SAĞLAMLIQ

POSTOPERASİON VENTRAL YIRTIQLARIN MEYDANA GƏLMƏSİNDƏ KOLLAGEN MÜBADİLƏSİNİN ROLU

10-10-2018

Postoperasion (PO) ventral yırtıqlar  müasir cərrahiyyənin  həllini tapmamış aktual problemlərindən biri olaraq qalmaqdadır. Hər il dünyada millionlarla insana qarın boşluğu orqanları üzərində əməliyyatlar aparılır [1, 2].Cərrahi texnikanın təkmilləşməsi və xəstələrə qulluğun səviyyəsində əldə olunmuş böyük nailiyyətlərə baxmayaraq keçən əsr ərzində bu yırtıqların meydana çıxma səviyyəsinin (2-22,4 %) əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmədiyibildirilir [1, 3, 4].

Qarın divarı yırtıqlarının əmələ gəlməsinin təməl mexanizmi əzələ-aponevroz qatındakı struktur tamlığının pozulmasıdır. Qasıq yırtıqları, umblikal, paraumblikal, epiqastral və spigel yırtığı kimi birincili ventral yırtıqlar qarın divarındakı anatomik zəyif nöqtələrdə meydana çıxırlar. Bunlardan fərqli olaraq isə PO yırtıqlar anatomik  yerlərdən deyil, tikilmiş cərrahi əməliyyat yarası sahəsində yaranan zəyifliklərdən inkişaf edir və digər amillərlə yanaşı yara sağalması proseslərini də əks etdirən daha mürəkkəb etiopatogenezə malikdirlər.

Əvvələr PO yırtıqların əsasən cərrahi yaranın tikilməsindəki texniki qüsurların nəticəsi olması düşünülürdüsə də, hazırda bu fikirlər dəyişmiş, cərrahi faktorla yanaşı sağalma prosesinə təsir edəcək xəstəyə bağlı amillərin böyük rola malik olduğu müəyyən edilmişdir [5]. İlk dəfə olaraq 1980-ci ildə Busuttil və həmm. abdominal aorta anevrizması olan xəstələrdə kollagen disbalansının olmasını müəyyən etmiş, ardından digər müəlliflər anevrizmatik dəyişmiş toxumalarda kollagen tiplərin nisbətindəki dəyişiklikləri ortaya çıxarmış,eləcə də bu xəstələrdə həm birincili qarın divarı yırtıqlarının, həm də əməliyyatdan sonrakı yırtıqların (30%-dən çox) daha çox rast gəlindiyini təsdiqləyən məlumatlar vermişlər [6, 5, 7, 8]. Analoji olaraq Ehler-Danlos sindomu, Marfan sindromu, osteogenesis inperfekta kimi bir çox irsi birləşdirici toxuma pozğunluqları olan xəstələrdə bu cür yırtıqların çox müşahidə edilməsi  bu patologiyalar arasında əlaqənin olduğunu göstərmişdir [5, 9].Bu əlaqələr də yırtıqların meydana çıxmasında birləşdirici toxumanın struktur dəyişikliklərinin və yaraların sağalmasındakı sistem şəkilli pozğunluqların rol oynaması barədə fikirlərin əsasını təşkil etmişdir [10].

Kollagen mübadiləsi  və  onun yara sağalması proseslərindəki rolu

Kollagen və onun sintezi haqqında ümumi məlumatlar

Birləşdirici toxumanın hüceyrə arası maddəsinə (ekstrasellülyar matriks-ESM) çox sayda üzvi və qeyri-üzvi maddələr daxildir. ESM-i təşkil edən protein və proteoqlikanlar (kollagen, elastin, fibrillin, fibrinektin və s.) birlikdə toxumanın stabilliyi üçün mühim olan sıx şəbəkə təşkil edirlər [11]. ESM-in əsas proteini olan kollagen insan orqanizminin ümumi zülal kütləsinin təxminən 30%-ni təşkil edir . Üçlü spiral şəkilli malekulyar quruluşa malik olan bu qlikoprotein dəri, fassiya, vətər və sümüklərin gərilmə qüvvəsinin, gücünün əsas təminedicisidir.

