СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО IIIА СТАДИИ

26-05-2009

Уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗН) органов грудной клетки во всём мире достаточно высок и наблюдается устойчивая тенденция роста. По общемировым показателям в структуре заболеваемости ЗН больных рака легкого (РЛ) занимает первое место у мужчин (интенсивный показатель- 22,1) и второе место у женщин (интенсивный показатель– 2,9). Смертности от данной патологии также высоки, так как в 2007 году для мужчин составили 51,8, а для женщин – 5,6 (6).

В Азербайджане, также как и в других странах, данная патология в последние годы занимает ведущее место среди онкологических заболеваний. В 2007 году было выявлено 884 больных с первые установленным диагнозом РЛ. Интенсивный показатель заболеваемости РЛ в нашей стране в 2007 году для обоих полов оказался 10,3 на 100 тыс. населения. У мужчин данный показатель составил 17,8, при среднем возрасте больных 60,6 года. У женщин этот показатель составил 3,1, при среднем возрасте больных 65,2 года (1,2). При этом с 2002 года отмечается неуклонный рост заболеваемости – прирост за данный  период в процентном соотношении составил 28,1%. Данный показатель является шестым по величине прироста среди всех злокачественных опухолей в Азербайджане. Летальность от РЛ в 2007 году Азербайджане составила 63,7%, при этом смертность на первом году после постановки диагноза наблюдалась у 53,9% больных (1,2).

Классификация ВОЗ выделяет два основных гистологических типа РЛ: немелкоклеточный (80-85% случаев) и мелкоклеточный рак (15-20%). Они характеризуются разным биологическим поведением, лечением и прогнозом и поэтому в клинических исследованиях они анализируются отдельно (5).

Несмотря на развитие клинической онкологии, прогресс в диагностической технике большинство больных РЛ обращаются в специализированные клинические учреждения в поздних стадиях заболевания. При анализе распределения вновь выявленных больных по стадиям заболевания I-II стадии заболевания отмечены у 31,3% больных, III стадия - у 32,5% больных, а IV стадия - у 36,2% больных (10).

На момент установления диагноза, всех пациентов немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) можно условно разделить на 3 группы, что отражает распространённость заболевания и подходы к лечению (4).

Первая группа - это операбельные больные (около 35%) с I-II стадиями. Они имеют наилучший прогноз, зависящий от биологических особенностей опухоли и других факторов. Больные с операбельной опухолью, но имеющие противопоказания к операции, могут быть подвергнуты консервативному лечению.

Вторая группа (10-15% больных) - включает пациентов либо с местно-распространённым процессом (T3-4), либо с метастазами в регионарные лимфоузлы (N2-3). Большая часть больных в этой группе обычно получает консервативное лечение (ЛТ или ХЛТ), лишь немногие больные с T3 или N2 могут эффективно лечиться хирургическим методом.

Третья группа больных (примерно 50%) имеет клинически определяемые отдалённые метастазы (M1) при постановке диагноза. Они могут получать ХТ или ЛТ для облегчения симптомов болезни.

В настоящее время не существует единого, общепринятого метода лечения РЛ. По данным ракового регистра секции радиационной медицины ВОЗ (2003 г.), охватывающего 21327 больных злокачественными опухолями трахеи, бронхов, легких, процент пациентов в зависимости от первичного метода лечения был следующим: операция – 19%, ЛТ – 34%, ХТ – 10%, операция + ЛТ – 8%, операция + ХТ – 4%, ЛТ + ХТ – 15%, операция + ХТ + ЛТ – 4%, метод неизвестен – 6%. Таким образом, большинство больных РЛ (59%) получили консервативное лечение: лучевую терапию, химиотерапию, химиолучевое лечение (10).

Основным методом лечения РЛ в ранних стадиях в настоящее время является хирургический. Распространённость опухоли и возможность её хирургического удаления являются определяющими условиями успешного лечения больных НМРЛ. Если позволяют функциональные резервы систе­мы дыхания, выполняют лобэктомию или пневмонэктомию. Если функциональные резервы системы дыхания недостаточны, выполняют резекцию легкого. При РЛ выполняется торакоскопическое вмешательство при условии, что опухоль резектабельна, а операция соответствует всем принципам онкологических вмешательств  (5,8).

