СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОГО СФЕРОЦИТОЗА И ХРОНИЧЕСКОЙ АУТОИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ У ДЕТЕЙ.

28-03-2009

Наследственный сфероцитоз (НС) и Хроническая идиопатическая тромбоцитопени-ческая пурпура (ИТП) у детей относится к заболеваниям, в диагностике и лечении которых используются междисциплинарные подходы (педиатр, гематолог, детский хирург, радиолог, врач-лаборант). Применение глюкокортикоидов, способных блокировать систему образования антител против тромбоцитов, и спленэктомия (СЭ) – устраняющая основной обьем фагоцитирующих клеток и гемолитическую роль селезени, сохраняют в лечении этих заболеваний свое значение до настоящего времени. Однако, длительный прием кортикостероидов, использование иммунодепрессантов и препаратов различного механизма действия (интерферрон, даназол и пр.) при ИТП связан с высокой непосредственной и отдаленной токсичностью. Эффективность консервативных методов лечения при НС (заместительная терапия эритроцитами, эритропоез усиливающие препараты) недостаточна. Она носит временный характер и не предупреждает дальнейшего развития болезни. Несмотря на высокую эффективность спленэктомии, ее проведение ограничивается  у детей младшего возраста, особенно до 5 лет, риском инфекционных осложнений, вплоть до сепсиса (1,2.3,6). Иммунизация вакцинами не всегда успешна, так как в них представлены не все штаммы бактерий. Из хирургических методов лечения ИТП и НС следует отметить эндоваскулярную окклюзию (ЭО) селезенки и лапароскопическую СЭ (4,5). Однако отсутствие единого алгоритма в ведении этих больных не дает определенного ответа на вопрос, когда и при каких условиях надо отдавать предпочтение тому или другому методу. Учитывая вышеизложенные мы поставили задачу  сравнить эффективности предлагаемых методов лечения НС и ИТП и разработать эффективных протоколов лечения у детей.

Работа выполнена в НИИ детской гематологии МЗ РФ на базах четырех московских детских клиник: Российской детской клинической больницы МЗ РФ, ДГКБ им. Н.Ф.Филатова, Морозовской ДГКБ, Измайловской ДГКБ с участием сотрудников НИИ Гематологии и Трансфузиологии  МЗ Азербайджанской Республики .

Материалы и методы.В группу исследования вошло 286 пациентов в возрасте от 10 месяцев до 16 лет, с использованием консервативных и оперативных методов лечения. По НС было 122, хронической ИТП- 164 детей. Соотношение м / д было 1:1,1.

Диагноз наследственного сфероцитоза установливался на основании следующих клинико-лабораторных показателей: желтуха, анемия, спленомегалия, ретикулоцитоз, снижение осмотической резистентности эритроцитов, сфероцитоз, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, миелограмма, генеалогический анамнез.

По тяжести состояния больные разделены на 3 группы. Критериями были наличие анемии, ретикулоцитоза, билирубинемии, спленомегалии, частота гемолитических кризов. 

Больные среднетяжелой и тяжелой формой болезни периодически получали консервативную терапию, а при гемолитических кризах – заместительную терапию. По методу проведенного хирургического лечения больных НС разделили на 3 группы:  ЭО селезенки, Лапароскопическая СЭ, Лапаротомическая СЭ.

Диагноз хронической ИТП ставился на основании следующих критериев: наличие изолированной тромбоцитопении (PLT<150х10⁹/л) в течение 6 и более месяцев при нормальном или повышенном содержании мегакариоцитов в костном мозге; отсутствие диагностических признаков ряд заболеваний, приводящих к развитию вторичной аутоиммунной тромбоцитопении, наличие антитромбоцитарных и/или сывороточных антител по данным иммунологического обследования.

Все пациенты с хронической ИТП неоднократно получали курсы кортикостероидной (КС) терапии без стойкого клинико-гематологического эффекта.

По методу проведенного лечения больные с хронической ИТП, резистентные к терапии кортикостероидами были разделены на 4 группы: терапия интерфероном-альфа-2, анти-D иммуноглобулином, даназолом, ЭО селезенки.

ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОГО СФЕРОЦИТОЗА

ЭНДОВАСКУЛЯРНАЯ ОККЛЮЗИЯ СЕЛЕЗЕНКИ.ЭОС была выполнена у 34 больных в один этап окклюзии с «выключением» 20-85% паренхимы, в два этапа: на первом - 10-60%, на втором - до 95%. 1 больной прошел три этапа эмболизации: 10%, 20% и 50% соответственно. Интервал между этапами составлял от 2-х недель до 4-х месяцев. Полученные данные показали, что вне зависимости от степени тяжести заболевания у всех больных после ЭО селезенки отмечен положительный первичный эффект, аналогичный эффекту после СЭ. Более стойкий эффект получен у детей, которым была выполнена двухэтапная окклюзия с ишемизацией более 80% паренхимы селезенки. Манифестация клинических проявлений НС не отмечалась ни у одного больного. Течение болезни не сопровождалось гемолитическими кризами. Все дети, независимо от возраста были устойчивы к инфекционным заболеваниям. Однако, тенденция к возобновлению гемолиза по прошествии длительного срока после ЭО, особенно при тяжелой форме заболевания, все же отмечалось.  У 4-х детей произошло обострение заболевания спустя 8-14 месяцев после ЭО, потребовавшее повторного вмешательства. В этих случаях отмечались высокие цифры свободного билирубина до начала терапии, что явилось неблагоприятным прогностическим фактором. Серьезное осложнение в виде развития абсцесса селезенки, потребовавшее хирургического лечения, наблюдалось только в 2 случаях. Окклюзия селезенки в обоих случаях была проведена в один этап с выключением 60-70% обьема селезенки.

