СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГИПЕРКОАГУЛЯЦИОННЫХ НАРУШЕНИЯХ ГЕМОСТАЗА

16-10-2018

Система гемостаза - это биологическая система в организме, функция которой заключается в сохранении жидкого состояния крови, остановке кровотечений при повреждениях стенок сосудов и растворении тромбов, выполнивших свою функцию. Функционирование системы обеспечивается взаимодействием между собой трех функционально-структурных компонентов: стенками кровеносных сосудов; клетками крови, в первую очередь тромбоцитами; плазменными ферментными системами - свертывающей, плазминовой (фибринолитической), калликреин-кининовой и комплемента  [1, 2].

Основные принципы тромбоза были сформулированы еще Р. Вирховым в 1859 г., описавшим природу тромбоза в знаменитой триаде: травма внутренней стенки вен; снижение скорости тока венозной крови; повышение свертываемости крови [3]. В процессе свертывания крови происходит несколько последующих стадий: локальный спазм и вазоконстрикция, агрегация и адгезия тромбоцитов, формирование тромбоцитарного тромба, стабилизация его фибрином, и растворение тромба после регенерации поврежденной стенки сосуда. 

Для выявления предтромботического состояния необходима наиболее полная информация. Для диагностики предтромботического состояния используют следующие  основные лабораторные тесты: толерантность плазмы к гепарину как показатель общей свертывающей активности крови, гепарин как показатель антикоагулянтной активности, фибриноген как необходимый для формирования тромба субстрат, фибринолитическая активность плазмы. Для более специфической диагностики  были предложены: тромбоэласто- и электрокоагулография; общая свертывающая активность крови (время свертывания, толерантность плазмы к гепарину, время рекальцификации); исследование функциональных свойств тромбоцитов (адгезия и агрегация) и эритроцитов: продукты превращения и деградации фибриногена; фибринстаби-лизирующий фактор; антикоагулянтная активность (антитромбины, особенно антитромбин III, гепарин, их ингибиторы);общая фибринолитическая активность крови и ингибиторы фибринолиза. Нередко вместо термина "предтромботическое состояние" употребляют термин "тромбофилия" ("несущий тромбоз") - патологические сдвиги в системе гемостаза, приводящие к развитию тромбозов [4]. 

Тромбофилия - хроническое состояние организма с повышенной склонностью к образованию тромбов кровеносных сосудов различной локализации и калибра - это состояние риска венозного и случайного артериального тромбоэмболизма вследствие гематологических и негематоло-гических причин [5]. В последние годы были расшифрованы механизмы и разработаны точные методы распознавания многих тромбофилий. Обычно под понятием  «тромбофилия» понимают генетически детерминированное состояние, однако существуют и приобретённые состояния повышенной склонности к тромбообразованию в кровеносных сосудах [6]. Повышенная склонность к  тромбозам может быть обусловлена как наследственными, так и приобретенными дефектами в системе гемостаза [7]. Впервые генетическая причина венозных тромбозов – дефицит АТ III – была обнаружена в 1965 г. В 1981–1982 гг. выявлены тромбофилии, вызванные дефицитом протеина С (РС) и протеина S (РS). Затем была выявлена резистентность фактора Vа к активированному РС.

Установлено, что тромбофилия относится к гетерогенным заболеваниям. В развитии клинических проявлений артериальных и венозных тромботических осложнений решающее значение имеют определенные комбинации протромботических генетических вариантов, а также их сочетания сразлич-ными приобретенными или  провоцирующими факторами риска. К таким факторам относятся: обширные хирургические вмешательства, онкологические заболевания (в т.ч. сосудистая опухоль), беременность, иммобилизация и малая подвижность, травмы (в т.ч. ожоги и обморожения), пожилой и старческий возраст, применение оральных контрацептивов, кардиоэмболизм, эмболии вследствие опухолевых или инфекционных процессов, аневризматическое заболевание артерии с тромбозом in situ, ущемление сосудов; васкулит (первичный или вторичный), облитерирующий тромбангиит; инфекции стенки артерии; ангиоспазм, различные аномалии сосудов (в т.ч. повышенная извитость сонных артерий, наличие артерио-венозных шунтов, подключение венозного доступа), ряд вредных привычек (табакокурение, злоупотребление спиртными напитками, употребление наркотиков); возраст, семейный и индивидуальный тромботический анамнез, принадлежность к мужскому полу, физический и психологический дистресс, наличие не «0» группы крови, различные гуморальные предикторы тромбо-образованияи ряд других [4,8].

