ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ: СТРАТЕГИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

05-08-2018

Согласно Международной Лиге по Борьбе с Эпилепсией (2005), эпилепсия - это заболевание головного мозга, характеризующиеся устойчивой предрасположенностью к эпилептическим припадкам и негативными нейробиологическими, когнитивными, психосоциальными последствиями этого состояния [2,12,13,38,40,53,56]. В контексте этого, травматическая эпилепсия рассматривается как разновидность эпилепсии, при которой образование эпилептического очага имеет достоверную причинно-следственную связь с ранее перенесенной травмой, которая клинически проявляется повторными неспровоцированными эпилептическими припадками [10,16,37,48]. Травматические повреждения головного мозга (ТПМ) или черепно-мозговые травмы (ЧМТ) составляют 20% симптоматических эпилепсий в общей популяции и 5% всей эпилепсии [8,28,42,45]. Церебральная травма чаще всего связана с падениями, дорожными авариями на которые приходится свыше ½ всех травматических случаев. Вследствие удара по голове или других причин происходит быстрое смещение мозга в пределах черепной коробки.[16, 28,33] При этом наряду с первичным повреждением мозга, связанным с непосредственным физическим воздействием, выделяют вторичное повреждение, вызванное нарушением церебрального кровотока, либо повышением внутричерепного давления.

Эпидемиология ЧМТ. 

Ряд авторов провели эпидемиологический обзор ЧМТ и определили, что частота их составляет от 180 до 250 на 100 тысяч в год [22,24,34]. Распространенность ЧМТ в Европе составляет в среднем 235 на 100 тысяч населения, в США 200-610 на 100 тысяч, в России - 630 на 100 тысяч, в Азербайджане 350 на 100 тысяч населения, при этом рост заболеваемости за последние 7 лет составил 17%, а смертность за последние 10 лет снизилась на 46%. Большинство случаев приходится на детский, подростковый и молодой возраст. Обстоятельства, приводящие к ЧМТ в основном связаны с дорожно-транспортными происшествиями и злоупотреблением алкоголя [3,16, 19,28,34,38,49].

В развитых странах травматизм в структуре причин смерти населения следует за сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, а по наносимому обществу суммарному экономическому и медико-социальному ущербу ЧМТ занимает первое место [16,24,28].

 Предикторы ПТЭ

        В настоящее время нет сомнения в том, что высокая частота формирования ПТЭ после тяжелой и средне-тяжелой ЧМТ достоверно зависит от характера травмы и её клинических проявлений в острый период. Частота припадков у пациентов с ПТЭ широко варьирует даже в пределах целой гомогенной популяции. Наиболее последовательным фактором риска является наличие внутричерепного кровотечения, что может привести к увеличению риска посттравматических припадков на 30%. Наличие субдуральной гематомы, контузия мозга, множественные факторы риска тяжелого травматического повреждения мозга также повышают общий уровень ПТЭ.

Опубликованные данные о 35 летнем отчете из Вьетнамского Исследования Травм Головы показали, что пациенты с пенетрирующими травмами головы входят в группу высокого риска развития ПТЭ в десятилетие после травмы [52.] Общий риск развития ПТЭ в различных исследованиях варьирует от 9 до 42% и особенно велик при внутричерепных гематомах, проникающих и огнестрельных повреждениях мозга. Высокая вероятность развития эпилепсии в отдаленном периоде травмы определяется следующими факторами: длительное коматозное состояние больного (более 24 ч); повреждение моторной области полушария мозга, медиобазальных отделов лобной и височной долей мозга; наличие вдавленных переломов черепа, наличие приступов в течение 2-3 недель острого периода травмы; злоупотребление алкоголем и перинатальная патология в анамнезе [16,59]. Согласно данным [11], oсновным предиктором посттравматической эпилепсии является сдавление головного мозга, что по его мнению, обусловлено грубыми расстройствами функционирования активирующих и тормозящих влияний на уровне ствола головного мозга вследствие возникновения в нем мелкоочаговых кровоизлияний и ишемических нарушений. Другие исследователи выделяют в качестве основных предикторов посттравматической эпилепсии у лиц с легкой ЧМТ иные факторы - получение легкой закрытой ЧМТ в условиях военных действий [18], неадекватное лечение в острый период травмы, алкоголизм, фебрильные судороги или однократный неспровоцированный генерализован-ный судорожный эпилептический припадок в анамнезе до получения легкой черепно-мозговой травмы [2,25].

