organ və toxumaların formalaşması kimi fizioloji proseslərdə iştirak edir.

MMP fermenti ilk dəfə 1949-cu ildə substrat depolimerləşdirən ferment kimi tapılmışdır, sonralar isə MMP fermenti bir aktiv maddə kimi 1962-ci ildə Jerone Gross və Carles Lapiere tərəfindən araşdırılmışdır, daha sonradan MMP27 cücə embrionununun inkişafı zamanı tapılmışdır, insanda isə epiteli hüceyrələrində, fəqərədə öyrənilmişdir. Bir neçə onillik araşdırmalardan sonra aydın olmuşdur ki, MMP fermenti insan fiziologiyasında mühüm rol oynayır [5]. Gross və Lapiere çömçəquyruğun quyruq hissəsinin apoptozuna səbəb olan MMP-ni lizosomlarda aşkar etmişlər [5], beləliklə 27 növü olan MMP fermentləri endopeptidazalar sinifinə aid edilir. MMP fermenti hüceyrə proliferasiyasına, invaziyasına səbəb olan və apoptoz mexanizmini 2-ci vasitəçi kimi işə salan bir ferment kimi öyrənilmişdir. MMP-lər fibroblast, trofoblast, blastosit, endotel, makrofaq, neytrofil  və s. kimi fərqli hüceyrə qrupları tərəfindən sintez olunur (Şəkil 1) [22].

 

Şəkil 1.MMP-nin sintezi.

 Insan xromosomunda 24 fərqli zonası vardır və genetik olaraq 11-ci xromosomda lokalizasiya olunur [22]. MMP-nin bir ferment kimi müxtəlif norma və patologiyalarda rolu vardır. Belə ki, bu ferment huceyrə arası matriksin, blastositin, endometriyanın invaziyasının, apoptozun, orqan və toxumaların inkişafı elecə də sinir sisteminin regenerasiyası, böyüməsi kimi normal fiziologiyalarda rol oynadığı kimi metastaz, revmatoid artrit, ateroskleroz, hepatit, böyrək çatışmazlığı, insult, beyin-qan damarları arasında olan baryerin dağıdılması, sol mədəciyin spontan olaraq böyüməsi, astma, ağciyər emfizeması kimi patologiyalarda da öz işini görür və letal təsiri ilə xarakterizə edilir [6]. MMP fermentinin proteolitik aktivlikləri MMPfermentinin toxuma inhibitorları (TİMP1,TİMP2,TİMP3,TİMP4) tərəfindən tənzimlənir. İnhibitor və ferment arasında olan balans pozularsa bu zaman adı çəkilən patologiyalar baş verəcəkdir [8].

MMP fermenti mRNT vasitəsilə DNT-dən alınan məlumat əsasında dənəvər endoplazmatik şəbəkənin membran səthində olan ribosomlara gətirilir, mRNT-də olan məlumat əsasında nRNT-də olan amin turşularından MMP fermentinin birincili quruluşu əmələ gəlir, endoplazmatik şəbəkə və Holci komleksində paketlənərək pro-MMP səklini alır və klatrin zülalları ilə əhatə olunaraq ekzositoz vasitəsilə hüceyrə arası mayeyə zimogen ferment şəklində verilir [9]. MMP fermenti ən çox huceyrə arası mayedə qan və limfa mayesində olur.

MMP-lər 4 əsas qrupa bölünür 1) interstital kollagenazalar, 2)jelatinazalar, 3)stromelisinlər, 4)membran tipli matriks metalloproteinazalar.