Несмотря на это, более чем у половины пациентов после радикально выполненных операций возникает либо местный рецидив, либо отдалённые метастазы, а это значит, что около 75% больных НМРЛ являются потенциальными кандидатами для проведения консервативной терапии на различных этапах лечения (10).

В наше время лекарственная терапия НМРЛ – один из наиболее динамично развивающихся разделов клинической онкологии. До 80-х годов возможности ХТ НМРЛ были настолько ограничены, что использование ее не имело практического значения, то с введением в практику новых препаратов, в частности, производных платины и разработкой платиносодержащих режимов комбинированной ХТ появились реальные основания для включения ХТ в схему лечения больных НМРЛ.

Однако, в 90-е годы в практику вошел ряд новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов при НМРЛ, – навельбин (винорельбин), таксаны – таксол (паклитаксел), таксотер (доцетаксел), гемзар (гемцитабин), ингибиторы топоизомеразы I–иринотекан, топотекан.

В 1994 г. в рандомизированном исследовании Т. Le Chevalie и соавт. показано преимущество комбинации цисплатина с винорельбином по сравнению с одним винорельбином и виндезином с цисплатином при НМРЛ. Комбинация винорельбина с цисплатином оказалась не только статистически достоверно более эффективной (30% эффективности по сравнению с 14% и 19%), но и обеспечивала большую выживаемость (медиана выживаемости 40 нед по сравнению с 32 и 31 нед).

Следует отметит, что на сегодняшний день можно считать доказанной эффективность при НМРЛ комбинаций таксол – карбоплатин, таксол – цисплатин, навельбин – цисплатин, гемцитабин – цисплатин (7).

В лечение больных РЛ широко применяется радиотерапия. Например, в РФ в 2006 году лучевой компонент (как в качестве самостоятельного метода, так и в сочетании с хирургическим лечением или полихимиотерапией) применялся у 51,2% больных (6).

Следует отметить, что НМРЛ характеризуется невысокой радиочувствительностью, особенно в поздних стадиях, поэтому с помощью ЛТ удается добиться излечения лишь у 7–12% больных (3). На протяжении нескольких десятилетий стремление к повышению эффективности ЛТ вообще, и РЛ в частности, заключается в поиске методов и средств (разработка аппаратов и применение новых режимов фракционирования дозы, радиосенсибилизаторов), обеспечивающих селективное усиление повреждения опухолевой ткани и снижение радиопоражаемости нормальных тканей, т. е. в расширении так называемого терапевтического интервала. Сегодня техническое усовершенствование радиотерапевтической аппаратуры, развитие клинической дозиметрии, разработка предлучевой топометрии с использованием компьютерной техники служат основой повышения эффективности ЛТ при лечении опухолей грудной полости (11).

Традиционно, при ЛТ РЛ применяют режим так называемого классического фракционирования, заключающийся в подведении разовых доз 1,8–2,5 Гр ежедневно 5–6 раз в неделю до суммарных доз 65±5 Гр. Подобный вариант фракционирования обеспечивает достаточно хорошее восстановление нормальной соединительной ткани. Однако, результаты стандартной методики облучения при наиболее частой, III-й стадии, низки: 3-летняя выживаемость, по сводным литературным данным, варьирует от 0 до 10% (14).

К настоящему времени накоплен значительный опыт применения при НМРЛ, наряду с классическим режимом фракционирования дозы, укрупненных (3–5 Гр) и крупных (более 6 Гр) фракций дозыпри ежедневном облучении, с интервалом 48 ч и более, а также при динамическом фракционировании дозы, когда подведение укрупненных фракций сочетается с последовательным применением более мелкого фракционирования. Наряду с результатами гипофракционирования и динамического фракционирования изучается эффективность гипер- или мультифракционирования, когда ежедневную дозу делят на 2–3 фракции, которые подводят в течение дня с интервалом 4–5 часов (14).