В литературе широко дискутируется вопрос о роли других факторов, определяющих различные аспекты эпилептогенеза ПТЭ у лиц с легкой ЧМТ в анамнезе. Работы последних лет с использованием новых высокочувстви-тельных методик структурной нейровизуализации убедительно доказывают, что формирование очаговых структурных изменений для сотрясения головного мозга не характерно [30]. В этой связи, по мнению авторов, в развитии посттравматической эпилепсии после сотрясения головного мозга первостепенную роль играет личностная значимость травмы для больного, молодой возраст пациентов, наличие в анамнезе факторов врождённой и наследственной предрасположенности к эпилепсии [32,25 ].

Клиническая характеристика и механизмы развития ПТЭ. Посттравматические припадки и постравматическая эпилепсия (ПТЭ) являются осложнением травматического повреждения мозга [1,10,42,48,53]. Они относятся к периодическим и неспровоцированным посттравматическим припадкам, которые происходят по меньшей мере через неделю после травматического повреждения мозга [30,31,42,53]. Припадки в течение первой недели после ЧМТ cчитаются спровоцированными, в то время как судороги, происходящие через неделю после ЧМТ считаются проявлением посттравматической эпилепсии [20,31,37,42,53]. Таким образом, следует выделять ранние и поздние посттравматические эпилептические припадки (РПЭП и ППЭП): первые возникают чаще в течение 1-ой (в некоторых случаях и 2-й недели после травмы), поздние - спустя 1-2 недели после травмы. Механизмы развития РПЭП и ППЭП различны [1,37,42,53]. В остром периоде ЧМТ эпилептическая активность есть результат корковых повреждений и своеобразный неспецифический ответ на интенсивное физическое воздействие (механизмы первичного поражения мозга). В отдаленном периоде, предположительно имеют значение повреждающее действие свободных радикалов и эксайтотоксичность, вызванная накоплением глутамата (механизмы отсроченного вторичного поражения мозга) [13, 51,59]. Важную роль при этом играют нарушения клеточного и гуморального иммунитета, дезинтеграция функций вегетативной и гуморально-эндокринной регуляции, травматическое повреждения мозга, когнитивные нарушения, наличие внутричерепного кровотечения и ранние посттравматические припадки, которые развиваются у 2,6% детей и 1,8% взрослых [2,4,6,8 12,13,23,38,43,53]. Вероятность возникновения их в остром периоде ЧМТ увеличивается с уменьшением возраста пострадавших и с нарастанием тяжести повреждений, присоединением некоторых отягощающих факторов (очаговый неврологи-ческий дефицит, вдавленные или линейные переломы черепа). При тяжелых травматических поражениях мозга РПЭП наблюдаются приблизительно у 30% детей и 10% взрослых; они могут быть и фокальными и генерализованными тонико-клоническими, однако наиболее часто встречаются парциальные припадки [21,25,48]. В некоторых случаях у одного пациента могут быть припадки обоих типов. В общем, появление РПЭП у больных, перенесших ЧМТ, в дальнейшем увеличивает риск развития эпилепсии с 3 до 25% и более опасны для лиц старше 15 лет. Однако большинство пострадавших имеют благоприятный прогноз, приступы у них не повторяются. Особо следует выделить РПЭП, возникающие в момент травмы или в течение первых суток после нее [1,20,37,42,53].