MMP-nin həmçinin xərçəng hüceyrələrinin apoptozu, anjiogenezi, xərçəng hüceyrələrinə qarşı immun cavabın hazırlanmasında rolu vardır. MMP1 şiş toxuması ətrafında fibronektin kapsul əmələ gəlməsini dəstəkləyərək patohistoloji toxumanı digər toxumalardan təcrid edir [20]. Hal-hazırda xərçəng xəstəliyinin müalicə və profilaktikasında gen terapiya üsulundan da geniş istifadə olunur [20]. MMP növləri huceyrə arası matriksi yeniləmək və dağıtmaq qabiliyyətinə malikdir, normada TİMP saya əzələ hüceyrələri, endotel, qan, birləşdirici toxuma hüceyrələri, makrofaqlar tərəfindən sintez oluna bilir [7]. 40 ildən artıq müddətdir ki xərcəng xəstəliyinin terapiyasında TİMPlərin rolu tədqiq olunur [7]. Belə ki, hüceyrələr bir-biri ilə desmosomlar, bazal membranla isə yarımdesmosomlar vasitəsilə əlaqələnirlər, xərçəng toxumasının inkişafı zamanı hüceyrə arası əlaqəni təmin edən kadherinler bir-birilə əlaqəni itirirlər və əsasən limfa kapillyarları vasitəsilə (çünki, burada fenestrlər daha böyükdür və xərçəng hüceyrəsi buradan rahat keçə bilir) digər orqan və toxumalara yayılır, beləliklə metastaz baş verir [15]. MMP3 apoptozu aktivləşdirir, MMP11 isə əksinə təsir göstərərək bu prosesi inhibirləşdirir, MMP 2, 9, 14 vaskulyarizasiyada başlıca rol oynadığı halda, MMP 1, 7 bu prosesdə nisbətən passiv iştirak edir [1]. Fibroblast böyümə faktoru, vaskulyar böyümə faktoru kapilyar endoteli tərəfindən sintez olunaraq MMP sintezini stimullaşdırır. MMP osteoklastların əmələ gəlməsini aktivləşdirərək sümüyün osteolizinə səbəb olur. Sümük xərçəngi ən geniş yayılmış xərçəng növüdür, nəticəsi letal olur. Xərçəng toxumasının nə dərəcədə inkişaf etdiyini öyrənmək üçün istifadə olunan üsullardan biri də sidiyin analizidir, sidikdə MMP-nin miqdarından asılı olaraq xərçəng toxumasının nə dərəcədə inkişaf etdiyini söyləmək olar [10]. Xərçəng xəstəliyinin müalicəsində kimyəvi inhibitor kimi tetratsklindən də istifadə olunur, tetratsklin DNT-dən transkripsiya zamanı MMP fermentinin gedişini pozur və MMP sintez olunmur. MMP-nin funksiyalarına yumurta huceyrənin follikuldan çıxmasını, saç follikulunun əmələ gəlməsini, doğum sonrası qadınlarda uşaqlığın kiçilməsini (uşaqlığın kiçilməsi MMP fermentinin burada uzanmış kollagenlərin strukturunu pozması ilə izah olunur) misal gostərmək olar [16]. Peridontoloji xəstəliklər zamanı MMP 8 fermenti peridont bağlarını deqradasiya edərək dişlərin tökülməsinə səbəb olur. Miokard infarktı zamanı nekrozlaşmış toxumanın patofiziologenezində MMP fermentinin böyük rolu vardır (belə ki, MMP fermenti burada ölmüş kardiositləri parçalayır və faqositoz olunur həmin nahiyənin modellənməsi (çapıq toxumasının inkişafı) MMP fermenti vasitəsilə baş verir, o burada birləşdirici toxumanın əmələ gəlməsini stimullaşdırır və həmin yerdə çapıq toxuması inkişaf edir). MMP həmçinin damar divarının yırtılması kimi faktorlara səbəb olaraq müxtəlif orqanların insultuna səbəb ola bilir [19].

MMP3 və MMP9 normal arteriya divarında deyil ateroskleroz olan arteriya divarinda olur. MMP ürəkdə hüceyrəxarici matriks elementlərini deqradasiya edərək ürəkdə morfofunksional dəyişiklərə səbəb olur, nəticədə ürəkdə bir çox çatışmazlıqlar əmələ gəlir. MMPlərin əksəriyyəti hüceyrəxarici fermentlərdir, lakin bu fermentin homoloqlarından olan MMP 1, 2, 11 hüceyrə daxilində də fəaliyyət göstərərək burada olan bəzi zülal və substratların parçalanmasında iştirak edir. MMP-nin gen ekspressiyası İT1, İT6 kimi sitokinlər, epidermal böyümə faktoru və bəzi hormonlar ilə stimullaşdırılır heparin, kortikosteroidlər, prostaqlandin E2 və digər maddələr tərəfindən passivləşdirilir. Norepinefrin artımı MMPnin sintezini stimullaşdırır [21].

