ARTERİAL HİPERTONİYANIN MÜALİCƏSİNƏ MÜASİR YANAŞMA

06-06-2018

Arterial hipertenziya (AH) – ümumi populyasiyada geniş yayılmış kardiovas-kulyar risk amillərindən biridir. Müasir təbabət və farmakoterapiyanın əldə etdiyi nailiyyətlərə baxmayaraq, AH-nin yayılma tezliyi yenə də yüksək olmaqda davam edir. Avropada xəstəliyin yayılma dərəcəsi 23-36% (26, 33), ABŞ-da 27-43% (27, 29) Rusiyada isə 40% təşkil edir (5,10). Ekspertlərin fikrincə bu rəqəmlər zamanla yüksələcəkdir. Belə ki, Amerika Ürək Assosiasiyasının/Amerika Kardioloji Kollecinin (AHA/ACC) verdiyi tövsiyyəyə əsasən arterial təzyiqin (AT) 130/80 mm.c.süt səviyyəsində olması artıq 1-ci dərəcə AH hesab olunur (17). Buna görə bu gün AH epidemioloji və tibbi əhəmiyyət kəsb edən problemlərdəndir. Onun erkən aşkarlanması, vaxtında profilaktikasının və effektiv müalicəsinin aparılması labüd bir vəziyyətdir (21, 24, 17).

AH zamanı AT-nin azaldılmasının effektivliyi iri miqyaslı klinik tədqiqatlarda öz əksini tapmışdır (1, 3, 20, 25). Iri prospektiv tədqiqatların nəticələrinin meta-təhlili zamanı müəyyən edilmişdir ki, sistolik AT-nin (SAT) 2 mm.c.süt azaldılması ürəyin işemik xəstəliyindən ölüm təhlükəsini 7%, insultdan isə - 10% azaldır. SAT-nin 20 mm.c.süt, diastolik AT-nin (DAT) 10 mm.c.süt azaldılması isə ürək-damar sistemindən ölüm hallarını 2 dəfə azaldır (23). AT-nin qeyri-adekvat tənzimlənməsi Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatı tərəfindən istər inkişaf etmiş, istərsə də inkişaf etməmiş ölkələrdə ölümün əsas səbəblərindən biri kimi qeyd olunur (15).

Avropa Kardioloqları Cəmiyyəti antihipertenziv dərman preparatlarının 5 əsas sinfini: diuretiklər, angiotenzini çevirən fermentin ingibitoru (AÇFİ), angiotenzin II reseptorlarının blokatorları (ARB), kalsiumun antaqonistləri (KA) və β-adrenoreseptorların blokatorlarını (β-adrenoblokatorlar) tövsiyyə edir (14). Bu preparatlar AH-li xəstələrdə öz effektivliyi və təhlükəsizliyini isbat etmişdir. Lakin çox zaman aparılan antihipertenziv müalicə nəticəsində sabit klinik nəticə əldə etmək mümkün olmur. Uzun illər AH-nin müalicəsində dozalamanı artırmaqla monoterapiyaya üstünlük verilirdi. Ancaq AT-nin hədəf səviyyəyə qədər salınması və o həddə saxlanmasına yenə də nail olunmurdu. PURE  tədqiqatında iştirak edən 17 ölkədə xəstələrdə aparılan monoterapiya zamanı 15%-dən az hallarda AT-yə nəzarət mümkün olmuşdur (36). ESC/ESH-nin 2013-ci il tövsiyyəsində qeyd edilir ki, preparatın növündən asılı olmayaraq, monoterapiya yalnız 30-50% AH-li xəstələrdə AT-nin hədəf səviyyəyə qədər salınmasında effektiv olur. Çox zaman isə minimum 2 dərman preparatının kombinasıyasına ehtiyac duyulur (24, 32). AT-nin qeyri-adekvat tənzimlənməsinin bir sıra səbəbləri vardır: 1.AH-nin dərman müalicəsi üsullarının dəyərləndirilməməsi; 2.Antipipertenziv preparatların qeyri-adekvat dozası; 3.Preparatların seçiminin və dozalanma rejiminin qeyri-rasional olması; 4.Dərman preparatlarının qeyri-düzgün kombinasiyası və bunun nəticində əlavə xoşagəlməz təsirlərin əmələ gəlməsi; 5.Dərman preparatlarının qəbulunun çoxkomponentli, mürəkkəb sxemli olması və nəticədə müalicəyə bağlılığın aşağı olması.