Одно популяционное исследование оценило, что 86% пациентов с одним риском приступа, возникающим как минимум через неделю после ЧМТ, в течение второго года имели второй припадок [39,44 ]. Во втором популяционном исследовании сообщалось о кумулятивной заболеваемости посттравматической эпилепсией как 9.1 на 100 человек впервые 3 года после ЧМТ [39,53]. Следует отметить, что возникновение одного или нескольких ППЭП еще не означает формирования ПТЭ. Необходимо подчеркнуть, что приблизительно у 20% пациентов с ППЭП наблюдается 1 единственный приступ. У 50% пострадавших с ППЭП припадками их бывает 3 или меньше, затем наступает спонтанная ремиссия [31,39,20,53].

По данным [17] выделяют 3 основных периода формирования посттравматической эпилепсии и других клинических синдромов травматической болезни мозга: острый, промежуточный и отдаленный. Острый период - промежуток времени от момента повреждающего воздействия травмы головного мозга до стабилизации нарушенных общемозговых и общеорганизменных функций, либо смерти пострадавшего

[16,17,29,33]. Продолжительность этого периода составляет от 2 до 10 недель в зависимости от клинической формы травматического повреждения мозга (ЧМТ). В промежуточный период происходит рассасывание и организация поврежденных участков мозга, а также максимально полное включение компенсаторно-приспособительных процессов, что сопровождается полным или частичным восстановлением функций мозга [16,17]. Длительность этого периода: при тяжёлой черепно-мозговой травме – до 6, при средне-тяжёлой - до 4, при легкой - до 2 месяцев. В отдаленном периоде, при благоприятном его течении, наблюдается клинически полная или почти полная компенсация нарушенных при ЧМТ функций мозга [16,17]. В случаях неблагоприятного течения отмечаются клинические проявления не только самой травмы, но также сопутствующих структурных, функциональных и декомпрессивных процессов - в первую очередь спаечных, рубцовых, атрофических, гемо-ликвор-циркуляторных, вегетативно-висцеральных и аутоиммунных [4,16,17,21,32]. Продолжительность отдаленного периода: при клиническом выздоровлении - до 2 лет, при прогредиентном течении повреждения мозга - не ограничена. Формирование тяжелых клинических синдромов при ЧМТ наблюдается преимущественно в отдаленном (реже в промежуточном) периоде травматической болезни, что в первую очередь, соотносится с различными критериями самой ЧМТ и характером неврологических синдромов [10,22,23].

При анализе клиники эпилептических припадков большинство ученых сходятся во мнении, что среди парциальных припадков у них чаще встречаются припадки, свидетельствующие о медиобазальной височной или лобной локализации эпилептического очага.

Поскольку в абсолютном большинстве случаев ПТЭ представляет собой локально обусловленную симптоматическую эпилепсию, её основополагающим патоморфологическим звеном являются первичные очаговые макро- и микроструктурные изменения, преимущественно в коре или корково-подкорковых структурах больших полушарий, т.е. эпилептогенный очаг [42,58]. Он образуется при тяжелой и средне-тяжелой ЧМТ, как непосредственно в остром (очаги размозжения, внутричерепные гематомы и другие грубые очаговые структурные дефекты), так и в последующие периоды травматической болезни. К числу последних относятся - очаговые атрофии, кисты, слипчивые и кистозно-слипчивые процессы в оболочках, очаги кальцификации, очаговое разрежение нейронов и другие ультраструктурные изменения [13,14,27,32,46,47]. Большинство авторов сходятся во мнении, что сроки формирования эпилептического очага, непосредственно продуцирующего чрезмерные нейронные разряды, и сроки появления первых эпилептических припадков значительно меньше после тяжелой и средне-тяжелой, нежели после легкой ЧМТ [13,14,20,53]. По данным ряда авторов [8,42,48,53,56] критическим периодом для появления первых эпилептических припадков у этих больных являются первые 18 месяцев после травмы, хотя в 25% случаев возможно развитие ПТЭ через 4 года и более.

Клинические последствия ЧМТ.

Большая часть хронических больных неврологического профиля имеет травматический анамнез, страдая теми или иными последствиями ЧМТ [4,8,11,16,18]. Под последствиями ЧМТ следует понимать, в отличие от осложнений, эволюционно предопределенный и генетически закрепленный комплекс процессов, в ответ на повреждение головного мозга и его покровов [8,11,16,18,21,22,25,32,37].

