SAĞLAMLIQ

О МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПУТЯХ СНИЖЕНИЯ КРОВОПОТЕРИ ПРИ КЕСАРЕВОМ СЕЧЕНИИ

18-05-2018

Кесарево сечение (КС) является наиболее частой абдоминальной хирургической процедурой в мире и за последние десятилетия уровень КС постоянно растет. Ежегодно в мире проводится двадцать миллионов КС [21]. Во многих странах КС выполняется в более четверти всех рождений [13,14].

К сожалению, КС, по сравнению с естественными родами, характеризуется значительной потерей крови. По данным литературы, кровопотеря при оперативном родоразрешении в среднем в 2-2,5 раза больше, чем при естественных родах, что приводит к более частому развитию анемии, других осложнений в послеродовом периоде [2].

Акушерские кровотечения в структуре материнской смертности составляют 20-25% случаев, как конкурирующая причина – в 42% и как фоновая - в 78 % случаев [23]. Частота акушерских кровотечений по отношению к общему числу родов варьирует от 3 до 12%, 2-4% акушерских кровотечений связаны с гипотонией матки в послеродовом и раннем послеродовом периоде, около 1% случаев возникает при наследственных или приобретенных дефектах системы гемостаза [23]. При выполнении КС развитие патологического кровотечения связано не только с проведением оперативного вмешательства, но и с гестационными особенностями беременной матки, в частности, с ее перерастяжением и усиленным кровоснабжением [5].Наиболее важным является непосредственно послеродовой период (через 24 часа после родов), поскольку почти 90% смертей происходят в течение 4 часов после родов [1-3]. Утеротонически индуцированные постнатальные кровотечения по-прежнему являются основной причиной материнской заболеваемости и смертности во всем мире. По оценкам ВОЗ, ежегодно из-за проблем с беременностью умирает более 585 000 женщин, из которых 25% связаны с сильным кровотечением [23]. В ходе обследования, проведенного в центре профилактики заболеваний, кровотечение было прямой причиной материнской смертности в 18% случаев [18].

Послеродовое кровотечение имеет много причин, но атония матки остается наиболее распространенной причиной постнатальной кровопотери, составляющей около 80% всех причин послеродового кровотечения [10]. В настоящее время предложены в основном методы медикаментозного лечения уже развившегося кровотечения в дооперационном периоде [4].

Одним из лекарственных методов, способствующих профилактическому снижению кровопотери во время операции КС, является метод введения утеротонических средств [13,14]. С этой целью применяют окситоцин, препараты эргометрина и аналоги простагландинов F2α и Е1 с различной дозировкой и путями введения [14]. Наиболее часто используемые лекарственные препараты включают окситоцин, метилэргоновин, карбетоцин и простагландины [4,5].

Однако, до настоящего времени убедительных данных о преобладающей эффективности определенного лекарственного препарата не получены. Как препарат выбора для профилактики послеродовых кровотечений эксперты ВОЗ рекомендуют окситоцин с низкой частотой побочных эффектов [22].

В Соединенных Штатах предпочтительным утеротоником для превентивного использования является окситоцин - недорогое, высокоэф-фективное средство, которое обычно вводят в виде внутривенной (IV) инфузии или внутримышечной инъекции (IM) [7]. Окситоцин также обычно используется для предотвращения атонии матки и чрезмерного маточного кровотечения во время КС. Однако, несмотря на эффективность этого препарата, 10-40% женщин нуждаются в дополнительной маточной терапии [13,14]. Вторичные интуротонические агенты, такие как метилэргометрин или 15-метил простагландин F2-α, связаны с неблагоприятными эффектами при введении в пределах диапазона доз, который может быть эффективным [2-4]. Ключевым решением при лечении кровотечения из-за атонии матки является лечение оптимальным утеротоником. Возможные варианты: дополнительный окситоцин, карбопрост трометамин (Hemabate), метилэргоновин (метергин), мизопростол [7].

Внимание исследователей привлекает мизопростол, который представляет собой аналог простагландина E1 с хорошими утеротоническими свойствами и незначительными побочными эффектами при терапевтической дозе. Благодаря своим утеротоническим свойствам препарат был оценен как для профилактики, так и для лечения послеродового кровоизлияния [10].

Несмотря на то, что мизопростол был широко оценен для профилактики и лечения послеродового кровотечения после вагинального применения, было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих его эффективность в снижении интраоперационной кровопотери и дополнительной терапии маточных кровотечений при КС. Мизопростол в этих исследованиях вводили оральным, буккальным или сублингвальным путем и сравнивали в основном с окситоцином, который вводили болюс IM/IV, внутривенно инфузионно или внутриматочно или с плацебо [19].