TİMP-lər MMP-nin aktiv mərkəzinə bağlanaraq onda müəyyən konformasiya dəyişiklikləri edirlər və ayrı bir substratın MMP-nin aktiv mərkəzinə bağlanmasına mane olurlar. Əgər MMP-nin lokalizasiya olunduğu gen və ya MMP inhibitorlarının hipersintezi olarsa bu zaman MMP sintez olunmaz və ya proenzim şəklində olar, nəticədə hüceyrə arası matriks elementlerinin yenilənməsi baş tutmaz və orqanizmin orqan və toxumalarında kollagen bərkiməsi olacaqdır ki, bu da müvafiq orqanların disfunksiyasina gətirib çıxaracaqdır [3].

MMP fermenti blastokistin uşaqlığın endometriyasına implantasiya olunmasına şərait yaradır. Belə ki, blastosistin xarici hüceyrə təbəqəsində olan reseptorları emdometriyanın müvafiq hissələri ilə əlaqəyə girən kimi həmin nahiyəyə MMP daxil olaraq endometriyanın blastokistə birləşən hissəsinin funksional təbəqəsini dağıdaraq blastokistin endometriyanın dərinliklərinə keçməsinə şərait yaradır. MMP fermenti rüşeymin trofoblast hüceyrələri, inhibitorları isə usaqlığın desidual hüceyrələri və trofoblastlar tərəfindən sintez olunur [13].

Pro-MMP-nin qeyri aktiv qalmasına səbəb burada olan sistein və sinkin bir-birilə kükürd vasitəsilə birləşməsidir. Pro-MMP-dən MMP-nin əmələ gəlməsi mərhələli prosesdir və burada su molekulu iştirak edir. Su molekulu əvvlcə Zn və S arasında rabitəni qırır, digər mərhələdə isə sistein və sulfid qrupu molekuldan ayrılır və yerdə qalan hissə aktiv formaya çevrilir. MMPnin aktivləşməsində HCLO və NO₃ anionları iştirak edə bilirlər [11]. MMP 3,10 11-ci xromosomda MMP 11 isə 22-ci xromosomda lokalizasiya olunur. Məməlilərdə MMP-nin 4 tipi (MMP 14, 15, 16, 24) yalnız membran xarakterlidir (yəni membranla təmasdadırlar). MMP 28 plasenta, ürək, bağırsaqlarda və xayalıqda sintez olunur.

MMP inhibitorları onun C terminal hissəsinə aktivatorları isə N terminal hissəsinə bağlanırlar. MMP-nin TİMP 1, 2, 3 inhibitorlarının MMP-nin inaktivləş-dirilməsi mexanizmi daha yaxşı öyrənilmişdir. TİMP1və2 arasında bir neçə molekulyar fərqlər vardır. TİMP 2-nin uzun ilgəkli zənciri vardır, 35 izoleysindən ,36 treonindən,38 aspargindən ibarətdir.

MMP inhibitorlarından peridontal xəstəliklərin müalicəsində istifadə oluna bilir. TİMP MMP ilə birləşərkən MMP-nin molekul strukturunda heç bir dəyişikliklər olmur, lakin MMP-nin konformasiya quruluşu dəyişildiyinə görə ona uyğun substratlar fermentlə birləşə bilmir, lakin nisbətən kiçik substratlarla birləsmək qabiliyyətini qoruyub saxlayır. MMP öz substratları ilə qeyri-kovalent, hidrogen, elektrostatik cazibə quvvəsi, vander-vaals quvvələri ilə birləşə bilir. Fermentin 3 hissəsi vardır N-, C- terminal hissə və katalitik aktiv hissə, N terminal hissə 80 amin turşusundan ibarətdir və fermentin molekul strukturunu mudafiə edir, C terminal hissədə (hemopeksin) 16-dan 65-ə qədər amin turşusu ola bilir. Bu hissə 4 pərdən və a spirallardan təşkil olunmuşdur. Katalitik hissə 5 B təbəqədən, 3A həlqədən, əlaqələndirici ilgəklərdən ibarətdir və ümumilikdə 170 amin turşusundan ibarətdir. Həmçinin bu hissədə 2 Zn, 2 və ya 3 Ca da vardır. 1ci sink ionu katalitik proseslərdə iştirak edir, Ca molekulu fermentin sabit şəkildə saxlanılmasını təşkil edir [16]. Steromelisinlərin nümayəndəsi olan MMP10 öz homoloqlarının da quruluş strukturunu pozmaq qabiliyyətinə malikdir [17]. Membranla əlaqəli MT-MMP-ların katalitik aktivliyi digər nümayəndələrinə nisbətən zəif olur, lakin onlardan MT-MMP14 1-ci tip kollagen liflərində sturuktur dəyişikləri apara bilir. MMP-lərin bəzi növləri makrofaqların bazal membrandan keçərək iltihab yerinə gəlməsinə şərait yaradırlar [18].