Kollagen fibroblastlar (sümük toxumasında osteoblastlar, qığırdaqda isə xondroblastlar) tərəfindən sintez və ekskresiya olunur. Onun sintezi hüceyrə daxilində başlayaraq hüceyrəarası matriksdə davam edən və yetkin kollagen fibrilinin formalaşması ilə nəticələnən mürəkkəb bir prosesdir. Ribosomlarda əvvəlcə təxminən 1000 ədəd amin turşu qalığı olan pro-alfa zəncirlər sintez edilir [12]. Bunun ardından prolin və lizin qalıqlarının lizil-hidroksilaza fermentinin təsiri ilə hidroksilləşərək hidroksiprolin və hidroksilizinə çevrilməsi baş verir ki, bu katalizin də getməsi üçün  oksigen molekulu və askorbin turşusunun olması vacibdir. Növbəti mərhələ isə bəzi hidroksilizin qalıqlarının qlikozilləşməsi reaksiyasıdır. Hidroksilləşmə və qlikozilləşmə prosesləri sonrakı özünüqurma və çarpaz bağlanmalar üçün çox əhəmiyyətlidir və bunların nəticəsində pro-alfa zəncirlərin sarılaraq üçlü spiral strukturlu prokollagenə çevrilməsi baş verir. Prokollagen molekulu uc hissələrində olan N- və C-terminal propeptidlər sayəsində həll olan xassəyə malik olub hüceyrə boyu hərəkət edə bilir. Prokollagen hüceyrədən xaric olunarkən onun uc peptidləri müvafiq N- və C-proteinazalar tərəfindən kənar edilirlər. Bu ayrılma prosesinin hüceyrə membranı büküşlərində baş verməsi və ayrılmış peptidlərin təkrar hüceyrəyə daxil olaraq əks əlaqə mexanizmi ilə kollagen sintezini tənzimlədiyi düşünülür [12].Hüceyrəarası sahədə kollagen molekulların kollagen fibrillərində, onların da öz növbəsində  liflər və dəstələr  şəklində cəmləşməsi baş verir (şəkil 1). Kollagen fibrillərinin sabitləşib möhkəmlənməsində mis tərkibli lizil-oksidaza fermentinin katalizatorluğu ilə gedən molekullardaxili və molekullararası çarpaz kovalent rabitələrin yaranması çox vacib rol oynayır [13, 14]. 1954-cü ildə kollagenin quruluşu haqda ilk məlumatlar əldə ediləndən bu günə qədər insanda onun fərqli genotipə məxsus 28 tipi müəyyən edilmişdir [15]. Bütün bu tiplərin hamısı bir-birinə sarılmış üç zəncirin əmələ gətirdiyi spiral seqmentlərindən təşkil olunmuşdur. Bu tiplərin özünəməxsusluğu isə bu spiral seqmentlərin kəsilmə səviyyəsi və başqa üçölçülü strukturlara daxil olması xüsusiyyətlərindən asılıdır. Bunlardan I, II, III və V (ümumilikdə 7 tip) tiplər fibrilyar quruluşa malikdirlər. İnterstisial matriks kollagenin əsasən I tipindən (təxminən 90%-i) təşkil olunmuşdur [14]. Gərilmə güclərinə qarşı yüksək müqavimət göstərən, qeyri-elastik xassəyə malik bu tip sümüklərə, vətər və aponevrozlara, fibroz toxumalara möhkəmlik verən əsas toxuma komponentidir. Nisbətən daha az rast gəlinən III tip isə əsasən yenidoğulmuşlarda, elastiklik və kövşəklik tələb olunan toxumalarda dominant olur və quruluşca daha nazik formaya və zəyif möhkəmliyə malikdir. Ümumən belə qəbul edilmişdir ki, toxumada kollagenin I tipinin III tipinə olan nisbətinin (I:III) böyük olması toxumanın möhkəmliyinə, kiçik olması isə onun zəyifliyinə dəlalət edir. Hər iki tipə yara sağalması prosesində qranulyasion və çapıq toxumalarında rast gəlinir [15]. 

Şək.1. Kollagenin sintezi, fibril və liflərin qurulması (A); kollagenin parçalanması(B)

Kollagenin parçalanması

Sağlam toxumalarda ESM-in sabitliyi insanın həyatı boyu davam edən bir proses – zədələnmiş, yaşlan-mış liflərin dövrü olaraq parçalanması və yenilənməsi ilə gedən balanslı tənzimləmə sayəsində mümkün olur. Bu yenidən modellənmədə kolla-genin parçalanması birləşdiri toxumanı parçalamaq qabi-liyyətinə sahib olan enzimlər–matriks metallopro-teazalar (MMP) tərəfindən həyata keçirilir. Tərkibində zink metalı olan bu MMP-lar ailəsinin insanda 26  növü müəyyən edilmişdir ki, bunlar da öz struktur və funksiyalarına görə kollagenazalara, gelatinazalara, stromelizinlərə, matrilizinlərə, membran tipli və başqa MMP-lara ayrılırlar. Klassik kollagenazalar (MMP-1, MMP-8, MMP-13) fibrilyar kollagenin (I və III və s. tiplər) deqradasiyasına– nativ üçlü spiral formasını çözüb gelatinə çevrilməsinə səbəb olurlar. Bundan sonra gelatinazalar (MMP-2 və MMP-9) denaturasiya olmuş kollageni parçalayırlar. Bu enzimlərin adətən normal toxuma vəziyyətlərində aktivlik dərəcələri aşağı olur. Lakin bir çox patoloji vəziyyətlərdə, iltihabi, degenerativ və bəd xassəli xəstəliklər zamanı induksiya oluna bilirlər[10,16].

