SAĞLAMLIQ

MÜXTƏLİF AMİLLƏRİN AZOSPERMİYANIN MEYDANA GƏLMƏSİNDƏ MÜMKÜN ROLUNA DAİR

09-09-2018

        Fetal dövrdə qonadal toxumaların differensiasiyası və proliferasiyası tamamilə Y xromosomu tərəfindən təşkil edilir. Y xromosomunda SRY geni yerləşir. Bu gen TDF (testis determining factor) adlandırılan xüsusi plazma proteininin sintezinə səbəb olur. Xayaların morfogenezo TDF tərəfindən təmin edilir. TDF proteinində meydana gələn genetik qüsurlar fenotipdə və fertilizasiyada özünü göstərir. Y xromosomunun uzun qolu (Yq) üzərində spermatogenezə cavabdeh olan 3 ədəd bölgə vardır: Azospermiya amili (AZF) adlandırılan AZFa, AZFb və AZFc (DAZ) bölgələri. Bu bölgələrdə spermatogenezi təmin edən çoxsaylı gen yerləşir. AZFa bölgəsindəki genlərin itirilməsi Sertoli cell only sindromu, AZFb yetkinləşmə arresti, AZFc isə dəyişik dərəcədə oliqo-azospermiyaya ilə nəticələnir.  Hər nə qədər genotip/fenotip arasında dəqiq əlaqə sübut edilməsə də, bir çox tədqiqatlar bu fikri dəstəkləyir. Leydiq hüceyrələrində testosteronun sintez edilməsi LH-un stimulyasiyası ilə baş verir və xolesterindən substrat kimi istifadə edir. Bu müxanizmdə müxtəlif fermentlər iştirak edir. Fermentlərdə hər hansı bir qüsur mövcuddursa qeyri-kafi virilizasiya yaxud da sonsuzluqla nəticələnə verir. Bununla bərabər belə şəxslərdə oliqospermiya yaxud da azospermiya müşahidə edilə bilər. Testosteronun Dihidrotestosterona çevirən 5α-reduktaza fermentinin qüsuru və testosteron yaxud da dihidrotestosteronu sitoplazmaya daşıyan və ya uyğun sitoplazma/nüvə reseptorlarına birləşdirən fermentlər və bu reseptorlardakı qüsurlar da müxtəlif kliniki mənzərələrə malik vizilizasiya pozğunluqları ilə nəticələnir. İdiopatik sonsuzluq hallarının təxminən 40%-inin androgen çatışmazlığı nəticəsində meydana gələn azospermiya yaxud da oliqospermiya ilə əlaqədar olduğu qeyd edilmişdir [1, 2, 3].

        Hipofiz vəzidən ifraz edilən qonadotropinlər olan FSH və LH spermatogenezin əsas tənzimləyiciləridir. LH, Leydiq hüceyrələrini testosteron sintez etməsi üçün qıcıqlandırır. Testosteronun xayada qan dövranından 200 dəfə çox miqdarda olması spermatogen hüceyrələrin profilerasiya və differensiasiyası üçün lazımdır. FSH və testosteron normal spermatogenez üçün həyati önəm daşıyır. Rüşeym hüceyrələri FSH və testosteron reseptorlarına malik olmadığından, onların əsas təsir göstərdikləri Sertoli hüceyrələridir. FSH-un spermatqonial proliferasiyanı qıcıqlandırıcı təsiri sayəsində Sertoli hüceyrələri spermatogenezdə əsas tənzimedici rolunu oynayır. Testosteron sertoli hüceyrələrinin spermatidlərə yapışmasını, dolayısı ilə spemiogenezi induksiya etməklə bərabər, peritubulyar hüceyrələrə də təsir göstərir. Həm FSH, həm də testosteronun, rüşeym hüceyrə apoptozunu Sertoli hüceyrələrinin vasitəçiliyi ilə dolayı yolla zəiflətdiyi qeyd edilmişdir. Seminifer epitelin hormonal qıcığa reaksiyası, lokal amillərin təsirilə tənzim edilir. Birincili spermatositlər və spermatidlər, həm α, həm də β estrogen reseptoruna malikdir. Estrogen reseptor funksiyası normal spermatogenezin həyata keçməsi üçün əhəmiyyətlidir. Tiroid hormonlarıdının da Sertoli hüceyrələrinin vasitəçiliyi ilə dolayı yolla spermatogenezə təsir göstərdiyi məlumdur. Sertoli hüceyrələri tərəfindən ifraz edilən inhibin B və testikulyar həcm arasındakı korrelasiya, inhibin B-nin spermatogenez üçün əhəmiyyətli endokrin müəyyənedici olduğu qeyd edilmişdir [1, 2, 4, 5].