MMP-nin kimyəvi aktivliyində fiziki faktorlar, eləcə də temperatur və mühitin pH dərəcəsi rol oynayır. Reaktiv oksigen də həmçinin MMP-ni aktivləşdirir. Parkinson və Alsheymer xəstəliyində və şizofriniya xəstəliyində bu fermentin öz spesifik təsiri vardır. Mərkəzi sinir sistemində zədələnmələr zamanı yaranan iltihab ocağına immun sistem hüceyrələri cəlb olunur və həmin hüceyrələr burada olan toxuma elementlərini faqositoz edir, eyni zamanda həmin hüceyrələr iltihab ocağına MMP9 ifraz edirlər ki, bu da mərkəzi sinir sistemində böyük fəsadlar törədir. Məsələn, qan - beyin baryerini dağıdırlar, nəticədə bir sıra zərərli toksiki maddələr hərəki və hissi mərkəzlərdə ağır pozğunluqlar törədirlər. Həmçinin, sinir sisteminin iltihab mənşəli xəstəliklərində (ensefalit və meningit kimi) həm miqdari cəhətdən, həm də aktivlik cəhətdən artaraq sinir sistemində geriyə dönməyən letal xarakterli fəsadlar törədirlər. Eyni zamanda zədələnmə ocağında artmış MMP miqdarı mielin qatını əridərək epilepsiya və zədələnmə ocağının lokalizasiyasından asılı olaraq həmin nahiyənin patogenenzinə səbəb olur [4]. MMP prenatal dövrdə dölün mərkəzi sinir sisteminin inkişafına səbəb olur. Insanda prenatal dövrdə bu ferment 1-ci həftədən sintez olunur, amma siçan kimi digər məməlilərdə bu ferment 5-ci həftədən sintez olunur (trofoblast hüceyrələri tərəfindən). MMP2 əsasən astrosit hüceyrələri tərəfindən sintez olunur. Ancaq bu fermentlər neyronlarda və perisitlərdə də sintez olunmaq qabiliyyətinə malikdirlər.

Cücə embrionunun ilk günlərində MMP fermentinin mərkəzi sinir sisteminin ilk inkişaf mərhələrinə rolu öyrənilmişdir belə ki, sinir darağının mezenximdən ayrılaraq diferensiasiyasında bu fermentin özünə məxsus rolu vardır. MMP 2 və 9 mərkəzi sinir sisteminin proliferasiyası, miqrasiyası və differensiyasında, həmçinin akson və dendritlərin böyüməsində də aparıcı rola sahibdir. Belə ki, in vitro - da müəyyən edilmişdir ki, inkişafda olan orqanizmə MMP fermentinin inhibitorlarının yeridilməsi sinir sisteminin inkişaf etməməsi ilə nəticələnir. MMP2 və MMP9 mielin qatının əmələ gəlməsində iştirakçıdırlar.

MMP fermenti şiş hüceyrələri arasında rabitəni qıraraq metastaza səbəb olduğu kimi T limfositlərin həmin nahiyəyə proliferasiyasını artıraraq orqanizm üçün genetik yad hüceyrələr olan xərçəng hüceyrələrinin struktur quruluşunun pozulmasına gətirib çıxara bilir [15]. Ağciyər emfifizmasında da MMP fermentinin özünə məxsus rolu vardır, belə ki, siqaret tüstüsü özündə bir çox zərərli maddələri birləşdirir. Həmin toksiki maddələr ağciyərin hava aparıcı yollarını zədələyir və həmin yerin iltihab nahiyəsinə çevrilməsinə səbəb olur, nəticədə bura makrofaqların axını başlayır. Makrofaqlar həmin yerdə olan toxuma elementlərini faqositoz etməklə bərabər buraya MMP 3-ü eksozitoz edirlər ki, bu da ağciyərin hüceyrəarası matriks elementlərini deqradasiya edərək ağciyərdə patoloji struktur dəyişikliklərinin baş verməsinə səbəb olurlar [14].