Son illərdə MMP-ların strukturu və biokimyası, onların aktivləşmə və requlyasiya mexanizmlərinin öyrənilməsi sahəsində mühim elmi nəticələr əldə edilmişdir. Proinflamator sitokinlərin, α2-macroglobulinin, böyümə faktorları və hormonların MMP ekspressiyasına təsiri öyrənilmiş, onların fəaliyyətinin metalloproteinazaların toxuma ingibitorları (MPTİ) tərəfindən ingibə edilərək  tənzimlənə bilməsi məlum olmuşdur [ 16-18].

Kollagen mubadiləsinin biomarkerləri

Kollagen mübadiləsini dəyərləndirmək, onun sintez və parçalanma səviyyəsini qiymətləndirmək  üçün bir sıra metobolitləri – biokimyəvi markerləri qanda və sidikdə təyin edilməkdədir. Hidroksiprolin kollagenin əsas aminturşularından biri olması onun bu zülalın katabolizmasını əks etdirən marker olduğunu söyləməyə imkan verir. Plazmada hirdoksiprolin proteinlərlə, peptidlərlə bağlı və sərbəst şəkildə mövcud olur. Onun əksər hissəsi qara ciyərdə metobolizmaya uğrayır və yalnız az bir qismi (~ 10%) sidiklə xaric olunur. İfraz olunan kollagen mənşəli hidroksiprolinin təxminən 90%-i kollagenin deqradasiyasından qaynaqlanan peptidlər formasında, təxminən 9%-i onun sintezi zamanı yaranmış N- və C-terminal propeptidlər şəklində və cəmi 1%-i isə sərbəst formada olur. Bu baxımdan sərbəst və birləşmiş hidroksiprilin göstəricilərindəki dəyişikliklər dolayı yolla mubadilənin xüsusiyyətlərini əks etdirmiş olur [17, 20].Kollagen katabolizmasını həmçinin sidikdə lizilpiridinolin, dezoksipiridinolin, hidroksilizilpiridinolin kimi piridin törəmələrinin ölçülməsi ilə də qiymətləndirmək mümkündür [19].

Günümüzdə qan zərdabında kollagenin parçalanma və sintezini əks etdirən ayrı-ayrı fraqmentləri olçə bilən müxtəlif immun analiz panelləri mövcuddur. Pro-kollagenlərin pro-peptidlırinə qarşı anti-cisimlər kollagen sintezini, kollagen parçalanması zamanı meydana çıxan telo-peptidlərə qarşı və peptid fraqmentləri  üzərindəki kiçik neo-epitopları "tanıyaraq" bağlanan anti-cisimlər isə onun deqradasiyasını əks etdirmiş olur. Məsələn, I tip kollagenin N-terminal propeptidi (PINP) kollagenin I tipinin sintezini, III tip kollagenin C-terminal propeptidi (pro-C3) isə onun III tipinin sintezini əks etdirən biokimyəvi markerlərdir. Kollagenin I tipinin C-terminal telo-peptidləri (CTX-I, ICTP) və C1M neo-epitopları I tip kollagenin, C3M neo-epitopları isə III tip kollagenin parçalanmasını əks etdirirlər. Bu markerlərdən son zamanlar sümük toxumasının formalaşma və rezorbsiya xüsusiyyətlərinin, bir sıra xroniki iltihabi xəstəliklərin, fibrotik proseslərin öyrənilməsində, aparılan müalicələrin effektivliyinin təqibində və s. istifadə olunur [22-23].

 Kollagen mübadiləsinə təsir edən amillər

Kollagen mübadiləsinin tənzimlənməsi onun sintezinin bir çox səviyyəsində baş verən, bir sıra amillərdən asılı olan mürəkkəb prosesdir. Müxtəlif ətraf mühit faktorlarının, qida maddələrinin, hormonların, dərmanların,  vitamin və mineralların  bu mubadiləyə təsiri göstərilmişdir. Əvvəldə qeyd olunduğu kimi, kollagenin sintezi zamanı askorbin turşusu və dəmir ionları prolin və lizin qalıqlarının  hidroksilləşməsində lizil-hidroksilaza fermentinin  kofaktoru rolunu oynayırlar. Molekullardaxili və molekullararası çarpaz kovalent rabitələrin yaranmasında isə mis mikroelementi mühim yer alır. Askorbin turşusunun yetərsiz qəbulu nəticəsində yaranan skorbut (sinqa) xəstəliyi zamanı kollagen sintezinin pozulması ilə əlaqədar birləşdirici toxumanın zəyifləməsi və damarların kövrəkləşməsi, buna bağlı olaraq qansızmalar, diş əti qanaması, diş tökülməsi və sümüklərdə dəyişikliklər müşahidə edilir. C vitamininin kofaktor kimi rolundan əlavə, həm də kollagen sintezini birbaşa stimulə etməsi müəyyən edilmişdir [24].