Bunları nəzərə alaraq antihipertenziv müalicəyə yanaşma dəyişilmişdir. AH-nin diaqnostikası, müalicəsi və profilaktikasına dair müasir beynəlxalq tövsiyyələr daha erkən mərhələdə kombinəolunmuş müalicənin başlanmasını tövsiyyə edir. Həmçinin bu tövsiyyələrdə qeyd edilir ki, kombinəolunmuş müalicə təkcə yüksək və çox yüksək riskli deyil, eləcə də monoterapiya effekt verməyən aşağı və mötədil riskli xəstələrə də şamil edilməlidir (24).

40-dan çox randomizə olunmuş klinik tədqiqatların meta təhlili zamanı müəyyən edilmişdir ki, bir dərman preparatının dozasının artırılması ilə müqayisədə antihipertenziv dərman preparatlarının istənilən iki sinfinin kombinasiya olunması AT-nin daha effektli azalmasına səbəb olur (35).

Preparatların kombinasiyasının seçilməsində əsas amil AH-nin inkişafında çoxamilli patofizioloji mexanizmlərin olmasının nəzərə alınmasıdır (16). Əhalinin yalnız az bir qismində ancaq izoləolunmuş AT-nin yüksəlməsi qeyd edilir. Xəstələrin əksəriyyətində bununla yanaşı digər ürək-damar risk amillərinə də rast gəlinir. Bu risk amillərinin birgə olması isə ümumi ürək-damar ağırlaşmalarının inkişaf təhlükəsini daha da artırır. Məhz bu amillər bu qrup xəstələrdə dərman preparatlarının rasional kombinasiyasının seşilməsinə təsir göstəririr. UKPDS, ASCOT, LİFE, RENAAL, MDRD və s. kimi böyük tədqiqatlarda AH ürək-damar ağırlaşmalarının digər risk amilləri ilə müştərək olduqda 60-90% pasiyentlərdə AT-ni hədəf səviyəyə endirmək üçün 2 və daha çox dərman preparatının kombinasiyasına ehtiyac olmuşdur (4). AH-nin müasir kombinəolunmuş müalicəsi aşağıdakı tələblərə cavab verməlidir (2): istifadə edilən hər bir komponent təhlükəsiz və effektli olmalı; gözlənilən müsbət nəticədə hər komponentin öz töhfəsi olmalı; müxtəlif, lakin bir-birini tamamlayan təsir mexanizminə malik olmalı; biomənimsənilməsi və təsir müddətinə görə komponentlər balanslaşmalı; daha effektli orqanprotektiv xüsusiyyəti təmin etməli; komponentlər bir-birinin əlavə xoşagəlməz təsirlərini azaltmalı; AH-nin formalaşması və proqressivləşməsinin müxtəlif patogenetik mexanizmlərinə təsiri; hədəf orqanların zədələnməsinin geriyə inkişafı üçün şəraitin yaranması; ürək-damar ağırlaşmaları təhlükəsinin azalması; dərman preparatlarının daha kiçik dozalarının istifadə edilməsi ki, bu da əlavə yan təsirləri minimuma endirəcəkdir.

Son 30 ildə əsas antihipertenziv dərman preparatlarının praktik olaraq bütün siniflərinin kombinasiyasının effektivliyinin tədqiq olunması istiqamətində tədqiqat işləri aparılmışdır və bu istiqamətdə axtarışlar davam etməkdədir (6, 7).

