SAĞLAMLIQ

ŞƏKƏRLİ DİABETLƏ BAĞLI SÜMÜK MÜBADİLƏSINDƏ DƏYİŞİKLƏR: YENİ KONSEPSİYA

10-10-2018

Осложнения сахарного диабета (СД) являются последствием тяжелых метаболических нарушений в организме. Одним из наиболее социально значимых из них считается диабетическая остеопатия, повышающая риск переломов, приводящая к высокому уровню инвалидизации и смертности [0]. По данным статистики, частота переломов шейки бедренной кости у лиц с сахарном диабете в шесть раз выше, чем в общей популяции [0]. При СД1 в результате дефицита секреции инсулина, формирование костной ткани замедляется, в то время, как резорбция костной ткани относительно ускоряется, приводя к снижению плотности костной массы, нарушению минерализации и костной микроархитектоники [2]. Изменения метаболизма костной ткани у больных СД2, происходят несколько иначе [3,4]. У лиц с СД2 риск развития переломов на 10-30% выше, чем у пациентов без диабета, сопоставимых по возрасту [4,0,0]. Потеря костной массы при этом, отчасти связана с возрастом, что делает риск выше в гериатрической популяции (≥65 лет). Риск остается высоким даже после корректировки факторов, способствующих падению, таких как сенсомоторный дефицит и нейропатия [4]. Однако парадокс низкотравматических переломов, возникающих при СД2 в том, что данные по минеральной плотности костной ткани (МПК) у преобладающего числа больных СД2, в большинстве опубликованных исследований, свидетельствуют о ее высокой плотности, но при этом наблюдается снижение качества кости, ее микро- и макроархитектоники [3]. Это затрудняет надлежащий скрининг у данной категории больных с высоким риском развития переломов.

Целью данного исследования является выявление наиболее информативных биохимических маркеров у пациентов с СД 1 и 2 типа, характеризующих изменения метаболических процессов в костной ткани.

МетодыПроведено поперечное исследование, в которое были включены 98 пациентов с СД1 (женщин - 57, мужчин - 41) и 137 пациентов с СД2 (женщин - 85, мужчин - 52), у которых ранее не были диагностированы расстройства костного метаболизма и остеопороз. Возраст обследованных пациентов СД1 и СД2 от 40 до 70 лет (средний возраст – 54,8±0,7 лет и 58,4±0,9 лет, соответственно). Длительность СД составила 16,6±0,6 и 8,1±0,7 лет. Контрольную группу составили 82 пациента (48 женщин и 34 мужчин, 55,97±0,9 лет) без СД в анамнезе. У всех обследуемых собирался анамнез, вычислялся индекс массы тела (ИМТ) в кг/м² (26,1±0,2 кг/м² и30,0±0,4 кг/м², соответственно). Однократно определяли среднее значение гликированного гемоглобина (HbA1c) - 7,4±0,2% и 7,5±0,4%, соответственно.

О состоянии формирования костной ткани судили по активности общей щелочной фосфатазы (ALP) и содержанию аминотерминального пропептида проколлагена I типа (PINP) в сыворотке крови. Об уровне резорбции костной ткани судили по содержанию С-терминального телопептида (b-CTх). Исследование костных маркеров проводили на автоматическом электро-хемилюминисцентном анализаторе Cobas e411 с использованием реагентов «Roсhe Diagnostics» (Германия).

Всем пациентам проводили двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA) (Денситометр HOLOGIC, модель Discovery QDR 4500А. USA) поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и области проксимального отдела (ПОБ) и шейки бедренной кости (ШБ).

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием вариационно-математический методов программы «BioStat Pro 6.2.2.0». Статистическую значимость различий параметров определяли по критерию U Манна—Уитни. Полученные данные представлены в виде среднего арифметического (М) и 95% доверительного интервала для среднего (95% ДИ). Значения считали статистически значимыми при р<0,05. Для исследования зависимостей между параметрами применяли корреляционный анализ по Спирмену (г).