  Qlikokortikoidlərin klinik istifadəsi zamanı bir çox əlavə təsirlərinin meydana çıxması məlumdur. Bunların bir çoxu , məsələn dəri atrofiyası, osteoporoz, yara sağalmasının ləngiməsi və s. onların məhz birləşdirici toxumaya göstərdiyi təsiri ilə bağlıdır. Araşdırmalar göstərmişdir ki, qlikokortikoidlər mRNT-si səviyyəsində kollagen sintezini zəyiflədirlər[24].

  Kollagen mübadiləsində yaşlanma ilə bağlı dəyişikliklərin daha çox onun I tipi üçün xarakterik olması və onun sintezinin yaş amilindən güclü şəkildə asılı olduğu müəyyən edilmişdir. ECM-dəki cinsiyyətlə əlaqəli dəyişikliklərin isə ən aşkar şəkildə menopauzal və postmenopauzal dövrlərdə müşahidə edilməsi göstərilmişdir [24].

Cərrahi yaraların sağalması

Cərrahi yaralar əməliyyatxana şəraitində nəzarət altında baş vermiş bir travma növüdür və bütün kəskin yaralar kimi onlar da hemostaz, iltihab (bəzi müəlliflər hemostazı ayrıca deyil, iltihab mərhələsinin tərkibində verirlər), proleferasiya (fibroplaziya) və maturasiya, yəni yetişmə fazalarını keçərək sağalırlar[26].Yara infeksiyası və ya hər hansı başqa səbəbdən gedişində bir dəyişiklik, dayanma, xroniki yaraya keçid olmazsa sağalmanın iltihab fazası 3 gün müddətində başa çatır. Bu mərhələdə toxumada damar keçiriciliyinin artması və hüceyrə hərəkətliliyi müşahidə olunur, mononuklear leykositlərin yaraya toplanması və makrofaqlara çevrilməsi, tosqun hüceyrələrdən histamin və başqa vazodilatator mediatorların, vazoaktiv maddələrin xaric olması baş verir. Xemotaksis nəticəsində polimorfnüvəli leykositlərin yaraya miqrasiya edərək toplanması və onlar tərəfindən bakteriyaların, yad hissəciklərin, nekrotik toxumaların lizosomal enzimlərlə həzm edilməsi həyata keçirilir. Bəzi yaralarda, misal üçün avaskulyar sahələrin, yaxud bakterial çirklənmənin çox olduğu  yerlərdə bakteriyaların, onların endotoksinlərinin təsiri ilə interleykin-1, TNF- α kimi pro-inflamator sitokinlərin səviyyələrinin uzunmüddətli  yüksəlməsi baş verir ki, bu da iltihab fazasınının uzanmasına, metalloproteazların anomal şəkildə aktivləşməsinə və iltihab balansının dəyişməsinə gətirib çıxarır. Xronik yaraların sağalması da adətən bu mərhələdə dayanmış olur [27].

Proleferativfazada fibroplaziya – fibroblastların proleferasiyası, ara maddənin toplanması və kollagen sintezi baş verir. Fibroblastlar lokal mezenximal hüceyrələrdən transformasiya olunaraq yara toxumasında  adətən 24 saat ərzində görünməyə başlayır və əməlyyatdan sonrakı onuncu sutkada maksimal həddə çatmış olurlar. Kollagen istehsalı ikinci sutkadan etibarən başlasa da maksimal şəkildə sintez beşinci sutkadan sonra müşahidə olunur və altı həftədən çox davam edir. İlkin olaraq yaranı dolduran kollagen zəyif, amorf şəkilli, dezorqanizə quruluşda və əsasən III tip molekullardan ibarət olur. Əmələ gələn kollagen matriksi angiogenezi stimullaşdırır ki,  bu da  qranulyasion toxumanın yaranması ilə nəticələnir.

Sonuncu, maturasiya fazasında yaranmış toxumanın təkrar modellənərək yenidən qurulması – yetişməsi baş verir. Proleferasiya fazasında yaraya cəmləşmiş hüceyrələr apoptoza uğrayır, III tip kollagen molekullarının tədricən MMP-lar tərəfindən deqradasiya uğraması və yenidən sintez edilən I tip kollagen molekulları ilə əvəzlənməsi, həmçinin bu molekullar arasında və onlardan yaranan fibrillər arasında çarpaz rabitələrin yaranması ilə qranulyasion toxumanın çapıq toxuması ilə əvəzlənməsi, həcminin kiçilməsi və möhkəmlənməsi baş verir. Təxminən əməliyyatdan sonrakı üçüncü-dördüncü həftədən başlayan bu faza bir ilə qədər, bəzən daha çox davam edə bilir. Maksimal möhkəmlik çarpaz birləşmələrin səviyyəsindən asılı olur və ən yaxşı halda toxumanın əvvəlki gücünün 80%-nə çatmış olur [26].