В остром и подостром периоде травматического повреждения мозга (мозговой травмы) может формироваться так называемый посткоммоционный синдром, включающий головные боли, слабость, утомляемость, головокружение, снижение концентрации внимания, нарушения сна, раздражительность, эмоциональную лабильность, повышенную чувствительность к шуму и яркому свету и другие неспецифические симптомы [5,8,9,22, 25,29,55 ].

При хроническом ТПМ встречается широкий спектр расстройств, которые сохраняются в течение многих лет после травмы. Одним из основных является нейрокогнитивный дефицит, состоящий из нарушений памяти, внимания, исполнительных функций и обучения. Нейрокогнитивные нарушения в числе одних из основных причин снижения и стойкой утраты трудоспособности индивидами, перенесшими ЧМТ [4,6, 9,12,15,21,23,29,38].

Следует подчеркнуть, что последствия мозговой травмы могут состоять не только из неврологических и психических расстройств, а также включают в себя поражение внутренних органов, вызванное, в частности, нейроэндокрин-ными факторами. Так, ряд авторов отмечают дефицит гормона роста как проявление гипопитуитаризма у 35-48 % больных с ТПМ и связанных с этим дефицитом висцеральное ожирение и другие обменные нарушения. [43].

По сведениям [10] при обследовании 697 больных с различными последствиями ЧМТ в период от 6 месяцев до 15 лет после травмы, базисными являются следующие посттравматические неврологические синдромы: астенический, сосудистый (преимущественно вегетативно- дистонический), ликвородинамический, церебрально-очаговый, посттравматической эпилепсии, психоорганический. Среди вышеперечисленных синдромов одним из наиболее сложных в социальном, диагностическом и лечебном плане является синдром, характеризующийся таким распространенным заболеванием, как эпилепсия.

Последствия тяжелой и средне-тяжелой посттравматической эпилепсии, приводящие к возникновению других клинических синдромов, многообразны и включают в себя как структурные изменения, так и клинико-неврологические нарушения функционального и необратимого характера с энцефалопатическими нарушениями. Процесс их формирования начинается непосредст-венно после травмы и носит непрерывный характер [28,29,33].

Диагностические критерии и лечение ПТЭ.

        При диагностике ПТЭ основное внимание уделяется компьютерной томографии (КТ), ЭЭГ и МРТ на фоне ЧМТ с целью оценки риска заболевания. Годовое проспективное исследование, оценивающее клинический прогресс ЭЭГ и КТ с 4-мя запланированными интервалами выявили, что некоторые пациенты в этом исследовании подверглись также МРТ обследованию. Результаты показали корреляцию ПТЭ с РПЭП, лобные или височные поражения на неотложной компьютерной томографии, развитие ЭЭГ фокуса через 1 месяц после ЧМТ, на МРТ выявлялась выраженная гиперинтенсивность в кортикальных областях, включая гемосидерин [42,53]. В 2003 году Американская Академия Неврологии в качестве практического параметра для профилактического использования ПЭП при тяжелой ЧМТ также ссылается на необходимость дальнейшего исследования полезности ЭЭГ при дифференциации пациентов с повышенным риском развития ПТЭ [35]

Согласно данным [13,14,42], анатомическая локализация эпилепти-ческого очага, основанная на клинической семиологии припадков и визуальном анализе скальповой ЭЭГ, возможна только в наиболее простых случаях одноочаговой посттравматической эпилепсии. Тем не менее, при многоочаговой ПТЭ изменения на скальповой ЭЭГ носят в основном диффузный характер и ограничиваются одним фокусом очаговой пароксизмальной активности даже при полиморфных частых припадках на фоне длительного течения заболевания. Оценка результатов рутинной ЭЭГ при ее визуальном анализе связана с определенными трудностями. Об этом свидетельствует выявление невысокой частоты пароксизмальной активности при эпилепсии, составляющая по данным скальповой (рутинной) ЭЭГ в покое 35-50%, а в условиях функциональных нагрузок- 65-70%. У больных с приступами не эпилептической природы пароксизмальная активность встречается в межприступный период в 20-40% случаев. По данным ряда авторов [13,14] пароксизмальная активность наблюдается у 3-8% здоровых лиц, 7-10% подростков и 16% детей младшего возраста. Поэтому многие исследователи считают, что по результатам рутинной ЭЭГ трудно сделать вывод о специфичности изменений биоэлектрической активности мозга при многих формах эпилепсии.