AÇFİ və kalsiumun kanalının blokatorlarının (KA) kombinasiyası SystEur, SystChina, NORDIL, INVEST, ASCOT, ACCOMPLISH tədqiqatlarında öyrənil-mişdir. Onlardan 4-də bu kombinasiyanın  ürək-damar hadisələrinin inkişafına təsir göstərməsi (ASCOT–da 16%, SystChina – 37% azalma) müəyyən edilmişdir. (24). AÇFİ ilə diuretiklərin kombinasiyasının müsbət əlverişli təsiri PROQRESS, ADVANCE, HYVET və CAPPP tədqiqatlarında müəyyən edilmişdir ki, bü gün bu, daha çox istifadə edilən və rasional bir kombinasiyadır (24). Bu kombinasiyanın insult, mikro- və makrodamar ağırlaşmaların və xoşagəlməz ürək-damar hadisələrinin rastgəlmə tezliyinə təsiri sübut edilmişdir.Angiotenzin II reseptorlarının blokatorları (ARB II) və diuretiklərin birgə qəbulu insultun inkişaf təhlükəsini SCOPE tədqiqatının nəticələrinə görə 28%, LİFE –a görə 26% azaltmışdır ki, bu da kombinasiyanı üstünlük qrupuna daxil etmişdir. (24). AÇFİ ilə ARB II kombinasiyası böyrək ağırlaşmalarının inkişaf tezliyini artırdığl üçün bu kombinasiya tövsiyyə olunmur (24).

Daha çox praktik əhəmiyyət kəsb edən irimiqyaslı ADVANCE tədqiqatında AÇFİ - perindopril ilə metabolik cəhətdən neytral olan indapamidin fiksə olunmuş kombinasiyası qiymətləndirilmişdir (12). ADVANCE tədqiqatında ilk 3 ayda fiksəolunmuş kombinasiyadan (perindopril 2 mq və indapamid 0,625 mq) istifadə edilmişdir, sonra doza 2 dəfə artırılmışdır (4 mq/1,25 mq). AÇFİ kimi perindopril lipofil xüsusiyyətinə görə, həmçinin 24 saat təsir müddətinə malik olduğu üçün gündə 1 dəfə təyin edilməsinə görə seçilmişdir.

Perindoprilin lipofil xüsusiyyətə malik olması digər dərman preparatları ilə müqayisədə onun damar divarından daha asan mənimsənilməsinə səbəb olur. Taddei S. (2015) tərəfindən aparılmış tədqiqatda perindoprilin effektivliyi damar disfunksiyasına, arterial şəbəkənin müxtəlif seqmentlərində struktur dəyişikliklərə təsir göstərməsi ilə izah olunur (30). Perindoprilin toxuma AÇF ilə yüksək yaxınlığa malik olması, onun orqanoprotektiv təsirini şərtləndirir (30). EUROPA və PROGRESS tədqiqatlarında perindoprilin təsiri ilə angiotenzin II və bradikinin arasında balansın yaxşılaşmasının ürək-damar sisteminə müsbət təsir göstərməsi sübut edilmişdir (17). Perindopril və onun indapamid ilə kombinasiyasının effektivliyi və təhlükəsizliyi Kmeçi A və b. (2016) tərəfindən də öyrənilmişdir (22). Tədqiqata 62,0±12,3 yaş həddində, 1-2 dərəcə AH olan 4574 xəstə (49% kişi, 51% qadın) daxil edilmişdir. Perindopril və indapamid ilə kompleks müalicədən 4 ay sonra SAT 22,8 mm.c.süt (157,5-dən 134,7 mm.c.süt-na qədər, azalma orta hesabla 14,7%), DAT – 10,4 mm.c.süt (91,8 mm.c.süt-dan 81,4 mm.c.süt-na qədər, orta hesabla 11,3%) qədər statistik dürüstlüklə azalmışdır. Ümumilikdə 80% pasiyentdə hədəf AT ≤140/90 mm.c.süt əldə edilmişdir. Bu səviyyəyə çatmaq üçün 4 mq/1,25 mq dozada kombinasiyadan istifadə edilmişdir. Qeyd etmək lazımdır ki, tədqiqat ərəfəsində xəstələrin əksəriyyətində dozanın korreksiya edilməsinə ehtiyac olmamışdır. Bu zaman xəstələrin müalicəyə bağlılığı yüksək olmuşdur: 72% tam protokola riqayət etmiş və təyin edilmiş dozanı qəbul etmişdir. 97% xəstədə əlavə xoşagəlməz reaksiyalar qeyd edilməmişdir (22).