        Endokrin tənzimlə bərabər, bir çox parakrin siqnalın rüşeym cinsiyyət hüceyrələrinin aqibətinin müəyyən edilməsində əhəmiyyətli olduğu düşünülür. Spermatogenezin tənzimində hüceyrələrarası əlaqələr (Sertoli hüceyrəsi, Leydiq hüceyrəsi, rüşeym hüceyrəsi, peritubulyar mioid hüceyrələr), sitokinlər, böyümə amilləri, fermentlər, nəqledici zülallar və adheziya molekulları rola malikdir. Kalsium, maqnezium, mis və sinkin spermatogenez üçün həhəmiyyətli olduğu öz əksini tapmışdır. Sink spermiumun növəsinin xromatinin sıxlaşmasında fəaliyyət göstərir. Testikulyar makrofaqlar, birbşa və dolayı yolla Sertoli hüceyrəsinin aktivləşməsi və rüşeym hüceyrəsinin həyat qabiliyyətinə təsir göstərir. Spermatogenezin qsurlu olduğu xəstələrdə xayadakı makrofaq sayının artdığı müşahidə edilmişdir. Yaş artıqca spermatogenezdə bəzi dəyişikliklər baş verir. Tünd və açıq TipA spermatoqoniumların sayında azalma, genetik pozğunluqlar və spermatidlərdə müşahidə olunan formalaşma pozğunluqları ilə yanaşı yaş artdıqca Sertoli hüceyrələrinin sayında da azalma müşahidə edilir. Spermatositlər, spermatidlər və spermiumlar spesifik antigenlər təşkil edirlər, ancaq spermatozoid hüceyrəsinin əmələ gəlməsi cinsi inkişaf dövründə başladığı üçün bu antigenlər cinsi inkişaf dövrünə kimi qalmırlar. Bu səbəbdən immun tolerantlıq inkişaf etmir. Daha sonra isə autoanticisimlərin əmələ gəlməsinə qan-xaya bariyeri mane olur. Spermatogen hüceyrələr, xüsusilə spermatositlər toksik amillərə qarşı çox həssasdır. Qidalanma pozğunluqları, sistem xəstəlikləri, yayılmış yaxud lokal infeksiyalar, genetik pozğunluqlar, xaya temperaturunun yüksək olması, steroid hormonlar və onlara oxşar dərman vasitələri, xemoterapevtik dərman vasitələri, antimetabolitlər, kadmium duzları, qurğuşun və pestisitlər kimi toksiki amillər, mutagenlər və radiasiya spermatogenezə təsir edən faktorlar hesab oluna bilər. Bu faktorlar spermatozoidlərin əmələ gəlməsini azaldırlar, xromosom və morfoloji anormallıqlara səbəb olurlar [6, 7, 8]. Kişi sonsuzluğunun etiologiyasında Pre-testikulyar (endokrin) səbəblər, testikulyar səbəblər və Post-testikulyar səbəb xüsusi çəkiyə malikdir. 