При ПТЭ проведение МРТ – исследования головного мозга предпочти-тельнее по отношению к КТ, так как оно позволяет выявить микроочаговые изменения либо в области травмы, либо в контралатеральной гемисфере (по механизму противоудара) даже в отсутствии изменений при КТ –исследовании. Наиболее часто посттравматические изменения при ПТЭ имеют локализацию в височных и лобных отделах мозга, более редко в теменных и затылочных отделах. У 30-40% больных с различными формами симптомати-ческой эпилепсии (включая ПТЭ) при МРТ не удается выявить какие-либо структурные поражения мозга, что обусловлено определенными границами разрешающей способности МРТ. Особый интерес для диагностики эпилепсии представляет использование протонной магнитно-резонансной спектроскопии (Н МРС) и позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), при которых выявляются очаговые биохимические изменения в проекции эпилептического очага. Не во всех случаях диагноз посттравматической  симптоматической эпилепсии имеет топическое и клинико-патогенетическое подтверждение. В ряде случаев не наблюдается полного соответствия очагового неврологического дефицита и локализации структурных изменений мозговой ткани вследствие перенесенной ЧМТ (по данным КТ или МРТ), очага эпилептической активности на ЭЭГ и соответствующих данных локализации поражения парциальных или вторично-генерализованных приступов [34].

До недавнего времени длительный прием противоэпилептических препаратов после ЧМТ для профилактики ПТЭ являлся стандартом [1, 30, 41, 53,]. Исследования последних лет доказали, что длительное профилактическое применение ПЭП в остром периоде ЧМТ не снижает в дальнейшем развития ПТЭ, учитывая это не рекомендуется их применение без принятия во внимание дополнительных факторов и особенностей травмы [1,10,30,41,53]. Однако, их назначение в первые 7 дней (т.е. в остром периоде травмы) достоверно снижает риск развития ранних эпилептических приступов. Это может рассматриваться как рекомендация приема ПЭП в течение 1-2 недель для больных с высоким эпилептическим риском (при внутричерепных гематомах, проникающих и огнестрельных ранениях, очаговых геморрагических ушибах и другие). Препаратами выбора для лечения и профилактики ПТЭ являются вальпроаты (депакин и его аналоги), карбамазепин, реже дифенин (его применение лимитировано из-за риска нарушения когнитивных функций) [35,38,41,50, 51, 56,58]. Некоторые исследователи предпочтение отдают монотерапии ПТЭ, указывая, что такие препараты как фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и вальпроевая кислота, являются эффективными для предотвращения ранних посттравматических припадков, но это не относится к ПТЭ [41,50,53,56,58]. Ряд авторов оценивали пациентов с тяжелым травматическим повреждением мозга. В их исследовании у больных, которые не получили профилактическую терапию не развивалась посттравматическая эпилепсия в 2-х летний период наблюдения [41]. Не исключается также хирургическое вмешательство при ПТЭ [11,26,36,46,56,58]. Правильно спланированный прием ПЭП, своевременное начало, необходимая длительность и выполнение ряда других условий лечения позволяют достигать значительного контроля над припадками (их урежения или стойкой терапевтической ремиссии) в среднем у 60-70% пациентов с эпилепсией. Контроль над припадками становится в подобных случаях залогом отсутствия осложнений болезни и способствует достижению социальной адаптации, а также развитию ремиссии эпилепсии как заболевания и в ряде случаев даже выздоровлению этих больных. Сложности в лечении ПТЭ усугубляются и в связи с наличием у большинства этих больных также других клинических синдромов последствий ЧМТ, которое в частности, отмечалось в исследованиях ряда авторов [10,21,25].