В большинстве случаев в лечение больных РЛ используется фотонное излучение с энергией 4-10 МэВ. Высокоэнергетическое фотонное излучение (например, 15 или 18 МэВ) предпочтительно при крупных опухолях, окруженных зоной обтурационной пневмонии или ателектаза, расположенных рядом с крупными сосудами и лимфоузлами. Это позволяет улучшить распределение дозы и увеличить терапевтический диапазон (14).

В последние годы существенно усовершенствовалась техника в области радиотерапии. Достижения в компьютерных аппаратных средствах, программном обеспечении и медицинском отображении привели к развитию новой технологии для того, чтобы улучшить планирование внешнего облучения, поглощенную дозу и контроль качества радиотерапии. Трехмерные системы планирования облучения (3D RTP), многолепестковые коллиматоры и онлайн электронное портальное отображение - примеры этих технологий (9,12).

В последние годы в ведущих онкологических клиниках мира в лечение больных РЛ используется конформная радиотерапия (также известная как трехмерная конформ­ная радиотерапия или 3D CRT). Указанный современной высокотехнологический метод лучевой терапии, который использует компьютерное планирование и систему облучения, чтобы создать соответствующую величину и форму области распределения дозы для идеального целевого объема, с максимальным исключением окружающей нормальной ткани от воздействия ионизирующего излучения (9,12).

Конформная радиотерапия (CRT) преследует две основные цели (11): 

1. Улучшить распределение дозы, путем создания объем облучения высокой дозы для определенного целевого объема.

2. Уменьшить объем окружающих нормальных тканей, подвергнутых облучению В свою очередь, ожидается, что это уменьшит уровень поздних осложнений и позволит увеличить дозу облучения в опухоли.

Свидетельство высокой эффективности конформной радиотерапии основано на рандомизированных исследованиях, где конформную радиотерапию сравнивали со стандартным или конвенционным облучением (9,12).

Данная методика особенно подходит для злокачественных опухолей в участках со сложной анатомией, опухолей нерегулярной формы, опухолей, смежных с чувствительными к облучению структурами, такими как спинной мозг, кишечник и внутрибрюшные органы (13).

Литературные данные по эффективности 3D конформной ЛТ при НМРЛ  не многочисленны. Так как сам метод является относительно новейшим методом ЛТ, требующий современного и дорогостоящего оборудования (13).

В Memorial Sloan-Kettering Cancer Center в США конформную радиотерапию провели 67 больным с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого. В первой группе 37 человек получили СОД на большой опухолевый объем менее 64 Гр (СОД от 50 до 63 Гр), во второй (35 больных) – больше 64 Гр (СОД от 64,8 до 84 Гр). Фракционирование было стандартнымным. До начала конформного облучения назначалось от 2 до 4 циклов платиносодержащих режимов химиотерапии. Радиационное воздействие начиналось через 4-6 недель после завершения химиотерапии. Двухлетняя выживаемость в первой группе составила 47%, во второй – 76% (Р=0,024), медиана выживаемости — 15 и 20 месяцев (Р=0,068) соответственно (18).

При СОД 70 Гр или выше на большой опухолевый объем, составляющий 100 см³, 2-летняя частота локальных рецидивов достигла 64%; при СОД менее 70 Гр – 75% (Р=0,01). Если большой опухолевый объем достигал 200 см³, то 2-летняя частота локальных рецидивов следующая: при СОД 70 Гр и более – 49%, при СОД ниже 70 Гр – 92% (Р<0,02) (18).

C.C. Ling и др. из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center произвели радиобиоло-гические расчеты, которые свидетельствуют о том, что 2-летняя вероятность локального контроля при СОД 80 Гр для немелкоклеточного рака легких Т1-2 – 76%, Т3 – 40%; при СОД 90 Гр – 86% и 57% соответственно. (18). По данным R.Rengan и др. повышение СОД на 10% уменьшает частоту локальных рецидивов на 36,4%  (15).