При гиперкоагуляционном синдроме повышается интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, однако нет специфических изменений клинической картины основного заболевания, не выявляются тромбы ни в артериальной, ни в венозной системе, ни в системе микроциркуляции [9]. Хронические заболевания часто могут иметь постоянную повышенную интенсивность внутрисосудистого свертывания крови [10]. Для обозначения латентно текущего ДВС-синдрома был предложен термин «постоянное внутрисосудистое свертывание», заменив им и другое название латентного ДВС-синдрома — «хронический ДВС-синдром» [11]. Таким образом, есть мнение, что термин «латентный ДВС-синдром» остается терминологически в нескольких интерпретациях: «хронический ДВС-синдром», «постоянное внутрисосудистое свертывание», «гиперкоагуляционный синдром», «гиперкоа-гуляционное состояние» «гиперкоагуляционный синдром/состояние», «состояние тромботической готовности», «латентный гиперкоагуляционый синдром» [10,12]. Особенно это касается заболеваний, при которых углубленное исследование параметров, указывающих на предрасположенность к тромбозу, не входит в алгоритм диагностики [12]. По нашему мнению, для обозначения клинически не проявляющегося состояния гиперкоагуляции, можно применить термин «латентная гиперкоагуляция».

Особый интерес представляет исследование гиперкоагуляционных нарушений гемостаза у больных анемией различного генеза. Талассемии –наиболее распространенными и клинически важными типами являются β-, δ/β- и α-талассемии. По клиническому течению β-талассемии подразделяют на большую (major), промежуточную (intermedia) и малую (minor) формы. Показано, что одной из главных причин осложнений и смертности при большой и промежуточной формах β-талассемии являются тромбоэмболические осложнения [13]. В различных исследованиях имеются сообщения о встречаемости у больных талассемиями как артериальных так и венозных тромботических осложнений. Есть указания на выявление церебральной ишемии у нескольких больных, артериальных тромбозов сосудов головного мозга у 2,2% обследованных больных β-талассемией [14]. Тромбоэмболичес-кие осложнения выявлены у 4% из 683 пациентов с большой β-талассемией  и9,6%из 52 пациентов с промежуточной β-талассемией [15]. У этой же группы через шесть лет наблюдались тромботические осложнения у 1,1% из 720 пациентов [16]. Из 138 пациентов с БТ у 20% были неврологические проблемы, обусловленные ишемическими атаками [17]. Необходимо подчеркнуть, что у части больных талассемиями артериальные тромбозы клинически не проявляя-ются и обнаруживаются только после магнитно-резонансной томографии. Так, клинически не  выявляемое, повреждение головного мозга обнаружено у  37.5% пациентов с ПТ [17]. Исследования частоты венозных тромботических осложнений у больных талассемиями показали их встречаемость у 3,3-29% обследованных больных. Cappellini и соавт. наблюдали венозный тромбоз у 29% из 83 пациентов с ПТ через десять лет после спленэктомии [18].  При этом венозные тромбозы различной степени выраженности и локализации значительно чаще встречались у больных с промежуточной формой, чем у больных с большой формой β-талассемии. Частота тромботических осложнений была более выражена у спленэктомированных больных с промежуточной β-талассемией [19]. Проведенные многочисленные исследо-вания тромбоцитарного звена гемостаза у больных с большой и промежуточной β-талассемией показали повышение функциональной активности тромбоцитов. Установлено повышение агрегационной и адгезивной функций тромбоцитов у больных с большой и промежуточной β-талассемии [20]. Повышенная функциональная активность тромбоцитов при β-талассемии подтверждена данными о высокой концентрации метаболитов тромбоксана А₂(ТХА₂) и простациклина (РGI₂) – регуляторов агрегации тромбоцитов и тонуса сосудов; данными о повышенной активности маркеров CD62P и CD63 [21]. В эритроцитах больных талассемией наблюдается активное перекисное окисление липидов [22], повышенное содержание отрицательно заряженных фосфолипидов приводит к увеличению содержания тромбина. Высказано предположение о том, что свободные радикалы вначале нарушают функцию тромбоцитов, а затем тромбоциты активируются и выбрасывают в кровь прокоагулянтные субстанции [23]. У больных талассемией, не имеющих явных клинических признаков тромбоза, могут повышаться коагуляционные факторы и снижаться активность антикоагулянтов АТ III, протеинов S и C. Считают, что одна из причин тромбоэмболических осложнений при бета-талассемии появление на самых ранних стадиях болезни состояния хронической гиперкоагуляции [24].