Согласно данным M.R. Fazel et al. [10], ректально введенный мизопростол является подходящей альтернативой внутривенно введенного окситоцина у пациентов, с КС, поскольку при сравнительном анализе авторы наблюдали редкие побочные эффекты и более длительную продолжительность действия.

В исследовании H.M. Borg & A.Sh. Dawood [8] показано, что для уменьшения количества кровопотери во время КС и в качестве профилактики снижения частоты послеродового кровотечения после КС ректальное введение мизопростола до КС безопасно и более эффективно, чем послеоперационное введение. Схожие результаты получены A. Ragab et al. [16]: предоперационный мизопростол (400 мкг, ректально) снижает кровопотери в большей степени, чем послеоперационный мизопростол во время планового КС, причем время осложнений не влияло на время введения.

Некоторые ученые отмечают положительный утеротонический эффект от применения в раннем послеродовом (послеоперационном) периоде мизопростола (синтетического аналога простагландина Е1 (ПГЕ1)) в дозе 400 мкг интравагинально или перорально [11,12]. Также имеются сообщения об эффективности мизопростола при пероральном введении 600 мкг препарата и внутриматочном введении окситоцина, с внутриматочным введении синоциона [19,20]. В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, сравнивая 800 мкг перорального мизопростола с инфузией окситоцина 20 U после первоначального введения 5 U IV окситоцина, выявлено, что мизопростол эффективен как окситоцин в снижении послеоперационной кровопотери [19]. Представлены данные о большей эффективности назначенного до операции ректального мизопростола, по сравнению с послеоперационным ректально назначенным мизопростолом для снижения кровопотери, а также для уменьшения потребности в других препаратах при КС [6].

Фармакологическое действие мизопростола основано на усилении транспорта ионов кальция как через клеточные мембраны внутриклеточных органелл, так и опосредованно через специфические рецепторы миометрия. Из этого следует, что простагландин Е1 (ПГЕ1) включается в процесс сокращения матки в качестве локального тканевого гормона [9-11].

В тоже время в литературе приводятся диаметрально противоположные данные, в частности о том, что мизопростол с профилактическим рутинным окситоцином не уменьшал риск послеродового кровотечения и увеличивал частоту нежелательных явлений [15]. R.L. Barbieri [7] считает, что женщины, которые испытывают послеродовое кровотечение, и уже получали окситоцин в рамках обычной акушерской помощи, должны уделять приоритетное внимание использованию парентерально окситоцина, метилэргоновин и карбопроста трометамина, и избегать использование ректального мизопростола.

Другим препаратом, который предлагают использовать у родильниц, имеющих высокий риск развития гипотонического кровотечения, является карбетоцин [4]. Указанный препарат является структурно близким к окситоцину, в отличие от которого молекула карбетоцина защищена от воздействия аминопептидаз и дисульфидаз. Особое строение данного препарата обеспечивает замедление ферментативного распада, удлиняет период фармакологического действия, направленного на сокращение миоцитов. Карбетоцин вводится однократно, в отличие от окситоцина, который для достижения пролонгированного эффекта применяется в виде длительной внутривенно капельной инфузионной терапии. При этом по безопасности карбетоцин не уступает окситоцину [1]. По сравнению с препаратами, содержащими эргометрин, применение карбетоцина возможно у рожениц даже с артериальной гипертензией [1].

Карбетоцин – длительно действующий синтетический аналог окситоцина, сочетает безопасность и переносимость окситоцина с устойчивым утеротоническим эффектом эргометрина. В настоящее время показанием к применению карбетоцина является профилактика атонии матки при кесаревом сечении. Кроме того, однократное введение карбетоцина более приемлемо, чем назначение окситоцина, требующее наличия постоянного венозного доступа в течение продолжительного периода времени. У женщин группы высокого риска карбетоцин превосходит окситоцин в предупреждении кровопотери ≥ 500 мл при КС. Введение карбетоцина сопровождалось более низкой частотой побочных эффектов и аналогичным окситоцину профилем переносимости. При введении данного препарата отмечена более низкая частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в сравнении с комбинацией окситоцина и эргометрина [17]. Автор считает, что имеющиеся на сегодня данные являются обнадеживающими в плане возможного назначения карбетоцина для профилактики послеродовых кровотечений даже у беременных с преэклампсией. Тем не менее тщательный сбор анамнеза и постоянный динамический контроль АД у каждой пациентки являются обязательными условиями назначения карбетоцина [17].