Sonsuz kişinin qiymətləndirilməsində nəsilverməyə təsir göstərə biləcək mövzulara diqqət yetirilərək detallı anamnez əldə edilməlidir. Bundan sonra fiziki müayinə həyata keçirilir. İlkin laborator testlərinin icra edilməsilə əsas müayinə tamamlanmış olur. Anamnez, fiziki müayinə və birincili laborator testlərin nəticələrinə baxaraq, daha spesifik testlərə yönəldəcək differensial diaqnoza istiqamətlənilir. Kişi sonsuzluğunun fərqli nüanslarını qiymətləndirən çoxsaylı testlərin mövcudluğu ilə birlikdə, bütün xəstələrdə bunların hamısının istifadəsinə ehtiyac yoxdur. Belə hallarda ideal taktika sonsuzluğa səbəb olan spesifik pozğunluğu aşkar etməkdir. Hər nə qədər bəzi hallarda bu mümkün olsa da, əksər sonsuz kişilərdə səbəbi məlum olmayan toxum pozğunluğu qeydə alınır [9].

Kişi xəstənin sonsuzluq baxımından müayinəsindən sonra icra ediləcək ilk müayinə spermioqramdır. Spermioqramda verilmiş nümunədə (eyakulyatda) spermatozoidlərin olmamasına azospermiya deyilir. Qeyri-obstruktiv azospermiya (NOA) və obstruktiv azospermiya olmaqla iki qrupa ayrılır. Azospermiya kişi sonsuzluğu halları arasında 10% təşkil edir. Onların əksər hissəsində etiologiya testikulyar çatışmazlıqla əlaqədar olduğu halda, (qeyri-obstruktiv azospermiya; NAO), 20%-ində bilateral obstruksiya ilə əlaqədar hal müşahidə edilir. Ümumi qiymətləndirdikdə isə sonsuzluq hallarında toxum kanalları ilə əlaqədar obstrukiya halları 7% təşkil edir. Anamnezdə xayalıqda yaxud da aralıqda aparılmış cərrahi əməliyyat yaxud da təkrarlanan cinsi infeksiyanın olması obstruksiyanınola biləcəyi haqda fikir yürütməyə imkan verir. Belə xəstələr xayaların həcmi və FSH, LH kimi hormonların da səviyyəsi normal göstəricilər çərçivəsində aşkar edilir. 

Qeyri-obstruktiv azospermiyaya müxtəlif amillər səbəb ola bilər: spermatozoilərin yetkinləşməsinin tormozlanması, germinal aplaziya (Sertoli cell only sindromu; SCOS), kriptorxizm, kimyəvi terapiya və Klaynfelter sindromu bunlara aid edilə bilər. Testikulyar çatışmazlığı olan bu xəstələrin təxminən 50%-ində xayalardan spermatozoa ekstraksiya edilə bilinir. Obstruktiv azospermiya rekonstruktiv cərrahiyə ilə əksər hallarda müalicə edildiyi halda, qeyri-obstruktiv xəstələrdə müdaxilə yolu ilə xaya yaxud da xaya artımından əldə edilən spermatozoidlərin istifadə edilməsi həyata keçirilir. Obstruktiv azospermiya lokalizasiyasına görə 2 yerə ayrılır: 

Proksimal: İntratestikulyar, Epididimal, proksimal toxumçıxarıcı axacaqlar.

Distal: Distal toxumçıxarıcı axacaqlar, eyakulyasiya kanalları.

