SAĞLAMLIQ

QADIN HƏYATININ REPRODUKTİV DÖVRÜNDƏ İNSULİNREZİSTENTLİKLƏ MÜŞAYİƏT OLUNAN YUMURTALIQLARIN POLİKİSTOZ SİNDROMUNUN KLİNİK-DİAQNOSTİK XÜSUSİYYƏTLƏRİ, HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-YUMURTALIQ-BÖYRƏKÜSTÜ VƏZİ SİSTEMİ HORMONLARININ VƏZİYYƏTİ

05-09-2018

Mövzunun aktuallığı.Endokrinoloji ginekologiyanın ən vacib problemlə-rindən biri reproduktiv sistem patologiyalarının səbəblərinin araşdırılmasıdır. Ginekoloji xəstəliklərin ən çox rast gəlinən səbəblərindən biri hiperandrogeniya sindromudur. Əsasında hiperandrogeniya (HA) sindromu dayanan xəstəliklərə həsr olunmuş elmi tədqiqat işlərinin çoxluğuna baxmayaraq, bu sindromun patogenezi, klinik-diaqnostik xüsusiyyətləri, müasir korreksiya metodları haqqında suallar hələ də cavabsız qalır. Hiperandrogeniya sindromlu qadınların müayinəsində çətinlik bu sindromun polietioloji, heterogen, polimorf xüsusiyyətləri, klinik təzahür-lərinin fərqli olması, gediş xüsusiyyətlərinin və diaqnostik müayinə üsullarının müxtəlifliyi ilə əlaqədardır (1,2,3).

Ümumiyyətlə, androgen sintezinin artmasının aşağıdakı səbəbləri ayırd edilir:

-böyrəküstü vəzi mənşəli hiperandrogeniya - əsasən steroidogenezdə iştirak edən C₂₁-  hidroksilazanın  çatışmazlığı nəticəsində yaranır;

-yumurtalıq mənşəli hiperandrogeniya - ədəbiyyatda buna yumurtalıqların hiperandrogen disfunksiyası da deyirlər.

Sonuncunun 3 əsas forması var:
1.Yumurtalıqların həqiqi polikistozu. Qonadotrop hormonların tənziminin pozulması ilə müşahidə olunur və reseptor-hormonal-yumurtalıqdaxili patologiya-ların nətıcəsində yaranır.
2.Mərkəzi forma. Diensefal sindrom fonunda hopotalamo-hipofizar tənzimin pozulması nəticəsində yaranır.
3.Böyrəküstü vəzi qabığının anadangəlmə disfunksiyasının silinmiş forması və ya başqa sözlə postpubertat formalı adrenogenital sindrom və İtsenko-Kuşinq sindromu fonunda steroidogenezin pozulması səbəbindən yumurtalıqların hiperandro-gen disfunksiyası (4,5,6).

Hiperandrogeniyaya səbəb olan nozoloji vahidlərdən biri yumurtalıqların polikistoz sindromuna (YPS) aid tədqiqatların aparılmasına baxmayaraq, patoloji dəyişikliklərə erkən diaqnoz qoymağa və bu zaman yaranan hormonal pozuntuların korreksiyaedici müalicəsini aparmağa imkan verən diferensial yanaşma yoxdur (7,8,9).

Bəzi ədəbiyyat mənbələrində YPS-yə həm də yumurtalıqların şişəbənzər törəmələri kimi baxılır. Bu sindromun klinik əlamətlərinə amenoreya, kişi tipli tüklənmə, piylənmə, qeyri-müntəzəm aybaşılar, aknelərin olması aiddır. Cinsi yetişkənlik dövründə yumurtalıqların polikistoz sindromu olan qızlarda virilizasiya 20,2% tezliklə müşahidə olunur. Ədəbiyyat mənbələrində endokrin xəstəliklər fonunda yumurtalıqların polikistoz sindromunun inkişafı haqqında tək-tək məlumatlar var: İtşenko-Kuşinq xəstəliyi (75-80%), hipotalamik sindrom (80%), piylənmə (40%), hiperprolaktinemiya (30%) (9,10,11).