Cərrahi yaraların sağalması prosesi bir sıra lokal və sistemik faktorların təsiri nəticəsində pozula bilir. Yerli faktorlardan yara toxumasının oksigenasiyasının və yara infeksiyasının mühüm rolu göstərilmişdir. Oksigenin yaraları infeksiyadan  qoruması, sağalmanın bütün mərhələlərindəki kritik əhəmiyyəti, angiogenezi, hüceyrə differensasiyası və miqrasiyasını, fibroblastların proleferasiyası və kollagen sintezini stimulə etməsi məlumdur [28]. Sağalmanıniltihab fazası zamanı yarada kontaminə olunmuş mikroorqanizmlərin effektiv dekontaminasiyası olmadıqda inkişaf edən  infeksiyon prosesin yuxarıda qeyd olunduğu kimi iltihab fazasınının uzanmasına, fibroblastların aktivliyinin azalmasına, kollagen sintezinin ingibisiyası və yaraların möhkəmliyinin zəyifləməsinə səbəb olduğu kilinik və eksperimental tədqiqatlarla sübut olunmuşdur [28,29].

Sağalmaya təsir edən sistemik təsirli amillərdən yaşlanmanın, bununla əlaqədar cinsiyyət hormonlarının səviyyəsindəki azalmaların rolu çox mühümdir. Cinsiyyət hormonları iltihab, matriks proteinlərin sintezi, proteazaların ingibisiyası və s. prosesləri müvafiq genlərin fəaliyyətinə təsir etməklə tənzimləyir. Bunlardan başqa, şəkərli diabetin, stressin, sarılıq və uremiyanın, orqanizmin nutrisional vəziyyətinin, qlikokortikoidlər, qeyri-steroid iltihab əleyhinə preparatlar və kimyəvi terapiya dərmanlarının, həmçinin xronik alkoqol qəbulu və siqaret çəkmə kimi sistemik amillərin də yara sağalmasına neqativ təsirləri haqda əsaslı məlumatlar vardır [28].

Piylənmənin də yara sağalması prosesinə ciddi təsir etdiyini göstərən inandırıcı məlumatlar vardır. Lakin bu proseslerin mexanizmləri tam aydın deyildir. Potensial faktorlar kimi adipoz toxumaların zəif vaskulyarizasiyasının və hipoksiyanın reqenerativ proseslərə mənfi təsiri qeyd edilir. Piylənmənin yerli faktor olmaqla yanaşı yara sağalması və ağırlaşmaların meydana çıxmasında sistemik təsirlərinin də rolu göstərilməkdədir. Son zamanlar məlum olmuşdur ki, adipoz toxumalar umumi olaraq adipokinlər adlandırılan çoxlu miqdarda bioloji aktiv maddələr ifraz edir və bu maddələr  orqanizmin immun statusuna, sağalma proseslərinə mənfi təsir göstərirlər [28].

Postoperasion ventral yırtığı olan xəstələrdə kollagen mübadiləsinin xüsusiyyətləri

Müxtəlif tip qarın yirtiqları olan xəstələrin fassiya, aponevroz, dəri və yırtıq kisəsi kimi toxumalarından götürülmüş bioptatların histoloji, vestern blot və tərs transkriptaza – zəncirvari polimeraza reaksiyası və s. kimi üsullarla aparılmış müayinələri zamanı bu xəstələrin böyük bir hissəsində kollagen mübadiləsi pozğunluqları və kollagen strukturunda dəyişikliklər aşkara çıxarılmışdır (cədvəl 1).

Fachinelli və b.-nın araşdırmaları postoperasion, göbək və ağ xətt kimi ventral yırtığı olan xəstələrdə yırtığı olmayanlarla müqayisədə ağ xətdən götürülmüş aponevroz toxuması nümunələrində kollagenin I tipinin və ümumi miqdarının az olduğunu aşkara çıxarmışdır [36].

Başqa bir tədqiqatın nəticələri isə PO və residiv PO yırtıqlı xəstələrin aponevroz toxumasında kollagenin zəyif möhkəmliyə malik olan III tipinin miqdarında artmanı, onun I:III tiplərinin nisbətində və həmçinin MMP-1 ekspressiyası səviyyəsində azalmanı göstərmişdir. Hesab edilir ki, MMP-1 ekspressiyasının azalması sağalma prosesləri zamanı yenidən modellənmənin ləngiməsinə və müvafiq olaraq kollagen tipləri nisbətindəki bu dəyişikliyə səbəb olur [37]. Salameh J.R. və b. PO yırtığı olan xəstələrlə əvvəllər əməliyyat keçirmiş, lakin yırtığı olmayan xəstələrin aponevroz toxuması nümunələrini vestern blot və tərs transkriptaza-PZR analizləri ilə müqayisəli şəkildə öyrənərkən yırtıqlı xəstələrdə kollageninin I:III nisbətində protein səviyyəsində yüngül, mRNT transkript səviyyəsində isə əhəmiyyətli azalma olduğunu, MMP-1 mRNT-də fərq aşkar edilməsə də  MMP-2 ekspressiyasında əhəmiyyətli artımın olmasını müəyyən etmişlər [38].