Из вышеизложенного следует, что значение всех перечисленных факторов в развитии посттравматической эпилепсии в целом не вызывает сомнения, однако индивидуальная роль каждого из них окончательно не установлена. Основные механизмы этиопатогенеза травматической болезни имеют первостепенное значение для развития формы симптоматической эпилепсии, которая у этих пациентов, как правило, является локально обусловленной. Тем не менее, клинические проявления посттравматической эпилепсии существенно отличаются от других этиологических вариантов локально-обусловленной симптоматической эпилепсии.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА – REFERENCES:

 

1.Алексеенко Ю.В. Посттравматическая эпилепсия: проблемы диагностики, лечения и профилактики. Журн. медицинские новости. 2006. № 11, с. 25-28.

2.Броун Т.Р, Холмс Г.Л. Эпилепсия: клиническое руководство. Пер. с англ. М. Изд. «БИНОМ» , 2006, - 288 стр.

3.Вережникова Е.В., Шоломов И.И. Медикаментозная оптимизация коррекции черепно-мозговой травмы у детей и подростков. В кн.: «Реабилитационные технологии 21 века». Саратов, 2006, с. 26-27.

4.Визило Т.Л., Харькова Е.Н., Новокшонов А.В. Особенности вегетативного фона  и эмоциональные нарушения у пациентов после перенесенной черепно-мозговой травмы. Политравма, 2012, № 2, с. 59-62.

5.Визило Т.Л., Власова И.В., Харькова Е.Н., Визило А.Д. Травматическая энцефалопатия: клиника и лечение  Лечащий Врач, 2016, № 5, с. 28-32

6.Громов С.А., Липатова Л.В., Незнамов Н.Г. Эпилепсия.  Реабилитация больных, лечение. СПб.: «ИИЦ ВМА», 2008,  - 392 стр.

7.Гузева В.И. Руководство по детской неврологии. СПб.: изд-во «Фолиант», 2004. - 496 стр.

8. Дралюк М.Г., Дралюк Н.С., Исаева Н.В. Черепно-мозговая травма: Учебное пособие.  Ростов н/Д.: Феникс; Красноярск: изд. проекты,2006.- 192 стр.

9.Дроздова Е.А. Применение Актовегина и Цераксона для коррекции когнитивных нарушений при легкой черепно-мозговой травме. Фарматека, 2011, № 14, с. 52-56.

10. Емельянов А.Ю., Ефимов И.М. Синдром посттравматической эпилепсии. Современные подходы к диагностике и лечению нервных болезней и психических заболеваний. СПб.,2000. с.397-398.              

11.Жанайдаров Ж.С. Хирургическое лечение последствий черепно-мозговой травмы . Автореф. дис. … д-ра мед. наук.- СПб., 2005. -46 с.

12.Захаров В.В., Парфенов В.А., Преображенская И.С. Когнитивные расстройства. М., Ремедиум, 2015, -192 стр.

13. Зенков Л.Р.  Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии) Под ред. Л.Р.Зенкова. М.:ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. - 416 стр.

14.Карлов В.А. Эпилепсия - как клиническая и нейрофизиологическая проблема. Журн. неврологии и психиатрии. М., 2000, № 9, с.7-15.

15.Климаш А.В., Жанайдаров Ж.С. Восстановление функций головного мозга у больных после длительной травматической комы. Журн. Неврологии и психиатрии,  М., 2016, № 1,   с. 18-22.

16.Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме (1-3 том). Москва, «Антидор», 2002 г. Т3-632 с

17.Лихтерман Л.Б. Принципы современной периодизации течения черепно-мозговой травмы.  Вопросы  нейрохирургии имени Н.Н.Бурденко,1990,  № 6, с. 13-18.