Son illər daha böyük üstünlüklərə malik olan antihomotoksik müalicədən də geniş istifadə olunur. Bu müalicənin məqsədi üzv və sistemlərin dezintoksikasiyası, regenerasiyası, homotoksikozun götürülməsi, üzv və sistemlərdə özünütənzim proseslərinin pozulmasının aradan qaldırılması, homeostazın bərpası, habelə xəstəliklərin profilaktikasıdır. Tibbdə bu istiqaməti ilk dəfə 50 il əvvəl Hans Haynrix Rekkeveq tətbiq etmişdir. Bu metodun məqsədi homeopatiya və allopatiyanı qovuşdurmaqdır. Bu preparatların mikrodozaları orqanizmi yükləmir, əksinə üzv və sistemlərin fəaliyyətini stimulə edir, müdafiyə mexanizmlərini işə salır. Antihomotoksik preparatlar submolekulyar, molekulyar səviyyədə təsir edir (12,13,14). 

        Qeyd etmək lazımdır ki, insulunrezistentliklə (İR) müşayiət olunan YPS-nin antihomotoksik preparatlar daxil olmaqla kompleks müalicəsinin effektivliyi, preparatların istifadə müddəti haqqında praktik olaraq məlumatlar yoxdur. Bu isə müvafiq elmi tədqiqat işinin aktuallığını müəyyən edir. Müvafiq problemin aktuallığını nəzərə alaraq elmi tədqiqat işinin məqsədi müəyyən edilmişdir.

        Tədqiqatın məqsədi qadın həyatının reproduktiv dövründə insulinrezis-tentliklə müşayiət olunan yumurtalıqların polikistoz sindromunun klinik-diaqnostik xüsusiyyətlərinin öyrənilməsi, kompleks patogenetik müalicənin effektivliyinin qiymətləndirilməsi olmuşdur.

Tədqiqatın material və metodları.Tədqiqata İR müşayiət olunan 76 YPS-li qadın cəlb edilmişdir. Bu qadınların hamısında anamnestik məlumatlar araşdırılmış, patogenetik müalicədən əvvəl və sonra hormonal müayinələr aparılmışdır. Tədqiqat zamanı follikulstimuləedici (FSH), lüteinləşdirici hormonlar (LH), LH-ın FSH-a nisbəti (LH/FSH), tireostimuləedici hormon (TSH), prolaktin (Prl), estradiol (E₂), estron (E₁), ümumi testosteron (T_ümumi), dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEA-S), androstendion (An), kortizol (K), 17-hidroksiprogesteron (17-OHP), sərbəst triyodtironin (T_3sərbəst), sərbəst tiroksin (T_4sərbəst), cinsi hormon  bağlayıcı qlobulin (CHBQ), antimüller hormonun (AMH), qan zərdabında  miqdarı təyin edilmişdir. FSH, LH, TSH, Prl, T_ümumi, DHEA-S, T_3sərbəst, T_4sərbəst, E₂:

a) tam avtomat rejimdə;

b) abbot-arxitekt reagentlərini tətbiq etməklə;

c) EXL (hemolüminessensiya) üsulu ilə;

d) ARC-i 1000 (arxitekt-i 1000 Abbot ABŞ istehsalı) cihazında təyin edilmişdir.

        AMH hemoluminessensiya metodu ilə Cobas e 411 (İsveçrə) aparatında tam avtomat rejimdə təyin edilmişdir. 17-OHP, androstendion (An), E₁, immunoferment analiz metodu ilə Almaniyanın Human reaktivlərinin köməyi ilə əllə təyin edilmişdir. CHBQ-nin təyini elektrohemolüminessensiya metodu ilə Cobas e 411 avtomatında aparılmışdır.

        Hormonal müayinələr Azərbaycan Tibb Universitetinin Tədris Cərrahiyyə Klinikasının, “Bioloji Təbabət” MMC klinikasının laboratoriyalarında icra edilmişdir.

        Aparılan tədqiqatda reproduktiv dövrdə HA və YPS olan 120 qadının 76-da (63,3%) insulunrezistentlik (İR) müşahidə edilmişdir. Müayinə olunan qadınların yaşı 28,54+0,74 (20-44) yaş olmuşdur. HA, YPS və İR olan qadınlarda ailə anamnezini öyrənərkən müəyyən edilmişdir ki, qadın doğularkən anasının yaşı 28,92+0,59 (20-40) yaş, atasının yaşı isə 32,0+0,63 (21-45) yaş olmuşdur. Bu çütləndən doğulan uşaqların orta çəkisi 3455,26+85,62 (2100-5100) qram təşkil etmişdir. Təyin edilmişdir ki, 76 qadının 42-si (55,3%) 4000 q-dan artıq çəki ilə, 9-u (11,8%) 2500 q-dan aşağı çəki ilə, 25 qadın (32,9%) isə normal çəki ilə doğulmuşlar.