ARB-nin AÇFİ kimi RAAS-ın blokatoru olmasına baxmayaraq, onun AÇFİ-dən üstün olmasına dair məlumatlar vardır. REACH reqistrinə görə AÇFİ ilə müqayisədə 40625 xəstələrə ARB-nin təyin edilməsi zamanı yüksək riskli ambulator xəstələrdə əhəmiyyətli kardiovaskulyar hadisələrə daha az rast gəlinmişdir (28). Həmçinin ARB-nin xəstələr tərəfindən yaxşı qəbul edilməsi, əlavə yan təsirlərin rastgəlmə tezliyinin az olması xarakterik olmuşdur. ARB-nin təhlükəsiz və klinik effektivliyi yüksək olan kombinasiyası tiazid diuretikləridir. Bu kombinasiyalı müalicə zamanı 10 həftədən sonra 55,3% halda SAT və DAT-ın azalması – AT-nin hədəf səviyyəyə çatması müşahidə edilmişdir.

J.Chalmers və b. (12) tərəfindən aparılan tədqiqat zamanı AT-ni hədəf səviyyəyə salmaq üçün əlavə olaraq KA daha çox istifadə olunmuşdur. Bu zaman üçlü kombinasiyaya yalnız ağır risk qruplu pasiyentlərdə ehtiyac olmuşdur. Antihipertenziv preparatların üçlü kombinasiyasını qəbul edən ürək-damar riski daha yüksək olan, ŞD tip 2 anamnezi daha uzunmüddətli olan və AT-nin daha yüksək səviyyəsi olan (çoxsaylı antihipertenziv preparatların qəbul edilməsinə baxmayaraq) xəstələr olmuşdur. AH-nin müalicəsində AÇFİ və metabolik cəhətdən neytral olan diuretiklərlə kombinasiyalı müalicəyə KA-nin əlavə edilməsi son nəticələrə ikili kombinasiya ilə müqayisədə daha güclü təsir gostərmişdir (12).

Dünyada orta hesabla hər 10 xəstədən  7-si kombinəolunmuş müalicə qəbul edir, AH-li hər 3-cü pasient isə eyni vaxtda 3 antihipertenziv dərman preparatları qəbul edir (31). Xəstələr əksər hallarda gün ərzində 3 həb qəbul etmək məcburiyyətində qalırlar. Bu isə xəstələrin müalicəyə riayət etmə dərəcəsini aşağı salır. Buna görə fiksə olunmuş kombinasiyalı preparatlara, yəni 1 həbdə müxtəlif dozada müxtəlif sinif antihipertenziv preparatların tətbiqinə dair araşdırmalar aparılmışdır (8, 9). Fiksəolunmuş kombinasiyanın üstünlüyü 32331 AH-li xəstəni əhatə edən böyük metanalizdə nümayiş etdirilmişdir. Bu zaman müalicəyə riayətin 29%, antihipertenziv müalicənin effektivliyinin 30% olması, əlavə yan təsirlərin 20% azalması müşahidə edilmişdir (11, 18, 19, 34). 

PLANIST tədqiqatında yüksək risk qruplu xəstələrdə perindopril/indapamid /amlodipin – üçlü kombinasiyanın antihipertenziv effektivliyi tədqiq edilmişdir (33). Qeyd edilir ki, tədqiqata başlayan zaman 4731 xəstədə qəbul etdikləri antihipertenziv müalicəyə baxmayaraq, AT-nin səviyyəsini tənzimləmək  mümkün olmamışdır. Başlanğıc AT orta hesabla 160,5±13,3/93,8±8,7 mm c.süt olmuşdur. Perindopril/ indapamid/amlodipinlə üçlü müalicədən 4 ay sonra AT 28,3±13,5/13,8±9,4 mm c.süt qədər azalmışdır (p<0,001). Daha nəzərəçarpacaq azalma 3 dərəcə AH olan xəstələrdə (n=655) qeyd edilmişdir. Bu zaman AT-nin hədəf səviyyyəsi 72% halda əldə edilmişdir. Əlavə yan təsirlərdən topuqların ödemi 0,2%, arterial hipotenziya 0,1%, öskürək 0,08%, başgicəllənmə 0,08% halda rast gəlinmişdir. TRIUMF tədqiqatında da bu üçlü kombinasiyanın antihipertenziv müalicənin effektivliyini artırması və 94% AH-li xəstələrdə AT-yə nəzarət əldə edilməsi göstərilir (13).