18.Магалов Ш. И., Пашаева Т.С. Последствия легких закрытых черепно-мозговых травм: вопросы терминологии и классификации. Неврологический  журнал, 2002, № 6, с. 16-19.

19. Магалов Ш. И. Эпилепсия,   Баку, 2014, -160 стр.

20. Маслова  Н.Н. Патогенез и лечение симптоматической посттравматической эпилепсии. Автореф. дис. д-ра мед. наук. Москва, 2003,- 46 стр.  

21.Мустафаева А.С., Нургалиев К.Б., Каиржанова Ф.А. Ранние и отдаленные последствия черепно-мозговой травмы: медико-социальные аспекты и возможности ранней реабилитации. Журн. Нейрохирургия и неврология Казахстана. 2013, № 1, с. 27-31.

22.Немкова С.А. Современные подходы в комплексной нейрореабилитации последствий черепно-мозговой травмы. Лечаший врач, 2016, № 6, с. 12-15.

23.Немкова С.А., Завадченко Н.Н., Нестеровский Ю.Е. Когнитивные нарушения у детей с последствиями черепно-мозговой травмы. Вопросы практической педиатрии, 2015, т.,2,  № 3, с. 48-57.

24. Овсянников Д.М., Чехонацкий А.А., Колесов В.Н., Бубашвили А.Н. Социальные и эпидемиологические аспекты черепно-мозговой травмы (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал. 2012, т. 8, № 3, с. 777-785.

25. Одинак М.М., Емельянов А.Ю. Классификация и клинические проявления последствий черепно-мозговой травмы. Военно-медицинский журнал. 1998, №1, с.  46-51.

26.Пурас Ю.В., Талыпов А.Э. Факторы риска развития неблагоприятного исхода в хирургическом лечении острой черепно-мозговой травмы. Нейрохирургия, 2013, № 2, с. 8-16.

27. Петрухин А.С. Эпилептология детского возраста. Руководство для врачей. М., Медицина, 2000, - 624 стр.

28. Талыпов  А.Э. Кордонский А.Ю., Крылов В.В. Международные многоцентровые исследования по лечению тяжелой черепно-мозговой травмы. Журн. Неврологии и психиатрии,  2016. № 1, с. 113-121.  

29.Фирсов А.А., Ховряков А.В., Шмырев В.И. Травматическая энцефалопатия. Архив внутренней медицины, 2014, № 5, с. 29-33. 

30. Angeleri F, Majkowski J, Cacchio G. Posttraumatic epilepsy risk factors: one-year prospective study after head injury. Epilepsia. 1999, 40, p.1222-1230.       

31.Agrawal A., Timothy J., Pandit L., Manju M. Post-traumatic epilepsy: аn overview. Clinical Neurology and Neurosurgery, 2006, Vоl. 108, N 5, p.433-439.

32.Babb T., Treiman D. Genetic aspects of epilepsy.  The treatment of  Epilepsy. Principles and Practice. Ed. by E. Willie- N.Y.: Lippincott Williams &Wilkins, 2001, p.105-115.

33. Black DW,AndreasenNC. Introductory Textbook of Psychiatry. Sixth Edition. Arlington : American Psychiatric Publishing; 2014.

34.Bruns J,HauserWA. The epidemiology of traumatic brain injury: a review Epilepsia.2003;44, (Suppl 10): p.2-10

35.Chang BS, Lowenstein  DH. Practice parameter: antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury. Neurology. 2003; 60:10-16. [PubMed:9436738]

36.Cooper D.J., Rosenfeld J.V., Murray L., Arabi Y.M. Dekompressive cranieectomy in diffuse traumatic brain injury.  Engl. Jorn. Medical., 2011, N 16, p. 1493-1502.

37.D’ambrosio R, Perucca E. Epilepsy after head injury. Curr Opin Neurol., 2004,17, p. 731-735

38.Dougall D, Pool N, Agrawal N. Pharmacotherapy for chronic cognitive impairment in traumatic brain injury.Cochrane Database Syst, Rev. 2015;12:CD00922.