Результаты и обсуждениеВ таблице 1 представлены биохимические характеристики включенных в исследование пациентов.

Таблица  №1

Характеристики биохимических показателей, среднее (М) и (95%ДИ)

Примечание: * р < 0,05 – статистическая значимость в сравнении с данными группы контроля

В ходе проведенного исследования было установлено статистически значимое снижение Ca²⁺. При этом у женщин изменение содержания Ca²⁺ встречалось несколько чаще, чем у мужчин. Возможным егулятором гомеостаза кальция и фосфора, является витамин D [0] действующий путем стимуляции кишечной абсорбции кальция и фосфора, о чем свидетельствует наличие корреляции между уровнем Ca²⁺ и вит. D3 (для СД1: r = 0.507, р=0,001; для СД2: r = 0,277, p = 0,01). 

Также, у пациентов с СД 1 и 2 типа отмечено снижение Mg²⁺ сыворотки крови. Гипомагниемия определена у 13% пациентов с СД 1 типа и 11% пациентов с СД2; у женщин с диабетом изменение содержания Mg²⁺ встречалось в 1,5-2 раза чаще, чем у мужчин. Низкий уровень Mg может снижать активность PTH, уменьшая синтез 1альфа-гидроксилазы, что в свою очередь снижает концентрацию активной формы витамина D и Ca²⁺ в сыворотке, оказывая неблагоприятное биологическое воздействие на метаболизм минерального компонента кости, изменяя структуру кристаллов гидроксиапатита и архитектонику кости в целом [2]. В данном исследовании, определена положительная связь концентрации Mg²⁺ с витамином D3 в крови, с коэффициентом ранговой корреляции для СД1: r=0,516 р=0,002; для СД2: r=0,302, p=0,03, а также концентрации Mg²⁺ и Ca²⁺ при СД2 (r=0,321, p=0,01).

У пациентов с СД выявлена статистически значимая положительная связь уровня альбумина с СКФ (для СД1: r=0,264, р=0,04; для СД2: r=0,283, р=0,01). Также, определена отрицательная достоверная зависимость между уровнем альбумина и b-CTх, с коэффициентом ранговой корреляции по Спирмену: для СД1 r=-0,330, р=0,01 и для СД2 r=-0,387, р=0,001. Гипоальбуминемия может прямо и косвенно влиять на состояние метаболизма кости, уменьшающие костный поток минералов, в результате чего, снижается образование кристаллов гидроксиапатита, что также влияет на метаболизм РТН и витамина D [0].

В нашем исследовании у пациентов с большей длительностью СД, определена отрицательная достоверная связь между СКФ и b-CTх, с коэффициентом ранговой корреляции по Спирмену для СД1: r=-0,204, р=0,04; для СД2: r=-0,203, р=0,01. Очевидно, обратная связь между маркерами костного ремоделирования и функцией почек связана со способностью почек элиминировать их, тем самым очищая кровоток и, следовательно, повышение уровня b-CTх ожидаемо по мере прогрессирования снижения СКФ [0]. В нашем исследовании значения РТН и витамина D значимо коррелируют с СКФ при СД2 (r=-0,213, р=0,04 и r=0,346, р=0,001). Фактором, способным влиять на активность паращитовидной железы при снижении функции почек, является неспособность избавляться от всего излишка фосфата в организме [4].

Значения РТН крови у больных СД1 и СД2 были несколько выше значений этого показателя в группе контроля (р<0,05). При СД1 мужчины имели более низкий уровень РТН, чем женщины, в то время как при СД2 у мужчин уровень РТН был выше, чем у женщин. Очевидно, что абсолютный дефицит секреции инсулина приводит к гиперсекреции РТН связанной со снижением уровня Са²⁺ в сыворотке и вызывает вторичный гиперпаратиреоз, способствуя декальцинации костей, что согласуется с данными ряда других исследований [0]. У пациентов с СД2 уровень РТН в сыворотке был, также, связан с индексом HOMA-IR (r=-0,273, p=0,01), что подтверждает влияние РТН на высвобождение инсулина поджелудочной железой и его действие на метаболизм инсулина и глюкозы [5]. Характеристики кальций-регулирующих гормонов, костных маркеров и значения МПК представлены в таблице 2.