В указанном центре было проведено исследование с увеличенным СОД при 3D конформной ЛТ для улучшения локального контроля. В исследование входили  82 больных с неоперабельным НМРЛ I-IIIBстадии ( I и II стадии 55,  III стадия 27 больных) получавшие 3D конформную ЛТ в СОД > или =80 Гр. Результаты оказались таковы: 5-летний локальный контроль и общая выживаемость для больных с I и II стадиями составило 67 % и 36 %, с медиана выживаемостью 41 месяц соответственно. Для пациентов с НМРЛ III стадии 5-летний локальный контроль и общая выживаемость наблюдалось у 39 % и 31 %, соответственно, с медиана выживаемостью 32 месяца. Из полученных данных, авторы утверждают что высокодозная 3D конформная ЛТ приводит к увеличению общей выживаемости и улучшению локального контроля (18).

Анализ неудач при ЛТ неоперабельного НМРЛ свидетельствует о том, что наиболее частой причиной смерти больных служит локорегионарное прогрессирование опухолевого процесса или сочетании его с отдаленными метастазами (65-88% случаев). Поэтому перспективным представляется химиолучевое лечение с использованием нетрадиционных курсов облучения и лекарственных препаратов последнего поколения: цисплатин, ифосфамид, этопозид, паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, гемцитабин, каждый из которых вызывает объективный лечебный эффект более чем у 20% пациентов. Основными задачами ХЛТ являются не только профилактика и уменьшение количества отдаленных микрометастазов, но и усиление лечебного действия на первичный очаг и регионарные зоны посредством использования двух противоопухолевых факторов - лучевого и лекарственного  (16).

Еще в 1999 году на 35-й сессии ASCO W. Curran четко сформулировал положение, что при местно-распространенном НМРЛ (стадия IIIA и IIIB) у больных в хорошем общем состоянии без выраженного падения массы тела использование комбинированной платиносодержащей ХТ в сочетании с облучением имеет преимущество перед чисто ЛТ.  К настоящему времени это подтверждено пятью крупными мультицентровыми рандомизированными исследованиями, показавшими статистически достоверное улучшение выживаемости при использовании ХЛТ по сравнению с одной лишь ЛТ (17).

Rosell et. al. на 60 больных с IIIА стадией осуществили рандомизированное исследование. В первой группе больные до операции получали 2 цикла ХТ по схеме MIC (митомицин + ифосфамид + цисплатин), затем им выполнялась радикальная операция и в послеоперационном периоде больные подвергались ЛТ (50 Гр). Bo второй группе пациенты радикально оперировались и в послеоперационном периоде они облучались (50 Гр). Медиана выживаемости составила соответственно 26 месяцев и 8 месяцев. 2 года в первой группе выжили 25% больных, во второй группе – никто (16).

Во французском исследовании, опубликованном в 1999 г. (373 больных из 38 Центров), также получены интересные, хотя и скромные, результаты. Использовался режим MIP (митомицин 6 мг/м² д. 1, ифосфамид 1,5 г/м² 1-3 дни, циспластин 30 мг/м² 1-3 дни, каждые 3 недели). В контрольной группе больные сразу подвергались операции. Послеоперационная ЛТ проводилась в обеих группах. Медиана выживаемости составила 26 месяцев в контроле и 36 месяцев в группе с неоадъювантной ХТ. 1, 2 и 3 года выжили в контроле 73, 52 и 41%, в химиотерапевтической группе - 77, 59 и 49% больных, соответственно. Непосредственный полный гистологически доказанный эффект ХТ составил 11%, частичный эффект - 53%  (16).

У аналогичных больных комбинация цисплатина и фторурацила с предопера-ционным облучением и затем операцией дала следующие результаты:

Taylor et. al. у 64 больных добились объективного эффекта в 56% случаев, 60% удалось радикально прооперировать, медиана выживаемости составила 15 месяцев (16).

Weiden et. al. из 85 больных зарегистрировали объективное улучшение у 56%, медиана выживаемости в их серии была 13 месяцев (16).