Анемия в человеческом организме часто связана с недостатком железа. Дефицит железа может быть независимым предиктором худшего тромбоген-ного прогноза пациентов с соматической патологией. Имеющийся в некоторых случаях тромбоцитоз при дефиците железа повышает риск тромбообразования и смерти от сердечно-сосудистых причин [25].

В современной литературе имеются единичные указания о выявлении гиперкоагуляции при железодефицитной анемии (ЖДА). Недавно у женщинс впервые выявленной ЖДА был обнаружен латентный гиперкоагуляционый синдром. Этот синдром характеризовался наличием маркеров тромбинемии – повышенным содержанием РФМК и положительным этаноловым тестом, а также нарушением других показателей коагулограммы [10].

Таким образом, многочисленными исследованиями доказана роль различных факторов в активации системы гемостаза и инициации развития прокоагулянтных изменений при хронических заболеваниях.

По оценкам в глобальном масштабе во всем мире имеется 270 млн носителей аномальных гемоглобинов и талассемий, из которых 80 млн являются носителями гена β-талассемии, а ежегодно рождается около 0,5 млн детей с тяжелой гомозиготной талассемией [26,27]. ЖДА выявляется более чем у 2 млрд. человек, большая часть из них – женщины и дети. ЖДА составляет 90% всех анемий [28]. В развитых странах ЖДА страдают около 12% женщин фертильного возраста, а скрытый дефицит железа наблюдается почти у половины данной категории женщин [29]. В Азербайджане ЖДА и β-талассемия встречаются часто, а 7-10% населения отдельных низменных районов республики являются носителями гена талассемии [30,31].

В нашей республике изучение гиперкоагуляции у больных талассемиями и ЖДА практически не проводились. В отечественной научной литературе имеются единичные публикации обзора литературы по рассматри-ваемому вопросу. Опубликован обзор по латентным гиперкоагуляционным нарушениям гемостаза [14].  Имеется публикация о роли функциональной активности тромбоцитов в развитии гиперкоагуляций у больных талассемиями [32]. Исследование предикторов тромбообразования, характеризующих латентные гиперкоагуляционные состояния при анемиях остается актуальным вопросом.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА – REFERENCES:

 

1. Баркаган 3. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза.М.: Ньюдиамед, 2001, 286 с.

2. Green D.Coagulation cascade // Hemodialysis International, 2006, 10:S2–S4.

3. Virchov R.L.K. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medicin. Frankfurt am Main, 1856.

4. МомотА.П. Проблема тромбофилии в клинической практике // Российский журнал Детской гематологии и онкологии. – 2015.– № 1. – С. 36-48.

5. HeitJA.Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management». Hematology Am. Soc. Hematol.Educ. Program2007 (1): 127–35.

6. Colman R. W., Marder V. J., Clowes A. W. et al. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinicalpractice // Philadelphia. – 2006. – Р. 1827.

7. Бокарев, И.Н. Тромбофилии, венозныетромбозыиихлечение  // Клин.мед., 2002, №5,  с.4-8.

8. ZwickerJ.l. Predictive value of tissue factor bearing microparticles in cancer associated thrombosis II Thromb Res. 2010 Apr. V.125 (Suppl 2). P.S89-91.

9. Воробьев А.И., Васильев С.А., Суханова Г.А.Гиперкоагуляционный синдром. Очерки по производственной и клинической трансфузиологии. Ньюамед. М., 2006, c.346-352.

10. Копина М.Н., Гаевский Ю.Г., Гиперкоагуляционные нарушения гемостаза у больных с впервые выявленной железодефицитной анемией.Вестник Новгородского Государственного  Университета, 2013, №71,  Т.1, с.21-24.

11. Бокарев И.Н. Проблема постоянного и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Как их понимать? //Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, №2, c.5-8.