ЛАПАРОСКОПИЧЕСКАЯ СПЛЕНЭКТОМИЯ. В исследование включены 19 больных. Больные были разделены на две группы по тяжести состояния: среднетяжелая и тяжелая. У 37,5% детей со среднетяжелой формой заболевания и у 60% с тяжелой было выявлено наличие калькулезного холецистита. Лапароскопическая СЭ выполнялась через 3 –10 лет после постановки диагноза. У 3 детей в нашем исследовании во время лапароскопии были выявлены технические сложности для проведения СЭ (огромные размеры селезенки, наличие спаек), после чего операция завершилась лапаротомическим путем.

Через 7-13 дней после операции лабораторные показатели у детей обеих групп существенно не отличались. Средний уровень Hb составлял 124,6+-2,9г/л, ретикулоцитов – 9,05+-0,05%₀, билирубина – 9,5+-0мкмоль/л. Послеоперационная реабилитация проходила гладко, через неделю дети возвращались к активному образу жизни. Послеоперационные рубцы были размером 0,5-1 см и не вызывали дискомфорта.

Наблюдение за больными, перенесшими лапароскопическую СЭ, в течение 6-44 месяцев показали стойкость полученного клинико-гематологического ответа в обеих группах.

После операции пациентам назначалось профилактическое антибакетериальное лечение. Однако лишь 45% больных получали антибактериальную терапию и были при этом стойкими к интеркуррентным заболеваниям. У детей старше 13 лет таких проблем не возникало, несмотря на отсутствие профилактических мероприятий.

ЛАПАРОТОМИЧЕСКАЯ СПЛЕНЭКТОМИЯ.Выполнена у 69 больных со среднетяжелой и тяжелой формой. У детей 1 группы средний уровень Hb до операции составлял 113,6+-9,5г/л, ретик. – 121,4 +-66,9%₀ ,билирубина – 57,5+-25,5 мкмоль/л . У больных во 2 группе средний уровень Hb был 91,4 +-12,7 г/л, ретик.– 120,7+-85,9%₀, билирубина – 59,1+-27,8 мкмоль/л. После проведения СЭ клинико-гематологическое состояние всех детей улучшилось. Через 3-19 дней после операции средний уровень Hb у больных 1 группы составлял 136,1+-8,2 г/л, ретик.– 8,9+-4,1%₀ , билирубина – 7,6+-2,9 мкмоль/л. У детей во 2 группе лабораторные показатели были несколько хуже.

Наблюдение за больными в динамике показали стойкость полученного клинико-гематологического эффекта. Катамнез пациентов проводился через 10-84 месяца после СЭ. Гематологические показатели в обеих группах были в пределах нормы.

Во 2 группе один ребенок погиб через 4 месяца после СЭ от пневмонии, в возрасте 2 года 9 месяцев. У других детей, перенесших операцию в возрасте до 5-6 лет, отмечались частые респираторные вирусные инфекции.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРОЙ.

Терапия детей с хронической ИТП проводилось с использованием консервативного- (интерферон-альфа-2, анти–D иммуноглобулин, даназол), и хирургического методов лечения (ЭО селезенки). Эффективность лечения оценена по критериям гематологического ответа (ГО): полный ГО - увеличение PLT более 150х10⁹/л, частичный ГО: А - увеличение PLT до 50-150х10⁹/л, Б - PLT = до 30-50х10⁹/л у больных с тромбоцитопенией менее 20х10⁹/л до начала терапии, Отсутствие ГО – увеличение PLT менее, чем на 15х10⁹/л при сохранении геморрагического синдрома.

ПРИМЕНЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНА – АЛЬФА-2. 75 детей с ИТП получили курс терапии интерфероном-альфа-2 (ИФН). Интервал от установления диагноза до начала терапии составлял от 6 до 94 месяцев. За этот период все больные получили консервативную терапию другими препаратами (Предн., ВВИГ, Анти-D Ig, Даназол, Плазмоферез, Винкристин) с отсутствующим или транзиторным их эффектом. 

ПЛТ до начала терапии составляло 3 - 63 х10⁹/л. ГО достигнут у 55 больных (73,3%); из них полный ГО – 9, (12%), частичный – у 46 (61,3%). Не ответили на лечение 20 больных (26,7%). ПЛТ во время терапии составляло 75,3+-38,1*10⁹/л, при этом лучший ответ на терапию ИФН отмечен у больных с инициальным ПЛТ более 20*10⁹/л.