Aparılmış bir çox tədqiqatlar PO yırtığı olan xəstələrdə aponevroz və fassiya toxumaları ilə yanaşı dəri çapığında və intakt dəri nümulərində də kontrol qrupla müqayisədə kollagen I:III tipləri nisbətində azalmanın olmasını aşkara çıxarmışdır ki, bu da ümumən altda yatan kollagen mübadiləsi pozğunluğunun olduğunu göstərir. Kollagen strukturundakı bu birincili defekt böyük ehtimalla yara sağalması prosesindəki digər qüsurlarla birlikdə PO yırtıqların patogenezində rol oynamaqdadır [39, 40].

Yırtıqlı xəstələrdə kollagen mübadiləsinin qeyd olunan yerli xüsusiyyət-lərindən fərqli olaraq sistemik şəkildə əks etdirən biokimyəvi markerləri çox az öyrənilmişdir. Bu baxımdan Henriksenin ilk olaraq bu sahədə apardığı tədqiqatlar əhəmiyyətlidir. O, kollagenin I, III, IV və V tiplərinin sintezini əks etdirən PINP, Pro-C3, P4NP, P5CP markerlərindən, parçalanmasının göstəricisi kimi isə C1M, C3M, C4M və C5M neo-epitoplarından istifadə etməklə müxtəlif tip yırtıqlı xəstələrdə, o cümlədən PO yırtıqlar zamanı bu mübadilənin xüsusiyyətlərini öyrənmişdir. Bu araşdırmalar PO yırtıqlı xəstələrdə kontrol qrupla müqayisədə bazal membranların stabilliyini təmin edən IV tip kollagenin sintezinin artması və parçalanmasının azalmasını (P4NP/C4M nisbətinin yüksəlməsi) və V tip kollagenin isə sintezində azalma ilə gedən dəyişiklikləri müəyyən etmişdir [41]. Bizim tədqiqatımız isə PO yırtığı olan xəstələrdə kollagenin I tipinin parçalanmasını xarakterizə edən CTX-I biomarkeri səviyyələrinin müqayisədə yüksək olduğunu aşkara çıxarmışdır[42].

Bütün bu qeyd olunanları ümumiləşdirsək görərik ki, PO yırtıqlı xəstələrdə kollagen metobolizmasındakı pozğunluqlar mübadilədəki tarazlığın parçalanma yönündə dəyişməsiylə, kollagenin I:III tiplərinin nisbətindəki azalma və liflərinin keyfiyyətcə zəyifləməsi ilə xarakterizə olunur. Bu da öz növbəsində yeni yaranmış toxumanın biomexanik möhkəmliyinin azalması ilə nəticələnir.

 

Cədvəl № 1.

Qarın divarı yırtığı olan xəstələrdə kollagen mübadiləsini əks etdirən tədqiqatların nəticələri

Qeyd: QY-qasıq yırtığı, ÇQY: çəp qasıq yırtığı, DQY: düz qasıq yırtığı, RQY: residiv qasıq yırtığı, GY: göbək yırtığı, AXY: ağ xətt yırtığı, POY: postoperasion yırtıq, RPOY: residiv postoperasion yırtıq, PSbPM: pikrosiriusla boyama və polyarizasion mikroskopiyası, İHK: immunohistokimya, VB: vestern blot, NB: nortern blot, E: elektrofarez, tt-PZR: tərs transkriptaza-polimeraz zəncirvari reaksiyası, MMP-matriks metalloproteinaza.

 

Calaluce və b.-nın  residiv postoperasion yırtıqların meydana çıxmasını dəri və fassiya toxuması nümunələri üzərində geniş genomik profilli  tədqiqatla araşdırarkən gəldikləri qənaətə görə bu tip yırtıqlar yara sağalması prosesinə təsir edən genlərin ekspressiyasındakı incə fərqliliklərdən qaynaqlanmaqdadır. Araşdırmanın nəticələri residiv PO yırtıqlı xəstələrlə genlərin ekspressiya profilində kontrol qrupla müqayisədə fərqləri, COL1-1və COL-3 sintezini kodlaşdıran genlərin nisbətindəki azalmanı və s. göstərməklə yanaşı orqanogenez və toxuma differensasiyasında vacib rol oynayan GREMLİN1 geninin də aşağı səviyyədə ekspressiya olunmasını aşkara çıxarmışdır [43]. Ehlers-Danlos sindromu və s. kimi irsi birləşdirici toxuma pozğunluqları, kollagenopatiyaları olan insanlardan fərqli olaraq PO yırtıqlar meydana çıxan normal insanlarda hələ ki kollagen mübadiləsinə təsir edəcək hər hansı gen mutasiyaları aşkar edilməmişdir [10]. Genlərin ekspressiyasında müşahidə edilən bu dəyişikliklərin əsasında duran molekulyar proseslərin izahını verəcək təgqiqatlara ehtiyac qalmaqdadır.

