SAĞLAMLIQ

АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА РАНИТИДИНА, СУБЦИТРАТА ВИСМУТА И СУКРАЛЬФАТА.

07-12-2018

В последнее время периодически наблюдаются попытки популяризации на фармацевтическом рынке препаратов, представляющих собой комбинации блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов с различными типами гастроцито- протекторов. Естественно, что препараты подобного рода не являются новшеством в клинической фармакологии; так, классическим представителем данной группы является пилорид, представляющий собой соединение ранитидина и цитрата висмута [1]. Новым и активно обсуждаемым в клинической и фармацевтической среде препаратом данной группы является Rabis (Sopharma, Болгария) - комбинация ранитидина, субцитрата висмута и сукральфата. Первоочередным вопросом, встающим при рассмотрении состава данного препарата, является высокая вероятность  негативного взаимодействия его составных компонентов друг с другом, а также с другими лекарственными средствами, используемыми в фармакотерапии заболеваний органов пищеварения. Так, известно, что антисекреторные средства, в том числе H₂-блокаторы, снижают активность сукральфата [2]. Это объясняется тем, что сукральфат способен распадаться под действием кислой среды желудочного сока на алюминий и сульфат сахарозы, образуя коллоидную пленку на поверхности слизистой желудка при значениях pH менее 4.0. Именно поэтому, например, его комбинация с двойной дозировкой ингибиторов протонной помпы, используемой в процессе эрадикационной терапии, не представляется целесообразной, так как при этом достигаются значение pH, практически равные 4.0 [3, 4]. Понятно, что H₂-блокаторы не обладают столь выраженным антисекреторным действием, как ингибиторы протонной помпы [5, 6, 7]. Тем не менее, наблюдаемое в результате их действия повышение pH может негативно сказываться на эффективности сукральфата. С другой стороны, в ряде исследований было показано, что сам сукральфат способен замедлять всасывания ранитидина и других H₂-блокаторов, особенно при использовании в относительно высоких дозировках (2 г в сутки). Данный негативный эффект проявлялся даже в тех случаях, когда ранитидин и сукральфат принимались с временным интервалом в 2 ч [8]. Таким образом, в этом смысле сукральфат действует аналогично любым антацидным препаратам. В клинической практике одновременный приём ранитидина и сукральфата допускается лишь при условии, что интервал между их приемом составит не менее 2 часов. Это представляется возможным, поскольку ранитидин может использоваться вне зависимости от приема пищи, а сукральфат традиционно назначается за 30 минут-1 час до еды. Совместное применение сульфата и ингибиторов протонной помпы по сути невозможно, так как последние также назначаются обычно за 30 минут (с возможным интервалом от 15 минут до часа) до еды, что делает высокой вероятность замедления их всасывания под влиянием сукральфата. Что касается коллоидного субцитрата висмута (де-нол), то традиционно рекомендуется назначать любые другие лекарственные препараты с интервалом в полчаса до или после приема де-нола [9]. Поскольку де-нол также назначается за 30 минут до еды, это делает проблематичным его одновременное использование с ингибиторами протонной помпы, в т.ч. в схемах эрадикации, вынуждая врача изменять оптимальные правила их назначения. Таким образом, каждый из трех компонентов вышеуказанного препарата Rabis потенциально способен взаимодействовать с двумя другими компонентами, приводя к снижению их активности и биодоступности. Это справедливо и в отношении де-нола и сукральфата. Помимо общих указаний о нецелесообразности одновременного приема с каждым из них других средств с антацидным или гастропротекторным действием, следует отметить отсутствие каких-либо схем в международных протоколах и рекомендациях, в которых одновременно присутствовали бы оба этих препарата. Это свидетельствует как минимум о нецелесообразности подобного сочетания, а также, очевидно, об отсутствии клинического опыта подобного совместного их использования.