Beləliklə, AH zamanı modifikasiya olunmuş risk amillərinə kompleks təsir edən dərman preparatlarının kombinasiyalı tətbiqi daha məqsədəuyğundur. Və bu gün çoxsaylı həb qəbulu erası artıq geridə qalmışdır. 5 komponentli dərman müalicəsi hədəf AT əldə etməyə imkan verir, lakin bu zaman hər bir komponentin dozası korreksiya olunmalıdır. Buna kömək bir həbdə bir neçə dərman preparatının fiksasiya olunmasıdır. Hazırda xəstələrin müalicəyə riayət etməsini yaxşılaşdırmaq və müalicənin effektivliyinin artırılması baxımından aktual istiqamət istər mötədil/orta ağır AH, istərsə də yüksək/çox yüksək kardiovaskulyar riskli xəstələrdə dərman preparatlarının fiksasiya olunmuş kombinasiyasının tədqiqidir.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Березин А.Е. Современные подходы к комбинированной терапии артериальной гипертензии //  Украинский Медичний Часопис 2017, 6 (122), с.23-27
2.Драпкина О.М. Комбинированная терапия пациентов высокого риска в условиях реальной клинической практики. Результаты исследования СИНЕРГИЯ. Часть 1. Антигипертензивная ветвь // / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2017;13(2), c.155-163.
3.Морозова Т.Е., Юдина И.Ю. Тройные комбинации в лечении артериальной гипертензии – реальный путь улучшения контроля артериального давления // Consilium Medicum, 2017, 1, 8-1
4.Оганов Р.Г.  Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003–2010 гг. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (1): 9–13. /
5.Остроумова О.Д., Викентьев В.В., Гусева Т.Ф. Комбинированная антигипертензивная терапия: тройная фиксированная комбинация антигипертензивных препаратов // Российский кардиологический журнал 2017, № 2 (142), c. 92-99
6.Потешкина Н.Г., Крылова Н.С., Сванадзе А.М., Трошина А.А. Гемодинамическая стабильность пациента с артериальной гипертензией: новые возможности трехкомпонентной терапии // Российский кардиологический журнал 2017, № 10 (150), c.118-123
7.Суджаева О.А. Нерешенные вопросы лечения артериальной гипертензии и пути их преодоления с использованием фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов // Медицинские новости, 2017, №3, с.17-21
8.Хафизова Л.Ш., Низамов У.И., Хамидуллаева Г.А. Эффективная кардио- и вазопротекция шестимесячной комбинированной терапии индапамидом с амлодипином и блокатором РААС у больных с эссенциальной гипертонией высокого риска // Артериальная гипертензия 2017, №3 (53), с.29-35
9.Чазова И.Е. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией // Кардиология, 2014; №10, с.4–12
10.Burnier M. Antihypertensive Combination Treatment: State of the Art. Curr Hypertens // Rep, 2015; 17: 51
11.Chalmers J., Arima H., Woodward M. et al. Effects of combination of perindopril, indapamide and calcium channel blokers in patients with type 2 diabetes mellitus: Results from the action in diabetes and vascular disease: Preterax and diamicron controlled evaluation (ADVANCE) trial // Hypertension, 2014, №6, vol.63, p.259-264 
12.Efficiency of the combined treatment of arterial hypertension in Ukraine: results of the TRIUMF multicenter study M.I.Lutay, on behalf of the TRIUMF multicenter study group // Український кардіологічний журнал 2016; 4: 17–28.
13.ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31 (7): 1281–357.
14.Ferrari R., Boersma E. The impact of ACE inhibition on all-cause and cardiovascular mortality in contemporary hypertension trials: a review //  Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2013 Jun;11(6):705-17
15.Flack J.M., Calhoun D., Schiffrin E.L. The New ACC/AHA Hypertension Guidelines for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. Am. J. Hypertens., 2017, Dec 7. [Epub. ahead of print].