Другие исследователи в послеродовом периоде рекомендуют вводить в шейку матки 1 мл (1 мг) динопростона (простагландина Е2 (ПГЕ2)), что оказывает стимулирующее действие на сократительную активность и тонус миометрия, увеличивая ее кровоснабжение, способствуя размягчению и раскрытию послеродовой шейки матки и стимулируя эвакуацию послеродовых лохий [5,11]. Однако имеются работы о нежелательном применении утеротонических средств во время операции КС при наличии у пациентки миоматозных узлов ввиду возможности их ишемии с последующими некротическими изменениями [3]. Вместе с тем отмечается, что в основе гипотонического состояния матки лежат не только нарушения в контрактильных свойствах миометрия, но и резкие изменения соотношения компонентов свертывающей системы крови вследствие прекращения функционирования плаценты [3]. Существуют данные о том, что у всех родильниц во время отделения плаценты резко снижается уровень ингибитора активатора плазминогена PAI-2. Это способствует повышению активности плазминового компонента системы гемостаза в послеродовом периоде, приводящего к увеличению объема кровопотери [3,5]. Указанные процессы являются основанием для применения с гемостатической целью антифибринолитиков, в частности, таких препаратов, как апротинин (Ап), эпсилон-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота [12]. Фармакологическое действие указанных препаратов заключается в том, что они вследствие структурного сходства с лизином способны по конкурентному типу блокировать процесс активации плазминогена, тем самым предупреждая лизис тромба в зоне повреждения сосуда, угнетая фибринолиз [12].

Применение ингибиторов фибринолиза способствует формированию полноценного стабильного сгустка крови в месте дефекта сосудистой стенки. Фармакокинетика антифибринолитиков находит подтверждение в результатах электрокоагулографии [4]. В литературе появились сообщения о том, что достоверная эффективность апротинина наблюдается только при высоких дозах препарата, однако при этом повышается риск развития тромбоэмболических осложнений [4]. Сравнительные исследования, проведенные in vivo, показывают, что фибринолити-ческая активность аминокапроновой кислоты уступает транексамовой в 15–20 раз [12,]. Показана тромбобезопасность и фармакологическая эффективность применения транексамовой кислоты у пациенток с различной патологией [12]. При высокой клинической эффективности наименьшее число побочных эффектов среди антифибринолитических препаратов наблюдается при введении препаратов транексамовой кислоты, а развитие тромботических осложнений не отличается от такового в общей популяции [12]. Установлено, что препарат транексамовой кислоты значительно уменьшает объем кровопотери и потребность в гемотрансфузиях, при этом ее использование не сопровождается увеличением числа тромботических осложнений [12]. Последний фактор является особенно важным, так как активация внутрисосудистого свертывания, с одной стороны, может вести к микротромбозу, что нарушило бы плацентацию, особенно в условиях физиологической гиперкоагуляции при беременности, а с другой стороны, она не безопасна для организма матери в связи с риском развития тромбоза. Препарат транексамовой кислоты, являясь антифибринолитическим средством, ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена, это позволяет препарату оказывать гемостатическое действие [12]. Khing Rushulo et al. [12] на основании проведенного исследования указали, что транексамовая кислота значительно уменьшала количество потери крови во время и после нижнего сегмента КС. При использовании транексамовой кислоты каких-либо побочных реакций таких как тошнота, рвота, диарея или тромбоз, не наблюдалось. Плод также не пострадал от использования транексамовой кислоты, что выражалось в оценке по шкале Апгар. Продолжительность КС составляла пять минут, что было короче по сравнению с контрольной группой.

Ряд исследователей в случаях повышенного риска возникновения ДВС-синдрома для профилактики коагулопатических кровотечений рекомендуют трансфузии аутокриоплазмы в объеме 600–800 мл не менее чем за 6 часов до родов [13,14]. Очевидно, что лучший эффект профилактики и лечения акушерских кровотечений при абдоминальном родоразрешении достигается при использовании системного подхода к этой проблеме, а именно – при модернизации методов остановки кровотечения, использовании эффективных лекарственных гемостатических препаратов.

Таким образом, несмотря на имеющиеся литературные сведения по проблеме снижения кровопотери во время и после операции КС, это направление все еще нуждается в дальнейшем изучении и интенсивном развитии с целью создания алгоритма профилактики кровотечения при абдоминальном родоразрешении.