Переходя к вопросу о возможных показаниях к назначению подобных комбинированных препаратов, следует указать, что кажущееся на первый взгляд их многообразие в действительности при детальном рассмотрении “тает на глазах”. Это объясняется прежде всего тем, что на сегодняшний день H₂-блокаторы уступили лидирующее место ингибиторам протонной помпы по всем нозологическим направлениям [2, 6]. Это объясняется более выраженным, продолжительным и устойчивым действием ингибиторов протонной помпы, способных поддерживать суточное значение pH>3.0, а в ряде случаев >4.0 на протяжении, по крайней мере, 18 ч. В отличие от H₂-блокаторов, ингибиторам протонной помпы не свойствен синдром отмены, или рикошета, то есть своего рода компенсаторный всплеск кислотообразующей функции желудка после отмены препарата. Поэтому на сегодняшний день H₂ блокаторы вышли за пределы стандартов фармакотерапии язвенной болезни, хронического гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной желудочной диспепсии. Так, при язвенной болезни необходимый для заживления язвенного дефекта уровень pH должен быть >3.0, что достигается применением ИПП [8]. Они же, причем в высоких (двойных) дозировках используются в схемах эрадикационной терапии, рекомендуемых маастрихтским консенсусом и прочими согласительными актами. Это объясняется тем, что для оптимального воздействия комбинаций антибактериальных препаратов (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол, тетрациклин в различных сочетаниях) необходимо поддержание pH в желудке выше 4.0, на что опять способны лишь только ингибиторы протонной помпы. Поскольку, согласно современным представлениям, лечение хронического гастрита типа B, собственно, сводится лишь к эрадикации, это автоматически исключает H₂-блокаторы из схем его медикаментозного лечения. Осуществляемая после эрадикации поддерживающая терапия, направленная на устранение кислотозависимых симптомов, по сути является лечением не гастрита, а функциональной диспепсии. Такая терапия может быть назначена пациентам, перенесшим эрадикацию не только по поводу хронического гастрита, но и язвенной болезни, находящихся в фазе ремиссии, или пациентам с ГЭРБ с целью профилактики рецидивов. Во всех этих случаях, с точки зрения эффективности профилактики рецидивов и вероятности и разнообразия побочных эффектов ингибиторы протонной помпы имеют несомненное преимущество. H₂-блокаторы, по сути, превратились скорее в препараты “аптечного сектора”, покупаемые самим пациентом, а не назначаемые ему врачом. Таким образом, и комбинированные препараты, антисекреторное действие которых обеспечивается H₂-блокаторами, не находят себе места ни в одном из вышеперечисленных показаний. Следует отметить, что применение гастроцитопротекторов при хроническом гастрите и неязвенной диспепсии также вряд ли можно считать оправданным, поскольку их терапевтический эффект значительно снижается при отсутствии выраженных морфологических дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Назначение их на длительный срок не является целесообразным из-за возникновения побочных эффектов, так, в случае де-нола это могут быть токсические эффекты висмута в отношении центральной нервной системы с  развитием явлений энцефало-патии. Отдельный вопрос вызывают дозировки компонентов препарата Rabis, которые значительно ниже средних терапевтических доз. Этот принцип является скорее гомеопатическим, а потому неверным, то есть комбинация нескольких компонентов в дозах, не достигающих терапевтических, как минимум не гарантирует достижения суммарного терапевтического эффекта. С этой точки зрения кажется необоснованной и высокая цена препарата, которая никоим образом не может быть получена, исходя из стандартных цен его составных компонентов с учетом низких дозировок последних в препарате. Оставляет вопросы и указанный в инструкции круг противопоказаний к назначению Rabis-а. Как известно противопоказаниями к приему ранитидина являются цирроз печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе, почечная и/или печеночная недостаточность, острая порфирия (в т.ч. в анамнезе), детский возраст (до 12 лет). В случае сукральфата данный перечень включает гиперчувствительность, дисфагию или непроходимость ЖКТ, кровотечения из ЖКТ, тяжелую почечную недостаточность, детский возраст (до 4 лет), а в случае де-нола - индивидуальная непереносимость препарата, выраженное нарушение функции почек, беременность и лактация. Таким образом, искусственное комбинирование нескольких веществ в составе данного препарата расширяет круг противопоказаний к его применению. Вызывает сомнения и наличие особого способа производства и структурно-пространственного расположения трех компонентов Rabis-а в одной таблетке, якобы позволяющего им действовать (а в случае ранитидина - прежде всего всасываться в кровь) независимо друг от друга. Таким образом, логический анализ состава и характеристик данного препарата с учетом имеющихся на сегодняшний день данных о клинической фармакологии его составных компонентов не позволяет считать данный препарат перспективным новшеством фармацевтического рынка, составляющим достойную альтернативу ингибиторам протонной помпы.