Şəkər xəstəliyində də patoloji proseslərin inkişafında MMP 1, 2, 3, 7, 9 - un rolu vardır, çünki abnormal şəkər metabolizmi nəticəsində huceyrələr qlükozanı mənisəmək qabiliyyətini itirirlər, hiperqlikemiya baş verir və qlükozanın damarın intima qişasina doğru çökməsi baş verir ki, bu da damarın forma və strukturunda dəyişiklər yaradır. Qlükozanın intima qatına çökməsi nəticəsində buraya adı çəkilən MMP - lərin axını baş verir, nəticədə artmış MMP miqdarı damarın matriks elementlerini dağıdaraq saya əzələ hüceyrələrinin inkişafına səbəb olur ki, buna görə də damar genəlməsi baş verir. Həmin nahiyədə bununla əlaqədar olaraq MMP fermenti bir çox orqan və toxumaların disfunksiyasına səbəb olur. Şəkər xəstəliyində hiperqlikemiya öz təsirini bütün orqan və toxumalara göstərir. Məsələn böyrəklərin disfunksiyası (böyrəyin süzmə aparatının işinin pozulması zamanı MMP fermenti böyrək kapsulunun matriksinin quruluş elementləri olan qlükozaminqlikanlar, kollagen kimi maddələri deqradsiya edərək hətta böyük ölçülü molekulların da borucuqlara keçməsinə sərait yaradır), görmə pozğunluğu, infarkt riski, MMP - nin bəzi növləri Ca kanallarını blokadaya alır.

MMP astma xəstəliyi zamanı tənəffüsün letal asifiksiyasına səbəb olur, belə ki, hava yollarına daxil olmuş allergen həssas immun sistemini özünə cəlb edir, bura makrofaqlar, eozinofillər gələrək allergenlə rabitə qurur və sintez etdikləri MMP ilə allergeni məhv edirlər, sonra isə MMP 9 bu hüceyrələrdə apoptoz mexanizmini işə salır, nəticədə allergen və immun sisteminin məhsullarından ibarət selik əmələ gələrək tənəffüs yollarında keçməzliklər yaradırlar [23].

Amnion mayesində MMP 9 - un artımı atrio-septal (ASD) və ventrikulo-septal (VSD) defektlərin olmasına zəmin yaradır. Uşaqlarda ASD və VSD defektlərinə tez-tez rast gəlinir. Bu defektlər hüceyrələr arasında və hüceyrə ilə bazal membran arasında olan əlaqələrin yaranmasında iştirak edən matriks elementləri olmadığına görə baş verir və bu MMP - nin anormal artım səviyyəsidir yaxud da ki, onun inhibitorlarının olmamasıdır [11]. ASD və VSD-nin ölçüsü MMP9 fermentinin miqdarından asılıdır.

MMP fermenti həmçinin avtoimmun xəstəliklərin başlanmasında müstəsna rola malikdir. MMP fermentinin kimyəvi aktivliyi progesteron və estrogenin miqdarından da  asılıdır belə ki, bu hormonlar MMP-yə qarşı inhibitor effekti göstərir, həmçinin bu hormonlar azaldıqda MMP aktivləşir, nəticədə endometriyanın funksional təbəqəsinin MMP-nin aktivliyindən asılı olaraq strukturu pozulur və ya əmələ gəlir [20].

MMP-nin miqdarı və aktivliyi revmatoid artrit xəstəliyində kəskin artır. Çünki, bu xəstəliyi törədən streptokokk bakteriyaları əsasən oynaqlarda fəsadlar törədir və bu nahiyələrdə makrofaq kimi immun sistem hüceyrələrinin artımı baş verir. Makrofaqlar streptokokları faqositoz etməklə yanaşı, həmin bakteriyaları zərərsizləşdirmək üçün buraya MMP sintez edirlər. Artmış ferment miqdarı burada bakteriyaların tamlığını pozmaqla yanaşı sümüyün qığırdaq elementlərini də zədələyərək böyük fəsadlara səbəb olur [20].