        Beləliklə, HA, YPS və İR olan qadınların 55,3%-i 4000 q-dan artıq çəki ilə, 11,8%-i vaxtından qabaq və bətndaxili inkişaf ləngiməsi ilə doğulmuşlar.

        Bu qadınlarda menarxe 14,45+0,19 (11-14) yaşda olmuşdur. YPS olan qadınların 34-də (48,7%) aybaşı tsikli menarxedən başlayaraq qeyri-müntəzım, ağrılı, 26-da (34,2%) menarxedən 7,58+0,85 (2-19) ildən sonra qeyri-müntəzəm, 16-da isə (21,1%) aybaşı müntəzəm olmuşdur.

        Müayinə zamanı təyin edilmişdir ki, aybaşı tsiklinin müddəti 45,32+1,1 (28-65) gün, aybaşının davamiyyəti isə orta hesabla 4,1+0,11 (2-7) gün olmuşdur.

        Müayinə olunan qadınlarda Ferriman-Qolvey şkalasına görə hirsud rəqəm 16,15+0,34 (11-24) bal, hormonal rəqəm 13,17+0,30 (9-20) bal, indiferent rəqəm isə 2,93+0,11 (2-4) bal olmuşdur.

        Beləliklə, HA, YPS və İR olan qadınlarda orta ağır dərəcəli hirsutizm təyin edilmişdir.

        Müayinə zamanı HA, YPS və İR olan qadınların orta çəkisi 74,1+1,79 (50-134) kq, boyu 1,62+0,005 (1,52-1,78) m, bədən çəkisi indeksi (BÇİ) 28,56+0,66 (19,5-51-54) kq/m² olmuşdur.

        Ginekoloji xəstəlikləri təhlil edərkən müəyyən olunmuşdur ki, 76 qadından 59-da (77,6%) birincili sonsuzluq, 3-də (3,9%) ikincili sonsuzluq olmuşdur. I  sonsuzluğun müddəti 6,51+0,82 (1-21) il, ikincili sonsuzluğun müddəti isə 4,9+0,56 (1,5-10) il olmuşdur. 14 xəstədə (18,4%) isə generativ funksiya pozulmamışdır. Bu xəstələrdə hamiləliyin sayı 3,1+0,27 (1-6),  doğuşların sayı isə 1,48+0,1 (1-2) olmuşdur.

        Beləliklə, HA, YPS və İR olan qadınların 81,5%-də sonsuzluq qeyd edilmişdir.           Hipotalamus-hipofiz-yumurtalıq-böyrəküstü vəzi sisteminin vəziyyətini öyrənmək üçün hormonların səviyyəsi təyin edilmişdir. Alınan nəticələr cədvəl 1.-də təqdim olunmuşdur.

                                                                                                                 Cədvəl 1.-dən göründüyü kimi HA, YPS və İR olan qadınlarda LH, LH/FSH, TSH, DHEA-S, 17-OHP, T_ümumi, An, K, AMH və E₁-in statistik dürüst dərəcədə yüksək olması qeyd olunmuşdur (P<0,05). Bu xəstələrdə eyni zamanda E₂, CHBQ miqdarının nəzərəçarpacaq dərəcədə aşağı olması qeyd edilmişdir (P<0,05).

Beləliklə, HA, YPS və İR olan qadınlarda LH, LH/FSH, TSH, DHEA-S, 17-OHP, An, T_ümumi, K, AMH, E₁-nin statistik dürüst dərəcədə artması, E₂ və CHBQ-nin azalması qeyd olunur.

HA, YPS və İR olan qadınlarda 6 ay müddətində kompleks patogenetik müalicə aparılmışdır. Bu qadınların müalicəsində neytral və antiandrogen progestagenləri olan KOK-lar təyin edilmişdir. KOK-lar mülayim hirsutizmi olan qadınlarda monoterapiyada; orta ağır və ağır dərəcəli hirsutizmi olan qadınlarda antiandrogenlərlə  kombinasiyada təyin edilmişdir. Hirsutizmə və aknelərə təsir baxımından müalicə kursu adətən 6 ay davam etmişdir. Yalnız KOK-larla monoterapiya almış qadınlarda 3 aydan artıq aparılmış müalicə effekt vermədikdə KOK-lar antiandrogenlərlə kombinasiyada tətbiq edilmişdir.

Сədvəl № 1.