Son illərdə aparılmış bir çox araşdırmalar isə yara sağalması və regenerasiya proseslərinin tənzimlənməsində epigenetik mexanizmlərin əhəmiyyətli rola malik olduğunu göstərməkdədir [44]. Hesab edirik ki, bu istiqamətdə aparılacaq tədqiqatlar PO yırtıqların da patogenezində, bu zaman müşahidə edilən kollagen mübadiləsi dəyişikliklərin meydana çıxma mexanizmlərində bir çox mətləblərə aydınlıq gətirə bilər.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Fink C., Baumann P., Wente M.N. et al. Incisional hernia rate 3 years after midline laparotomy// Br J Surg. 2014; 101(2): 51-54

2.Ермолов А.С., Корошвили В.Т., Благовестнов Д.А. и др. Послеоперационные грыжи живота: распространенность и этиопатогенез //Хирургия, 2017; 5: с. 76-82
3.Burger J, Luijendijk R, Hop W et al. Long-term Follow-up of a Randomized Controlled Trial of Suture Versus Mesh Repair of Incisional Hernia //Annals of Surgery 2014; V 240 (4): 578-585
4.Ah-kee E.Y.,  Kallachil T.,  O’Dwyer P.J. Patient Awareness and Symptoms From an Incisional Hernia //Int Surg 2014; 99: 241–246
5.Sanders D.L., Kingsnorth A.N. The modern management of incisional hernias //BMJ 2012; 344: e2843
6.Busuttil RW, Abou-Zamzam AM, Machleder HI. Collagenase activity of the human aorta. A comparison of patients with and without abdominal aortic aneurysms // Arch Surg. 1980;115(11):1373-1378
7.Powell JT, Adamson J, MacSweeney ST, Greenhalgh RM, Humphries SE, Henney AM. Influence of type III collagen genotype on aortic diameter and disease // Br J Surg. 1993; 80(10):1246-1248.
8.George A. Antoniou, MD,a,b George S. Georgiadis, MD,a Stavros A. Antoniou et al. Abdominal aortic aneurysm and abdominal wall hernia as manifestations of a connective tissue disorder // J  Vasc Surg 2011; 54(4): 1175-1180.
9.Brunicardi F.Ch. Schwartz’s Principles of Surgery // McGraw-Hill Education, 2015, Tenth Edition: p 246.
10.Henriksen N.A., Yadete D.H., L. T. Sorensen L.T. Connective tissue alteration in abdominal wall hernia // Br J Surg. 2011; 98: 210–219
11.Stamenkovic I. Extracellular matrix remodelling: the role of matrix metalloproteinases // J Pathol 2003; 200: 448-464.
12.Fleischmajer R. Collagen fibrillogenesis: a mechanism of structural biology // J Invset Dermatol 1986; 87: 553-554.
13.Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 4th edition // New York: W. H. Freeman; 2000 ; Section 22.3:  Collagen: The Fibrous Proteins of the Matrix
14.Shoulders M.D. and Raines T.R. Collagen structure and stability // Annu Rev Biochem. 2009; 78: 929–958.
15.Kerkhof M. H., Hendriks L., Brölmann H. A. M.  Changes in connective tissue in patients with pelvic organ prolapse — a review of the current literature // Int Urogynecol J. 2009; 20: 461–474
16.Whittaker M. and Ayscough A. Matrix Metalloproteinases and their Inhibitors – Current Status and Future Challenges // Celltransmissions 2001; Vol. 17 No. 1: 3-14
17. Murphy G. Tissue inhibitors of metalloproteinases //  Genome Biology 2011, 12:233
18.Эверт Л.С., Бороздун С.В, Боброва Е.И. др.  Диагностика дисплазии соединительной ткани с использованием биомаркеров // Chemistry  (Journal of Siberian Federal University) 2009; 2: 385-39
19.Leeming Dj, He Y, Veidal S, Nguyen Q et al. A novel marker for assessment of liver matrix remodeling: an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) detecting a MMP generated type I collagen neo-epitope (C1M) // Biomarkers. 2011; 16(7): 616-628
20.Garnero P, M Ferreras M., Karsdalthe MA et al.Type I Collagen Fragments ICTP And CTX Reveal Distinct Enzymatic Pathways Of Bone Collagen Degradation // Journal Of Bone And Mineral Research 2003; 18(5): 859-867
21.Dragsbæk K., Neergaard J.S., Hansen H.B. et al. Matrix Metalloproteinase Mediated Type I Collagen Degradation — An Independent Risk Factor for Mortality inWomen // EBioMedicine  2015; 2: 723–729