В результате анализа данных, были выявлены более высокие значения кальцитонина в крови у пациентов с СД1 в сравнении с показателями пациентов при СД2 и значениями контрольной группы. В группах с СД1 и СД2, у женщин содержания СТ было на 12% выше, чем у мужчин. С увеличением длительности заболевания отмечается повышение концентрации СТ статистически значимое, согласно критерию Спирмена с коэффициентом корреляции (для СД1: r=0,638, р=0,001; для СД2: r=0,430, р=0,001). При СД2 с увеличением длительности заболевания определяется связь уровня СТ и значений индекса HOMA-IR, с коэффициентом ранговой корреляции r=0,615, р=0,03; так, кальцитонин ингибирует глюкозо-стимулированную секрецию инсулина. Предположительно, СТ приводит к снижению чувствительности мышц и жировой ткани к инсулину, усиливает гликогенолиз и инсулинорезистентность периферических тканей [0].

Таблица  №2

Характеристики кальций-регулирующих гормонов, маркеров костного ремоделирования и МПК по данным DXA, среднее (М) и (95%ДИ)

переменные	СД1 (n = 98)	СД2 (n = 137)	Контр. (n = 82)
РТН, pg / dL	51,16 (47,17-55,13) *	51,69 (48,82-54,56) *	45,09 (40,38-49,79)
Кальцитонин, pg / mL	12,07 (9,75-14,38) *	10,23 (8,48-11,62) *	5,5 (4,19-6,84)
Вит. D3, ng / mL	24,09 (21,32-26,86) *	25,12 (22,98-27,28) *	30,41 (26,95-33,86)
ALP, IU / L	118,3 (110,1-126,4)	122,2 (116,2-128,1)	123,5 (113,8-133,2)
P1NP, ng / mL	40,58 (37,18-43,98) *	42,08 (39,81-44,35)	47,09 (42,82-51,35)
b -CTX, ng / mL	0,525 (0,468-0,582) *	0,495 (0,456-0,533) *	0,424 (0,383-0,466)
Т-критерий (LI-LIV)	-2,04 (-2,3; -1,7) *	-1,08 (-1,3; -0,8) *	-0,73 (-1,1; -0,3)
Т-критерий (ПОБ)	-1,44 (-1,7; -1,1) *	-0,95 (-1,2; -0,7) *	-0,49 (-0,8; -0,1)
Т-критерий (ШБ)	-1,68 (-1,9; -1,3) *	-1,12 (-1,3; -0,8) *	-0,64 (-1,0; -0,2)

Примечание: * р < 0,05 – статистическая значимость в сравнении с данными группы контроля

Результаты исследования показали, что исследуемые маркеры образования кости (ALP, P1NP) ведут себя по-разному: уровень ALP был сопоставим в группах пациентов с СД1 и СД2 со значениями группы контроля (р>0,05). Уровень P1NP статистически значимо снижается у пациентов с СД1 в сравнении с пациентами группы контроля (р<0,05), что свидетельствует о замедлении процессов формирования кости. Одним из возможных объяснений расхождения значений маркеров формирования костной ткани (ALP/PINP) при диабете может быть то, что разные маркеры формирования кости отражают различные стадии остеобластной дифференцировки. В то время, как ALP продуцируется зрелыми остеобластами, P1NP образуется во время фазы синтеза проколлагена [6].