 

HA, YPS və İR olan qadınlarda hormonların göstəriciləri

 

        Müalicə zamanı tərkibində antiandrogen təsirli progestinlər olan aşağı dozalı oral kontraseptivlərdən istifadə edilmişdir. Tədqiqatda hirsutizmin müalicəsində tərkibində antiandrogen effektli progestin (Siproteron asetat, Drospirenon) olan KOK-ların tətbiqinə daha çox üstünlük verilmişdir. Bu baxımdan biz öz tədqiqat işimizdə YPS olan qadınların müalicəsində Diana-35, Yarina kimi preparatların tətbiqinə daha çox üstünlük vermişik.

        Orta ağır və ağır hirsutizmi olan qadınlara KOK-larla kombinasiyada antiandrogen təsirli preparatlar spironolakton (veroşpiron), finasterid (vaserid, profin-5) və ya siproteron asetat (Androkur) tətbiq edilmişdir. Spironolakton 50 mq/sut dozada KOK-larla kombinasiyada (əsasən Diana-35-lə) aybaşının 5-ci günündən 25-ci gününə qədər tsiklik rejimdə 6 ay müddətində, Finasterid 5 mq/sut dozada fasiləsiz rejimdə KOK-larla kombinasiyada 6 ay müddətində, siproteron asetat  (Androkur 10) 10 mq/sut dozada aybaşının 5-ci günündən 15-ci gününədək tərkibində 35 mkq Etinilestradiol və Siproteron asetat olan KOK-la (Diana-35, Xloe) birgə 6 ay müddətində təyin edilmişdir. Sonuncu halda KOK-ların təyini aybaşının 5-ci günündən 25-ci gününədək olan müddəti əhatə etmişdir. Qeyd edildiyi kimi, bu müalicələr orta ağır və ağır hirsutizmi olan qadınlar üçün tətbiq edilmişdir. Müalicə zamanı preparatların əlavə təsirlərini nəzərə alaraq dinamikada qaraciyərin funksional fəaliyyətinə, eləcə də hemostazioqrama nəzarət edilmişdir.

        KOK-ların təyinindən sonra bu qadınlara Almaniyanın Heel şirkətinin Hormeel-S və Ovarium Compositum preparatları  hərəsindən 1 ampul olmaqla 3 gündən bir əzələ daxilinə 15 inyeksiya təyin edilmişdir.

          Сədvəl  № 2.

 

HA, YPS və İR olan  qadınlarda müalicədən əvvəl və sonra hormonların səviyyəsinin müqayisəli təhlili     

Hormonlar	HA, YPS, İR olan qadınlar (n=76)ı		P
	Müalicədən əvvəl	Müalicədən sonra
FSH, mİU/ml	6,24+0,22 (2,9-13)	6,29+0,13  (3,85-9,4)	>0,05
LH, mİU/ml	14,0+0,87 (1,85-26,4)	9,1+0,38 (3,53-17)	<0,05
LH/FSH	2,39+0,15 (0,44-5,11)	1,55+0,06  (0,47-2,75)	<0,05
Prl, ng/ml	17,57+1,18 (0,65-43,8)	11,2+0,45 (3-23)	<0,05
TSH, mİU/ml	2,83+0,23 (0,1-9,4)	1,91+0,008 (0,8-3,6)	<0,05
E2, pg/ml	65,32+2,38 (26,8-160)	78,65+1,22 (48-101)	<0,05
E1, ng/ml	153,36+4,56 (56,8-207,4)	98,88+1,86(56,8-144)	<0,05
17-OHP, ng/ml	1,0+0,08 (0,1-4,0)	0,66+0,01 (0,3-1,3)	<0,05
Tümumi, ng/ml	1,15+0,006 (0,2-2,51)	0,64+0,002(0,1-1,1)	<0,05
K, ng/ml  800	125,39+2,86 (30,4-189)	126,38+2,54 (74,9-189)	>0,05
An, ng/ml	3,94+0,1 (1,96-5,8)	2,61+0,005 (1,21-3,7)	<0,05
DHEA-S, pg/ml	3,32+0,21 (0,4-8,4)	2,17+0,1 (0,4-4,8)	<0,05

 

T3 sərbəst, pg/ml	2,1+0,12 (0,4-6,1)	2,34+0,0078 (0,6-4,5)	>0,05
T4 sərbəst, ng/dl	1,13+0,004 (1,6-3,1)	1,22+0,02 (0,78-1,9)	>0,05
CHBQ, nmol/l	36,1+2,0 (10-74)	60,3+1,44 (31-85)	<0,05

 

P: statistik dürüstlük əmsalıdır

 

YPS və hiperinsulinemiyası olan qadınlarda insulinsensitayzer – metformin (Siofor, qlükofaj) 1000-2500 mq/sut dozada 6 ay müddətində təyin edilmişdir. Preparat karbohidrat mübadiləsinin pozulması (qlükozaya qarşı tolerantlığın pozulması, acqarına qlikemiyanın pozulması) zamanı tətbiq edilmişdir. Bədən çəkisinin artıqlığı və piylənmə olan qadınlarda müalicədə əsas yeri bədən çəkisini aşağı salmaq məqsədilə kalorili qida qəbulunun azaldılması və fiziki aktivliyin artırılması tutmuşdur.