Furuse с коллегами  показали превосходство конкурентной ХЛТ над последовательной, удлинив медиану выживаемости с 14 до 17 месяцев (16).

Таким образом, анализируя многочисленные данные литературы, следует признать, что комбинация лучевой и лекарственной терапии является перспективным направлением при лечении РЛ. В то же время, нерешенным остается ряд основных вопросов, касающихся рациональных методов радиотерапии РЛ и ее комбинация с химиотерапией, оптимальной последовательности лекарственного и лучевого компонента. Проблема выбора максимально эффективного и минимально токсичного режима лечения до настоящего момента остается актуальной и нуждается в дальнейшем изучении.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА – REFERENCES:

 

1. Əliyev C.Ə., İsayev İ.H., Bədxassəli şişlərin müalicəsinin nəticələri, onların fəsadları, xəstələrin həyat keyfiyyətinin qiymətləndirilməsi kriteriyalarının müasir klassifikasiyaları və onların praktikada tətbigi. Metodik tövsiyyələr. Bakı, 2009.

2. Солтанов А.А., Современные аспекты клиники, диагностики и      лечения рака легкого, Баку, Элм 2008, Монография. стр. 6-20.

3. Артёмова Н.А., Зависимость результатов лечения больных раком легкого от дозы лучевой терапии, Журнал «Медицинские новости»  №12, 2007

4. Барчук А.С. Стандарты лечения немелкоклеточного рака легкого, Вестник РОНЦ, 2003,  № 1, cтр. 3 – 7.

5. Давыдов М.И., Волков С.М., Полоцкий Б.Е. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого, Рос. онкол. журн., 2001, № 5, стр. 14-17

6. Лактионов К.К., Рак легкого. Эпидемиология и этиология заболевания.16.03.2008г..http://raklegkogo.ru/cms/index.php?

option=com_content&task =view&id=12&Itemid=2

7. Маренич А. Ф., Горбунова В. А.,  Современные противоопухолевые препараты в лечении немелкоклеточного рака легкого, Новое в терапии рака легкого. Москва, 2003, стр.16

8. Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Колбанов К.И. и др. Комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого III стадии, Вестник РОНЦ, 2003, № 1, стр. 50-54.

9. Armstrong J, Raben A, Zelefsky M, et al. Promising survival with three-dimensional conformal radiation therapy for non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 1997;44:17ppg22.

10. David S. Ettinger, The NCCN 2.2006 Non-Small Cell Lung Cancer Guideline,  http://www.nccn.org

11. Edward C.H., Carlos A.P., Luther W.B. Principles and Practice of Radiation Oncology, fifth edition, Philadelphia, 2008, pp. 218 – 239.

12. Horwitz, E. M., Hanlon, A. L., Pinover, W. H., & Hanks, G. E. 1999, "The cost effectiveness of 3D conformal radiation therapy compared with conventional techniques for patients with localized non small cell lung cancer :”International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, vol. 45, no. 5, pp. 1219-1225.

13. Jeremic B. Advances in Radiation Oncology in Lung Cancer, Springer,  2005, pp. 211 – 217.      

14. Levit S.H., Purdy J.A., Perez C.A. etc. all. Technical Basis of Radiation Therapy, 4th revised edition, Springer, 2008, pp. 532-533.

15. Rengan R., Rosenzweig K.E., Venkatraiman E. et al. // Intern. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. – V. 60. – P. 741—747.

16. Schrump D.S., Altorki N.K., Henschke C.L. et al. Non-Small-Cell Lung Cancer // In.: Principles & Practice in Oncology /Ed. By DeVita V., Hellman S., Rosenberg S. 7th edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2005.

17. Sederholm C. Gemcitabine compared with gemcitabine plus carboplatin in advanced NSCLC: A Phase III study by the Swedish Lung Cancer Study Group //Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, Orlando, Florida, May 18-21, 2002, abstr.1162.

18. Sura S, Yorke E, Jackson A, Rosenzweig KE. High-dose radiotherapy for the treatment of inoperable non-small cell lung cancer. /Cancer Journal. 2007 Jul-Aug;13(4):238-42.