Obstruksiya funksional və anatomik (kongenital və ya qazanılmış) olmaqla da təsnif edilir. Toxumçıxarıcı axacaqların yoxluğu, eyakulyasiya kanallarının bilateral obstruksiyasıvvə nadir hallarda rast gəlinən Young sindromu ilə bərabər kəskin yaxud xroniki epididimit, toxum kisəciklərinin və prostatın iltihabi xəstəlikləri də obstruksiyaya gətirib çıxara bilər. Yatrogen səbəblər arasında isə xüsusilə uşaqlıq dövründə keçirilmiş əməliyyata dair məlumatlar, eyakulyasiya kanalı səviyyəsində aparılmış əməliyyatlar və toxum kanallarının kontrast maddə ilə doldurulması ilə aparılmış vazoqrafiya misal göstərilə bilər. Bundan başqa, qeyd etmək lazımdır ki, xaya artımındakı əməliyyatlar və vazoektomiya da azospermiyaya səbəb olan hallar arasındadır [9]. Xayanın biopsiyası: Sonsuzluq hallarında diaqnostik məqsədlə xayaların biopsiyası nadir hallarda həyata keçirilir. Proksimal səviyyədə obstruksiya yaxud da qeyri-obstruktiv səbəbli azospermiya aşkar edilən kişlərdə skrotal eksplorasiya icra edilməli, eyni zamanda həm xaya artımlarının vəziyyəti, həm axacaqların açıqlığı yoxlanılmalı, həm də MESA və ya TESE ilə spermatozoidlər öyrənilməli, əgər onlar aşkar edilərlərsə intrastoplazmatik sperma inyeksiyasında (İCSİ) istifadə edilmək məqsədilə dondurularaq saxlanılmalıdır. Lazım gələrsə rekonstruktiv mikrocərrahiyyə icra edilməlidir. Bu zaman xaya biopsiyası da götürülməli və sonsuzluq ilə birlikdə gedə biləcək digər patologiyaların da mövcudluğu, azospermiyanın dərəcəsi və sonsuluğun səbəbi ola biləcək patologiyalar araşdırılmalıdır. Serum FSH göstəricisinin normaldan 2 dəfə yüksək olması, qeyri-obstruktiv azospermiya üçün qəbul edilən hüdud olub, bu vəziyyətdə diaqnostik biopsiya icra edilmir. FSH-un həddən artıq olmamaq şərtilə bir qədər yüksək olması hallarında isə mümkün obstruksiyanı araşdırmaq yaxud da spermatogenezi öyrənmək məqsədilə skrotal eksplrasiya icra edilir və bu zaman diaqnostik məqsədlə biopsiya əldə edilə bilər, ancaq eyni zamanda TESE icra edilərək əldə edilmiş spermatozoidlərin saxlanılması dalazımdır [10].

Xaya biopsiyalarının qiymətləndirilməsi kəmiyyətcə icra edilməlidir. Müasir dövrümüzdə ən geniş yayılmış istifadə edilən hesablama Johnson hesablama sistemidir. Toxumdaşıyıcı kanallardakı rüşeym hüceyrə tiplərinin saylarına görə 1-dən 10-a qədər dərəcələnməyə əsaslanır. Normal xaya üçün Johnsen şkalasına görə ortalama göstərici: 9,39, ən azı 60% toxumçıxarıcı kanalın göstəricisi 10 olmalıdır [10].Spermatozoidlərin yetkinləşməsinin tormozlanması (arresti): Spermatozoid hüceyrəsinin yetkinləşməsi, bir çox mərhələlərdə tormozlanmaya məruz qala bilir və ləngimə halları meydana gəlir. Erkən dövrlərdə meyoz bölünmə ilə, sonrakı dövrlərdə spermatogenezin tənzimi ilə əlaqədar problemlər ola bilər. Hipospermatogenez: Bu zaman bütün rüşeym hüceyrələri aşkar edilsə də onların sayı çox az olur. Bunun nəticəsində exoakulyatda spermatoidlərin sayı az olur.  Rüşeym hüceyrələrinin yoxluğu və ya aplaziyası: Rüşeym hüceyrəsinin heç rast gəlinmədiyi bu vəziyyət “Sertoli Cell Only” sindromu da adlandırılır. Digər hallar: Toxum yollarının çapıq yaxud da sklerozlaşmış toxuma ilə tamamilə yaxud qismən əvəz edilməsilə xarakterizə olunur [11].