Müalicədən sonra hormonların səviyyəsi təkrar yoxlanılmışdır və alınan nəticələr müqayisəli olaraq cədvəl 2.-də təqdim edilmişdir.

Cədvəl 2.-dən göründüyü kimi HA, YPS və İR olan qadınlarda LH, LH/FSH, TSH, Prl, DHEA-S, 17-OHP, An, T_ümumi, E₁-in səviyyəsinin statistik dürüst dərəcədə azalması qeyd edilir (P<0,05), E₂ və CHBQ-nin isə nəzərəçarpacaq dərəcədə artması təyin edilir (P<0,05).

        Beləliklə, HA, YPS və İR olan qadınlarda kompleks patogenetik müalicədən sonra FSH (6,29+0,13 mİU/ml), LH (9,1+0,38 mİU/ml), LH/FSH (1,55+0,06), Prl (11,2+0,45 ng/ml), DHEA-S (2,17+0,1 pg/ml), 17-OHP (0,66+0,01 ng/ml), An (2,61+0,005 ng/ml), T_ümumi (0,64+0,002 ng/ml), E₁ (98,88+1,86 ng/ml) azalması və E₂ (78,65+1,22 pg/lml), CHBQ-nin (60,3+1,44 nmol/l) artması təyin olunur, bu da aparılan patogenetik müalicənin effektivliyini əks edir.

 

ƏDƏBİYYAT- ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1Ахундова Н.Э. Современные аспекты синдрома  гиперандрогении в репродуктивном периоде // Здоровье женщины. Научно-практический журнал, Украина, 2016, №3, вып.109, стр.120-122.
2.Ахундова Н.Э. Особенности эндокринных и метаболических изменений у женщин с гиперандрогенией различного генеза в репродуктивном  периоде // Вестник военно-медицинской академии. 2016, N4(56), стр 32-35.
3.Bals-Pratsch M., Geneidy N., Gruber R., Aslanids C. PCO Syndrom-Genetische Polymorphismen und klinische Befunde // Am. J. Reproduktionsmed Endokrinol, 2007, №5, p.253-254.
4.Bode D. Hirsutism in Women // Am.Fam.Physician, 2012, vol.85, №4, p.373-380.
5.Brioude F., Bouligand J., Trabado S. Non-syndromic congenital hypogonadotropic hypogonadism: clinical presentation and genotype-phenotype relatioships // Eur.J.Endocrinol, 2010, №162, p.835-851.
6.Brison D.R., Roberts S.A., Kimber S.J. How should we assess the safety of IVF technologies?// Reprod Biomed Online, 2013, №27, p.710-721.
7.Bronstein J., Tawdekar S., Liu Y.  Age of onset of polycystic ovarian syndrome in girls may be earlier than previously thought // J.Pediatr Adolese Gynecol., 2011, №24, p. 15-20.
8.Brown J., Farquhar C., Lee O., Thoomath R. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne // Cochrane Database Syst Rev, 2009, №2.
9.Burry J.A., Kay A.R., Navaratnarajak  R. Umbilical vein  testosterone in female infants born to mathers with polycystic ovary syndrome is elevated to male levels // Obstet.Gynecol., 2010, vol.30, №3, p.444-446.
10.Carmina E., Lobo R.A. Adrenal hyperandrogenism in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome // J.Endocrinol.Invest, 1998, vol.21, №9, p.580-588.
11.Carmina E., Oberfield S., Lobo R. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents // Am.J.Obstet.Gynecol, 2010, №203, p.1-5.
12.Dokras A., Witchel S.F. Are young adult women with polycystic ovary syndrome slipping through the healthcare cracks? // J.Cln Endocrinol Metab., 2014, №99, p.1583-1585.
13.Тираспольский И.В. Антигомотоксическая терапия в практике акушера-гинеколога // М., Арнебия, 2001, 288 с.
14.Тираспольский И.В.  Антигомотоксическая  терапия в практике акушера-гинеколога // Москва, Арнебия,  2015, 192 с.