12. Керимов А.А. Латентные  гиперкоагуляционные  нарушения  гемостаза // Современные достижения азербайджанской медицины. 2014, №4,с.116-122.

13. AtagaK.I., CappelliniM.D.,RachmilewitzE.A. Beta-thalassemiaandsickie-cell anemia as paradigms of hypercoagulability // Br.J.Haemat.-2007.-Vol.139.-P.3-13.

14.Borgna Pignatti C., CarnelliV.,CarusoV. et al.Thromboemboliceventsinbeta-thalassemia major:an Italian multicenterstudy // ACTSHaematol.-1998.,-Vol.99.-P.76-79.

15. BorgnaPignatti C, Carnelli V, Caruso V et al. Thromboembolic events in beta thalassemia major: an Italian multicenter study. ActaHaematol.1998;99:76–79.

16. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica.2004;89:1187–1193.

17.  Manfre L, Giarratano E, Maggio A et al. MR imaging of the brain: findings in asymptomatic patients with thalassemia intermedia and sickle cell-thalassemia disease. AJR Am J Roentgenol. 1999;173:1477–1480.

18. Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM et al. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol.18.

19. Gillis S., Cappelini M.D., Goldfarb A. et al. Pulmonary thromboembolism in thalassemia intermedia patient // Haematologica.-1999.-Vol.84.-P.959-960.

20. Taher A.T., Otrock Z.K., UthmanI. Еtal. Thalassemia and hyper coagulability//Blood.- 2008.-Vol.22.-P.283-292.

21. Del Principe D.,Menichelli A., Di Giulio S. et al. PADGEM/GMP-140 expression on platelet membranes from homozygous beta-thalassemic patients// Brit.J.Haematol.-1993.-Vol.84.-P.111-117.

22. Rur A., Pick M., Deutsch V. et al. Invivoplatelet activation correlates with red cellanionic phospholipidexposurein patient swithbeta-thalassemiamajor // RrJ.Haematol.-1997.-Vol.98.-P.51-56.

23. CappelliniM.D., TavazziD.,DucaL. etal. Metabolicindicationsofoxidative stress with correlate in haemichrome attachment to membrane, band 3 aggregatoin and erythrophagocytosis in beta-thalassemia intermedia//Br.J.Med.-1999.-Vol.104.-P.504-512.

24. Cappelini M.D., Poggiali E., Taher S. et al. Hypercoagulolityinbeta-thalassemia- astatusquo// ExpertreviveinHematology.-2012,Vol.5.-P/505-512.

25. Эттингер О.А., Ускова О.В., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Современные подходы к диагностике и лечению дефицита железа у больных с хронической сердечной недостаточностью // ConsiliumMedicum, 2012, т.14, №10, с.73-80.

26. De Sanctis V., Kattamis C., Canatan D. et al.   Thalassemia Distribution in the Old Wold; an Ancient Disease Seen from a Historical Standpoint. Mediterr.J. Hematol.Infect. Dis.,2017. Feb 20;9 (1):e2017018 doi:0,4084/MJHID,2017,018.

27. Руководство по клиническому лечению талассемии. 2-е издание. Международная Федерация Талассемии. Никосия. Кипр. 2007, с.9-20.

28. UNICEF/UNU/WHO. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. A Guide for ProgrammeManagers.–Geneva: WHO/NHD, 2001.

29. Johnson–WimbleyT.D., Graham D.Y. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in the 21st century. // Therap. Adv. Gastroenterol.–2011.–Vol. 4 (3).–P.177–84.

30. Рустамов Р.Ш., Гаибов Н.Т., Ахмедова А.Ю., Кулиева Н.М. Распространение наследственных гемоглобинопатий в Азербайджане // Пробл.гематологии и перел.крови, 1981, №9, с.12-16.

31. Мамедова Т.А., Кулиева Е.Д., Кафарова С.М. и др. Влияние миграции населения на распространение наследственных гемоглобино- энзимопатий в Азербайджане. Hematologiya və Transfuziologiyanın aktual problemləri., Bakı,1999, s.17-25.

32. Оруджева Л.А.Функциональная активность тромбоцитов и ее роль в развитии гиперкоагуляции у больных талассемиями // Биомедицина. 2013, №4, с.12-15.