AZFc bölgəsini də əhatə edən kombinə olunmuş delesiyalarda (AZFb+c, AZFa+b+c) testikulyar spermatozoidlərin total olaraq yoxluğu qeydə alınır. AZFb delesiyalarının delesiyalarının proqnozu olduqca pisdir. AZFb bölgəsinin total yoxluğu zamanı, TESE ilə hüceyrə əldə etmə ehtimalı 0-a yaxındır. Yalnızca AZFc delesiyalarında isə 50% hallarda yetkin spermatozoidlərə rast gəlinir. Bu səbəbdən, qeyri-obstruktiv azospermiyası yaxud da şiddətli oliqospermiyası olan kişilərin, xromosom anomaliyası və ya Y xromosomunun mikrodelesiyasına malik ola biləcəkləri barəsində məlumatlandırılmaları lazımdır. Belə kişilərin spermatozoidləri ICSİ-də istifadə olunmamışdan əvvəl kariotip analizi və Y xromosomu mikrodelesiyası testləri aparılmalıdır. Ümumiyyətlə, kişi yaxud qadında hər hansı bir genetik problemdən şübhələnilirsə, genetik müayinələr aparılmalıdır. Göründüyü kimi, kişi sonsuzluğu, etiologiyasında genetik amillərin də rol oynadığı kompleks xəstəlikdir. Kişi sonsuzluğu hallarının əksər hallarda idiopatik adlandırılması, spermatogenez və spermatozoidin funksiyalarının əsas mexanimzlərinin tam aydınlaşdırılmaması və etiologiyanın bu səbəbdən qaranlıq qalması ilə əlaqədardır. Genetik sonsuzluq hallarında spermatogenezin pozğunluqların əsasını təşkil edən molekulyar mexanizmlər tam aydınlaşdırılmamışdır. Gələcəkdə icra ediləcək geniş əhatəli assosiativ tədqiqatlarspermatogenezin molekulyar mexanimzlərini izah edəcək, bu mövzuda diaqnoz vəmüalicənin düzgün istiqamətləndirilməsini təmin edəcəkdir [11].

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Ross MH, Kaye GI, Pawlina W. Histology: A Text and Atlas, 4th edn, Lippincott Williams-Wilkins, Philedelphia; 2003.p.689-696.
2.Barrat CLR: Spermatogenesis. In: Grudzinkas JG, Yovich JL(eds): Gametes-The Spermatozoon. Cambridge, Cambridge University Pres, 1995.p.250-267.
3.Adler ID: Spermatogenesis and mutagenicity of environmental hazards: Extrapolation of genetic risk from mouse to man. Andrologia. 2000; 32:233-7.
4.Sairam MR, Krishnamurthy H: The role of Follicle-Stimulating Hormone in spermatogenesis: Lessons from knockout animal models. Arch Med Res. 2001; 32: 601-8.
5.Hedger MP, Meinhardt A: Cytokines and immune-testicular axis. J Rep Immunol. 2003; 58:1-26.
6.Parks JE, Lee DR, Huang S, Kaproth MT. Prospects for spermatogenesis in vitro. Theriogenology. 2003; 59: 73-86.
7.Niederberger CS, Lamb DJ: Spermatogenesis in the Adult. In: Lipshultz LI, Howards SS (eds), Infertility in the Male, 3rd edn. Mosby, St Louis,1997.p.106-122.
8.Print CG, Lakoski Loveland K: Germ cell suicide: New insights into apopitosis during spermatogenesis. Bioessays. 2000; 22: 423-30.
9.Aydos K. Erkek infertilitesi. İç: Anafarta K, Bedük Y, Arıkan N editörler. Temel Üroloji 3. baskı; Güneş Tıp Kitabevleri; 2007.s.992.
10.Kefi A, Esen A. Testis biopsisi. İç: Kadıoğlu A, Çayan S, Semerci B, Orhan İ, Aşçı R, Yaman Ö, Usta MF, Kendrici M, editörler. Erkek Reprodüktif Sistem Hastalıkları ve Tedavisi: Türk Androloji Derneği; 2004.s.238-239.
11.De Braekeleer M, Dao TN. Cytogenetic studys in male infertility: a review. Hum Reprod. 1991;6:245-50.