Средние значения маркера резорбции кости b-CTx у пациентов с СД1 и СД2 не выходили за границы референсных значений, однако были выше, чем в группе контроля, что свидетельствует об усилении костной резорбции в этих группах и находит подтверждение в литературе [0]. Результаты проведенного анализа выявили более высокий ИМТ у лиц с низким значением сывороточного b-CTх, что было описано ранее и в ряде других исследований [4]. У обследованных уровень HbA1c у пациентов с СД имеет отрицательную корреляцию с маркером формирования кости P1NP: (для СД1: r=-0,252, p=0,03; для СД2: r=-0,254, р=0,01). Отрицательная связь P1NP с HbA1c свидетельствует о том, что образование костной ткани нарушается высоким уровнем глюкозы в крови; соответственно, лица с СД при неудовлетворитель-ном гликемическом контроле имеют больший риск низкотравматических переломов [0], хотя механизмы до конца неясны.

По результатам анализа были определены следующие изменения Т-критерия в области позвоночника (L1- L4), проксимального отдела бедра (ПОБ) и шейки бедра (ШБ). Наиболее высока вероятность развития остеопороти-ческих переломов по результатам изменений Т-критерия у пациентов с СД1 и СД2 в области L1-L4 (64% и 44%; в контрольной группе - 26%, p<0,001) и в области шейки бедренной кости (41%и 36%; в контрольной группе - 22%), в тоже время выявлен меньший риск развития перелома по результатам снижения МПК в области проксимального отдела бедренной кости (36% и 31%; в контрольной группе - 20%). Полученные результаты согласуются с данными других авторов [4]. Следует отметить, что имеются работы, результаты которых свидетельствуют об отсутствии достоверных различий показателей МПК между пациентами с СД2 и контролем [0].

Заключение

Важно отметить, что потеря костной массы у большей части обследованных пациентов с СД, связана с подавлением костеобразования и, в значительно меньшей степени, с резорбцией костной ткани. При этом значения маркера костной резорбции у пациентов с СД2 ниже, чем при СД1. Такие факторы как уровень гликемического контроля и длительность СД способны влиять на метаболизм кости. Маркеры костного ремоделирования могут быть полезны в отдельных случаях для улучшения оценки состояния костной  ткани, когда измерение МПК слабо информативно, к примеру, при СД2 с ожирением. Совместное использование измерений МПК и маркеров кости, вероятно, улучшит оценку риска переломов в этих случаях.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and diabetes. Calcif Tissue Int. 2009; 84(1): 45–55.
2.Castiglioni S, Cazzaniga A, Albisetti W, Maier J. Magnesium and Osteoporosis: CurrentState of Knowledge and Future  esearch Directions. // Nutrients. 2013; 5(8): 3022–3033.
3.Yamamoto M, SugimotoT. Advanced Glycation End Products, Diabetes, and Bone Strength. // Curr Osteoporos Rep. 2016; 14(6): 320–326.
4.Ling O., Rivadeneira F, Zillikens MC, Oei E. Diabetes, Diabetic Complications, and Fracture Risk Curr Osteoporos Rep. 2015; 13(2): 106–115.
5.Liamis G, Liberopoulos E, Barkas F, Elisaf M. Diabetes mellitus and electrolyte disorders. World J Clin Cases. 2014 Oct 16; 2(10): 488–496.
6.Fisher A., Srikusalanukul W, Fisher L., Smith P.N. Lower serum P1NP/βCTX ratio and hypoalbuminemia are independently associated with osteoporotic nonvertebral fractures in older adults. Clin Interv Aging. 2017; 12: 1131–1140.
7.Moisa SS, Nozdrachev AD. Calcitonin and Parathyrin are Glucoregulating Hormones. J Mol Genet Med. 2014; S1:024.
8.Jiao H., Xiao E., Graves D.T. Diabetes and Its Effect on Bone and Fracture Healing. Curr Osteoporos Rep. 2015 Oct; 13(5): 327–335.
9.Hinton PS. Role of reduced insulin-stimulated bone blood flow in the pathogenesis of metabolic insulin resistance and diabetic bone fragility. Medical hypotheses. 2016;93:81–86.