16.González-Gómeza S., Meléndez-Gomeza M, López-Jaramillo P. Fixed dose combination therapy to improve hypertension treatment and control in Latin America // Arch Cardiol Mex. 2017, vol 32, p 24-30
17.GuptaAK, Arshad S, Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents, a meta-analysis. Hypertension 2010; 55: 399–407.
18.James P., Oparil S., Carter B.. et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA, 2014, 311(5): 507–520
19.Jaques H. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) NICE guideline on hypertension //  Eur. Heart J., 2013, 34(6): 406–408
20.Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al; Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // Blood Press., 2014, 23(1): 3–16
21.Mazza A., Lenti S., Schiavon L. et al. Fixed-Dose Triple Combination of Antihypertensive Drugs Improves Blood Pressure Control: From Clinical Trials to Clinical Practice // Adv Ther, 2017, 34:975–985
22.Mozaffarian D., Benjamin E., Go A.et al. American Heart Association Statistics Committee; Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association // Circulation, 2016, 133: e38–e360.
23.Muntner P., Carey R.M., Gidding S. et al.  Potential U.S. Population Impact of the 2017 American College of Cardiology/American  Heart Association High Blood Pressure Guideline // J. Am. Coll. Cardiol., 2017, Nov. 6.
24.Potier L., Roussel R., Elbez Y. et al. REACH Registry Investigators .Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in high vascular risk // Heart, 2017, 103(17): 1339–1346.
25.Reboussin D., Allen N., Griswold M. et al.  Systematic Review for the Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol., 2017,  Nov. 7 [Epub. ahead of print].
26.Thoenes M, Neuberger H-R, Volpe M et al. Antihypertensive drug therapy and blood pressure control in men and women: an international perspective. J Hum Hypertens 2010; 24, 336–44.
27.Timmis A., Townsend N., Gale C. et al.; Atlas Writing Group European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2017 // Eur. Heart J., 2017, Nov. 27.
28.Tóth K. Antihypertensive Efficacy of Triple Combination Perindopril/İndapamide Plus Amlodipine in High – Risk Hypertensives: Results of the PLANİST Study (Perindopril-indapamide plus amlodipine in high risk hypertensive patients) // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2014. – Vol.14, N2. – P.137–145.
29.Visco V, Finelli R., Pascale A. et al. Larger blood pressure reduction by fixed-dose compared to free dose combination therapy of ACE Inhibitor and Calsium antagonist in hypertensive patients // Translational Medicine, 2017, 16(3): 17-23
30.Yusuf S., Islam S., Chow C. et al. Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) Study Investigators. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey // Lancet, 2011, Vol.378, P.1231–124
31.Ваулин Н.А. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: фокус на нефиксированные комбинации // ConsiliumMedicum. – 2011. – Т.13, №5. – С.74–80.
32.Ezzati M., Lopez A., Rodgers A. et al. Comparative Quantification of Health Risks: Global and Regional Burden of Disease Attributable to Selected Major Risk Factors. Geneva: World Health Organization, 2004.
33. Kmecl A., Barbic-Zagar B., Vrhunec P.  Reaching the targets with perindopril: hypertension and beyond// Cardiol. Croatica, 2016, Vol.11, N5–6, P.202–207
34.Lewington S., Clark R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies //  Lancet, 2002,  Vol.360,  P.1903–1913
35.Taddei S. RAS inhibitors’ dose-dependent efficacy: myth or reality?// Curr. Med. Res. Opin., 2015, Vol.31, P.1245–1256
36.Wald D.S., Law M., Morris J.K., et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. // Am. J. Med., 2009, Vol.122, P.290–300