Цель работы: сравнительный анализ выраженности антисекреторного и симптоматического действия комбинированного препарата ранитидина, висмута цитрата и сукральфата с рабепразолом.

Материалы и методы: В приведённом нами клиническом исследовании данный препарат назначался 20 больным, имевшим эндоскопический диагноз хронического гастрита при отсутствии хеликобактерной инфекции (по результатам уреазного экспресс-теста), что является практическим эквивалентом функциональной желудочной диспепсии. Препарат назначался в стандартной дозе 1 таблетка 2 раза в день, утром и вечером, за полчаса до еды в течение месяца. Контрольная группа включала также 20 больных с аналогичным диагнозом, у которых как препарат выбора был использован рабепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки также в течение месяца. Проводилось исследование субъективной симптоматики путём анкетирования, а также оценка секреторной активности желудка путем эндоскопической pH-метрии. Результаты исследования: данные повторной эндоскопической pH-метрии выявили более выраженную позитивную динамику у пациентов, получавших рабепразол. Так, средние значения pH составили в основной и контрольной группе 2.0 и 3.5, повышаясь на фоне терапии в 1.3 и 2.3 раза соответственно. Число пациентов, отметивших удовлетворительные результаты терапии (снижение суммарной выраженности диспептических симптомов в баллах как минимум на 25%), составило 11 человек (55%) в группе пациентов, получавших Rabis и 18 человек (90%) в группе больных, принимавших рабепразол.

Выводы:

1.Препарат, представляющий собой комбинацию ранитидина, висмута цитрата и сукральфата, уступает по своей эффективности ингибиторам протонной помпы, в частности, рабепразолу в стандартной дозировке 20 мг в сутки.

2.Использование препаратов данной группы является прерогативой не столько врачебного, сколько аптечного сектора, в связи прежде всего с отсутствием нозологических направлений и показаний, в которых они превосходили бы традиционные схемы фармакотерапии или хотя бы демонстрировали равную им эффективность.

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА – REFERENCES:

 

1. Shonde A., Vinogradova Y., Leighton M. et al. Use of aspirin and proton pump inhibitors in a 10 million patient database // Gut. — 2008. — Vol 57, Suppl. II. — A 14.

2. Van Pinxteren B., Numan M. E., Bonis P. A. et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal refl ux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. — 2004. — Vol. 4. — CD002095.

3. Holtmann G. The clinical usefulness of PPIs: Are they all the some? (Yes) In: «PPIs: Are they all the some? — The Ultimate Debate». — 10 UEGW, Absrtact Book. — Geneva, 2002. — P. 10 – 11.

4. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori-заболеваний (четвертое Московское соглашение) // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2010. — Т. 5. — С. 113 – 118.

5. Бордин Д. С. Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ? // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2010. — № 2. — С. 53 – 58.

6. Yang H. B., Sheu B. S., Wang S. T. et al. H. pylori eradication prevents the progression of gastric intestinal metaplasia in refl ux esophagitis patients using long-term esomeprazole // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 7. — P. 1642 – 1649.

7. Cunningham R., Dial S. Is over-use of proton pump inhibitors fueling the current epidemic of Clostridium difficile-associated diarrhoea? // J. Hosp. Infect. — 2008. — Vol. 1. — P. 1 – 6.

8. Leonard J., Marshall J. K., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102, № 9. — P. 2047 – 2056.

9. Suzuki M., Suzuki H., Hibi T. Proton pump inhibitors and gastritis // J. Clin. Biochem. Nutr. — 2008. — Vol. 42, № 2. — P. 71 – 75.