 

ƏDƏBİYYAT- ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Баев О.Р. Применение карбетоцина для профилактики послеродовых кровотечений. Акушерство и гинекология. 2013;7:101–105.
2юМедведь В.И., Данилко В.А., Кирильчук М.Е. О целесообразности и возможностях уменьшения числа кесаревых сечений в клинике экстрагенитальных заболеваний. Охрана материнства и детства. 2016; 27(1): 80-84.
3.Момот АП, Молчанова ИВ, Цхай ВБ. Фармакотерапия массивных акушерских кровотечений. Акушерство и гинекология. 2010;4:3–10.
4.Синчихин С.П., Сарбасова А.Е., Мамиев О.Б., Степанян Л.В. Современные аспекты профилактики повышенной кровопотери при кесаревом сечении. Акушерство и гинекология. 2018;4:16-20. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.4.16-20
5.Стрижаков АН, Белоцерковцева ЛД, Игнатко ИВ, Киличева ИИ. Лечение и профилактика послеродовых кровотечений при высоком риске их развития. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2015; 14(2):33–43
6.Abd-Ellah AH, Tamam AAE, Khodry MM. Is the Time of administration of misoprostol of value? The uterotonic effect of misoprostol given pre- and post-operative after elective cesarean section. Middle East Fertility Society Journal. 2014;19:8–12.
7.Barbieri R.L. Stop using rectal misoprostol for the treatment of postpartum hemorrhage caused by uterine atony. OBG Manag. 2016;28(7):8-10,12.
8.Borg HM, Dawood ASh. Pre-Operative or Post-Operative Misoprostol in Caesarean Delivery: Does It Differ?”. EC Gynaecology. 2017; 3 (6): 411-419
9.Conde-Agudelo A, Aníbal N, Anyeli R-B, Roberto R. Misoprostol to reduce intraoperative and postoperative hemorrhage during cesarean delivery: a systematic review and metaanalysis American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2013; 209 (1): 40. e1-17.
10.Fazel M.R., Mansoure-Samimi, Fakharian E. A comparison of rectal misoprostol and intravenous oxytocin on hemorrhage and homeostatic changes during cesarean section. Middle East journal of anaesthesiology. 2013; 22(1):41-46.
11.Hofmeyr GJ, A. Gülmezoglu M, Novikova N, Lawrie TA. Postpartum misoprostol for preventing maternal mortality and morbidity. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;7: CD008982.
12.Khing Rushulo, Singh L Ranjit, Singh M Rameswar. Effect of Intravenous Administration of Tranexamic Acid in Reducing Blood Loss During and After Caesarean Section. Journal of Medical Science and Clinical Research. 2016; 4(7):11297-11303. DOI: http://dx.doi.org/10.18535/jmscr/v4i7.19 
13.Martin JA, Hamilton BE, Sutton PD, Ventura SJ, Mathews TJ, Kirmeyer S, Osterman MJ. Births: final data for 2007. Natl Vital Stat Rep.2010;58:1–85. 14.Niino Y. The increasing cesarean rate globally and what we can do about it. Biosci Trends. 2011;5:139–50. http://dx.doi.org/10.5582/bst.2011.v5.4.139.
15.Quibel T, Ghout I, Goffinet F, et al. Active Management of the Third Stage of Labor With a Combination of Oxytocin and Misoprostol to Prevent Postpartum Hemorrhage: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2016;128(4):805-811. doi: 10.1097/AOG.0000000000001626.
16.Ragab A, Barakat R, Alsammani MA. A randomized clinical trial of preoperative versus postoperative misoprostol in elective cesarean delivery. Int J Gynaecol Obstet. 2016;132(1):82-84. doi: 10.1016/j.ijgo.2015.06.057.
17.Rath W. Prevention of postpartum haemorrhage with the oxytocin analogue carbetocin. European Journal of Obstetic&Gynekology and Reproduktive Biology. 2009;17(1):15-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2009.06. 018.
18.Rushwan H. Misoprostol: an essential for medicine for managing postpartum hemorrhage in low-resource settings? International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2011; 114: 209-210.
19.SoodAK, Singh S. Sublingual Misoprostol to Reduce Blood Loss at Cesarean Delivery. J Obstet Gynaecol India. 2012; 62(2): 162–167. doi: 10.1007/s13224-012-0168-2 
20.Vimala N, Mittal S, Kumar S. Sublingual misoprostol versus oxytocin infusion to reduce blood loss at cesarean section. Int J Gynaecol Obstet. 2006;92:106–110. doi: 10.1016/j.ijgo.2005.10.008.
21.World Health Organization. Facts and Figures from the World Health Report. 2005. http://www.who.int/whr/2005/media_ centre/ facts_en.pdf.
22.World Health Organization. WHO recommendations for the prevention of postpartum hemorrhage. Geneva: World Health Organization; 2007. p. 40. WHO/MPS/07.06.
23.WHO. Maternal mortality. Factsheet No. 348. 2010.