39.Ferguson P.L, Smith G.M, Wannamaker B.B, et al.,. A population –based study of risk of epilepsy after hospitalization for traumatic brain injury. Epilepsia, 2010; 51, p. 891-898.

40.Fisher R.S, van Emde B.W., Blume W. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE).Epilepsia, 2005; 46, p. 470-472.

41. Formisano R, Barba  C, Buzzi M.G,et al. The impact of prophylactic treatment on post-traumatic epilepsy after severe traumatic brain injury. Brain Inj. 2007, 21(5), p. 499-504.

42. Garga N.,  Lowenstein D. Posttraumatic epilepsy: a major problem in desperate need of major advances. Epilepsy Currents, 2006, Vol.6, N1, p.11-15.

43.Giuliano S, Talarico S,  Bruno L, et al. Growth hormone deficiency and hypopituitarism in adults after complicated mild  traumatic brain injury. Endocrine .2016. https://doi.org/10.1007/s 12020-016-1183-3

44. Haltiner A.M, Temkin N.R, Dikmen S.S. Risk of seizure recurrence after the first late posttraumatic seizure. Arch Phys. Med. Rehabil. 1997, 78, p. 835-840.

45. Hauser W.A, Annegers J.F, Kurland L.T. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota. Epilepsia 1991,32, p. 429-445.

46. Jones S.W. Basic cellular neurophysiology. PartI. Basic mechanisms of epileptogenesis.  The treatment of epilepsy. Principles and Practice . Ed.E. Willie.-N.Y., 2001, p 3-25. 

47.Leclercq P.D. Axonal injury is accentuated in the caudal corpus callosum of head – injured patients.  J. Neurotrauma. 2001,  Vol. 18, N 1, p. 1-9.

 48.Lowenstein D.H. Epilepsy after head injury: an overview. Epilepsia, 2009, Suppl.2, p. 4-9.

49.MaasA.L., Roozenbeek B., Manley G.T. Clinical trials in traumatic brain injury: past experience and current developmentis Neurotherapeutics. Jorn.оf USA Society for Exp. NeuroTherapeutics, 2010, № 7, p. 115-126.

50.Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, qabapentin, lamotriqine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy an unbindedr and omized controlled trial. Lancet, 2007, 24, 369 (9566), p. 1000-1015.

51.Posner E., Lorenzo N. Posttraumatic Epilepsy // eMedicine  / Neurology [Electronic resource] /Ed.: J.Hulihan,  F.Talavera, J. Cavazos et al.-April 29, 2005. – Mode of access: www.emedicine.com 

52.Raymont V,Salazar AM, Lipsky R, et al.Correlates of posttraumatic epilepsy 35 years following combat brain injury. Neurology. 2010; 75:224-229.  Presents a 35 –year, Phase III follow-up analysis of PTE after traumatic brain injury from the Vietnam Head Injury Study. [PubMed:20644150]

53.Rebecca M. Verellen, Jose  E. Cavazos. Post-traumatic epilepsy: an overview. Therapy, 2010 September ; 7(5), p.527-531.

54.Roozenbeek B., Lingsma H.F., Perel P., Edvards P.  The added value of ordinal analysis in clinical trials: an example in traumatic brain injury. Crit Care, 2011, № 3, p. 127.

55.Semple D, Smyth R. Oxford Handbook of Psychiatry.Third  Edition.  Oxford: OxfordUniversity Press;2013

56.Simon D. Handbooks of epilepsy treatment, forms, causes and therapy in children and adults manuals. 2005, - 304 p.

57. Shih J.J., Ochoa J.G.  A systematic review of antiepileptic druq initiation and withdrawal. Neuroloqist, 2009, 15 (3), p. 122-131.

58.Temkin N.R. Preventing and treating posttraumatic seizures. The human experience. Epilepsia, 2009 (Suppl 2), p.10-13.

59.Wiedemayer H., Triesch K., Schafer H., Stolke D. // Brain Injury. -2002. –V. 16, N4.- P.323-330