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1. Alan T Nurden, Platelets, inflammation and tissue regeneration // Thrombosis and Haemostasis Supplement, 2011, 105 (1), pp. 514-533

2. Anita Rogowich and et al., Role of MMP in the development of vascular complications of diabetes mellitus - clinical implications // POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ, 2007, 117(3), pp.1-6

3. Asa Fex Svennigsen, Lars B Dablin, Repair of the peripheral nerve - remyelination that work // Brain Sci, 2013, 3(3), pp.1182-1197

4. Monique La Fleur and et al., Basement membrane and repair of injury to peripheral nervedefining a potential role for macrophages, MMP and TIMP1 // J.Exp.Med, 1996,184 (6), pp.2311-2326

5.  Craing A Krekoski and et al., MMP Dependent Predegenaration in vitro Enhance axonal regeneration Within acellular peripheral nerve grafts // J. Neurosci., 2002, 22(23), pp.10408-10415

6. Cornella Amalinei Matrix Metalloproteinases involvement in pathologic  conditions  // Rom J Morphol Embryol., 2010, 51(2), pp.215-228

7. Chritopher D Small, Bryan D Crawford, MMPs in neural devolopment a phylogenetically diverse perspective // Neural Regeneration Research, 2016, 11 (3), pp.357-362

8. Zeliha Kaya, Meme kanserinde MMP (1 ve 2) expresyonunun prognostik faktorlarla iliskisi // SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ PATOLOJİ BÖLÜMÜ, Uzmanlık tezi, 2008, 68 p.

9. Fikret Sen, MMP3 ve MMP9 gen polimorfizmi akut miyokard infarktustune olasi etkileri // uzmanlık tezi, 2012,  104 p.

10. Mustafa Ozay Uslu, Dr Seydanur Dengizek Eltas, Peridontal xesteliklerde MMP8 in rolu // J Dent Fac Atatürk Uni., 2015,12, pp. 80-83

11.  Frank Baajens, Dr Anita Mol, Dr Maarten Merkx, MMP and collagen remodeling // A literature review Mieke M.H. van Marion, 2006, 56 p.

12. Gaetana A Tonti. Neural stem cells at the crossards MMPs may tell the Way // Int J Dev Biol., 2009, 53(1), pp.1-17

13. Gurawattan S Miranpuri. Role of MMP2 in spinal cord injury induced neuropathic pain // Ann Neurosci., 2016 Mar, 23(1), 25–32

14. Hiromi Fujioka. Neural functions of MMP plasticity, neurogenesis and disease // Biochemistry Research International, 2012 (2012),  pp. 1-8

15. Hideaki Nagase, Robert Visse, Gillian Murphy, Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs // Cardiovasc Res., 2006, 69(3), pp.562-73

16. Inge Van Hove and et al., MMP3 in the central nervous system // J Neurochem., 2012,123(2), pp.203-16

17. Kovol, H D ,Olenovych, Role  of MMP in the development of endometriosis in women with infertility // Pharmacology online, 2015, 3, pp.14-18

18. Muhittin Ertilav. Diyalizat MMP duzeyi bize ne soyluyor? // Ulusal Nefroloji Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi, 2010, 27, pp.1-7

19. Mieke Verslegers. MMP2 ve MMP 9 as promising benefactors in devolopment plastictiy and repair of the nervous system // Prog Neurobiol., 2013, 105, pp. 60-78 2006, 6, pp.17-27

20. Makoto Asashma, Structure and sequential gene expression of in vitro induced pronephros(kidney) in the amphibian development // Kidney İnternational, 2005, 68 (5), p.1963

21. Ainola M. M., Mandelin J A., Mikko P Liljestron, Pannus invasion cartilage degradation in rhemuatid arthrits, involvment of MMP 3 and interleukin 1b // Clin Exp Rheumatol., 2005, 23(5), pp.644-50

22. Mahadevappa Hemshekar. Role of cartilage degrading enzymes and their end products in the pathogenesis of inflamattory arthritis // İnflammation and Cell Signaling 2014,  1(3), pp.1-20

23. O.Zitk Matrix Metalloproteinases // Curr Med Chem., 2010, 17(31), pp.3751-68