22.Kehlet S.N., Willumsen N., Armbrecht G. et al. Age-related collagen turnover of the interstitial matrix and basement membrane: Implications of age- and sex dependent remodeling of the extracellular matrix // Journal Plos One, March 29, 2018
23.Pinelli Sh. R. Regulation of Collagen Synthesis // The Journal Of Investigative Dermatology, 1982; 79:73-76.
24.Gonzalez AC, Costa TF, Andrade ZA, Medrado AR. Wound healing - A literature review // An Bras Dermatol. 2016; 91(5): 614-620.
25.Diegelmann R.F. and Evans M.C. Wound Healing: An Overview Of Acute, Fibrotic And Delayed Healing // Frontiers in Bioscience 2004; 9: 283-289
26.Guo S. and DiPietro L.A. Factors Affecting Wound Healing // Dent Res 2010; 89(3):219-229.
27.Meyer A.L., Berger E., Monteiro O.Jr. et al. Quantitative and qualitative analysis of collagen types in the fascia transversalis of inguinal hernia patients // Arq Gastroenterol 2007; 44: 230–234.
28.Casanova AB, Trindade EN, Trindade MR. Collagen in the transversalis fascia of patients with indirect inguinal hernia: a case–control study // Am J Surg 2009; 198: 1–5.
29.Klinge U., Zheng H., Si Z., Schumpelick V. et al. Expression of the Extracellular Matrix Proteins Collagen I, Collagen III and Fibronectin and Matrix Metalloproteinase-1 and -13 in the Skin of Patients with Inguinal Hernia // Eur Surg Res 1999;31:480–490
30.Bellon J.M., Bujan J., Honduvilla N.G. et al. Study of biochemical substrate and role of metalloproteinases in fascia transversalis from hernia processes // Eur J Clin Invest 1997; 27: 510–516.
31.Rosch R., Klinge U., Si Z. et al. A role for the collagen I/III and MMP-1/-13 genes in primary inguinal Hernia // BMC Medical Genetics 2002; 3: 2
32.Peeters E., De Hortogh G., Junge K et al. Skin as marker for collagen type I/III ratio in abdominal wall fascia // Hernia 2014;  18 (4): 519–525
33.Fachinelli A. and Manoel Roberto M.T. Qualitative and quantitative evaluation of total and types I and III collagens in patients with ventral hernias // Langenbecks Arch Surg 2007; 392: 459–464.
34.Klinge U., Si Z., Zeng H., Schumpelick V et al. Collagen I/III and matrix metalloproteinases (MMP) 1 and 13 in the fascia of patients with incisional hernias // J Invest Surg. 2001; 14(1): 47-54.
35.Лазаренко В.А., Иванов С.В., Иванов И.С. др. Соотношение типовколлагена в прогнозировании послеоперационных вентральных грыж // Хирургия , 2017; 6: 33-36.
36.Henriksen N.A., Mortensen J.H., Sorensen L.T. et al. The collagen turnover profile is altered in patients withinguinal and incisional hernia // Surgery 2015; 157 (2): 312-320.
37.Zeynalov N.C. Kollagenin I tipinin C-terminal telopeptidi əməliyatdan sonrakı yırtıqların biomarkeri kimi // Azərbaycan Təbabətinin Müasir Nailiyyətləri 2017; 3: 214-218.
38.Calaluce R., Davis J. W., Bachman S. L.  Incisional hernia recurrence through genomic profiling: a pilot study // Hernia 2013; 17:193–202.
39.Lewis Ch.J., Mardaryev A.N., Sharov A.A. The Epigenetic Regulation of Wound Healing // Advances In Wound Care, 2014; 3(7): 468-475.
40.Stamenkovic I Extracellular matrix remodelling: the role of matrix metalloproteinases. // J Pathol. 2003; 200(4): 448-64.
41.Marshall W.J. et al. Clinical Biochemistry - Metabolic and Clinical Aspects, 3rd Edition // Elsevier, 2014: p 611
42.Yahchouchy-Chouillard E, Aura T, Picone O, Etienne JC, Fingerhut A. Incisional hernias. I. Related risk factors // Dig Surg. 2003; 20(1): 3-9.
43.Salameh J.R., Talbott L.M., May W. et al. Role of biomarkers in incisional hernias // Am Surg. 2007;73(6): 561-568.
44. White B., Osier Ch., Gletsu N. et al. Abnormal Primary Tissue Collagen Composition in the Skin of Recurrent Incisional Hernia Patients // The American Surgeon 2007;  73 (12): 1254-1258.