Гематологический ответ достигался в сроки от 7 до 39 дней. Продолжительность терапии интерфероном-альфа 2 составляла 1,5 – 3 месяца.

Повторный курс интерфероном-альфа-2 получили 17 больных через 2 - 19 недель после окончания основного курса терапии в связи с рецидивированием заболевания.  Полный ГО достиг 1 больной (5,9%). 11 больных достигли частичного ГО А (64,7%).

Таким образом, на повторный курс интерферона ответили 80% больных, на первый курс терапии – 73,3%.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТИ-D ИММУНОГЛОБУЛИНА. В исследование включены 47 детей. Интервал от установления диагноза до начала терапии анти-D иммуноглобулином составлял от 6 до 78 месяцев. За это время все больные получили 2 и более курсов кортикостероидной терапии. Анти-D иммуноглобулин назначался из расчета 25-60мкг/кг массы тела на курс терапии в зависимости от концентрации гемоглобина. ГО достигнуть у 87,2% больных, в том числе полный – 36,1%. Частичный ГО наблюдался у 51,1% больных. 6 не ответили на терапию (12,8%). РLТ составило 131,7+-70,3*10⁹/л. Лучшие результаты от лечения получены у больных с инициальным содержанием тромбоцитов более 20*10⁹/л. Скорость ответа на терапию анти – D иммуноглобулином получен в сроки от 2 до 8 дней (медиана –3 дня). Длительность ответа на терапию составляла в среднем 4 недели (0,5 – 3 мес).26 больных получили повторные курсы анти-D иммуноглобулина (от 2-х до 8 раз). Всего было проведено 112 курсов анти –D иммуноглобулина. Полученные результаты существенно не отличались: на первый курс анти-D иммуноглобулина ответили 87,2% больных, на второй – 80,7% больных. Длительность ремиссии после проведения второго курса анти -D иммуноглобулина составила от 2 недель до 6 месяцев.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДАНАЗОЛА. Лечение даназолом проводилось у 18 детей. РLТ до начала терапии = от 0 до 28*10⁹/л. Препарат назначался в дозе 10-20 мг/кг/сут. ГО получен у 55,6% больных. Однако полного ГО не отмечалось ни у одного больного. Частичный А ГО получен у 16,7% пациентов. Скорость ответа на терапию даназолом составляла в среднем через 3,5 недели. Длительность терапии составляла минимум 3 месяца (в среднем 6,9+-1,5 мес). Максимальная гематологическая ремиссия со сроком 17 месяцев отмечена у 1 больного. До начала терапии даназолом данному больному была проведена СЭ, которая оказалась неэффективной.

Повторный курс даназола после проведения ЭО селезенки был применен у 5 больных. ГО получен у 1 больного (33,3%), частичный – у 2 (66,7%).

ЭНДОВАСКУЛЯРНОЙ ОККЛЮЗИИ СЕЛЕЗЕНКИ В исследование включены 24 больных. РLТ до операции составляло 0 - 68х10⁹/л. ЭО селезенки проводилась не ранее, чем через 6 месяцев после начала консервативной терапии, и выполнялась в 2 этапа: во время первого - осуществлялась окклюзия до 50-60%, во время второго – 90-95%. Период между первым и вторым этапами окклюзии составлял  от 3-х недель до 1,5 мес. ГО получен у 90% больных: полный - у 65%, частичный - у 25% больных. Повышение PLT после проведения 1 этапа окклюзии отмечалось на 2-5 день после операции и составляло от 133 до 546х10⁹/л, однако, как правило, было транзиторным, и к концу 3 недели снижалось до инициальных значений. В связи с этим выполнялся 2 этап операции. Длительный- >6 месяцев ГО получен у 45% пациентов. Среднее количество PLT у них составляло 215+-22,5*10⁹/л. Операция не требовала специальной подготовки даже у больных с глубокой тромбоцитопенией (PLT<20х10⁹/л), осложнений во время проведения операции не отмечалось. Ни один пациент не имел тяжелых послеоперационных осложнений .

Итак, на основание проведенной работы мы пришли к следующим выводам.::

-У детей младшего возраста с тяжелым и среднетяжелым течением НС в качестве первого этапа терапии надо выполнить ЭО селезенки. У детей старшего возраста с субкомпенсированным течением заболевания можно выполнить наиболее радикальную операцию - спленэктомию.

-При тяжелой и среднетяжелой степени НС надо отдавать предпочтение 2-х этапной окклюзии селезенки с ишемизацией более 80% органа. При легкой степени можно ограничиться одним этапом с окклюзией 60% селезенки для коррекции гематологических показателей с возможным в отсроченный период проведением второго этапа.

-ЭО селезенки в анамнезе у детей с НС является относительным противопоказанием для проведения лапароскопической СЭ в связи с возможным наличием спаечного процесса в брюшной полости.

-Высокий уровень свободного билирубина является плохим прогностическим признаком в отношении длительности эффекта ЭО, в этих случаях следует планировать повторную эмболизацию или СЭ через 8-12 месяцев.

-Для лечения детей с ИТП при резистентности кортикостероидам может быть использована терапия ИФН, анти-Д иммуноглобулином и даназолом. При рецидиве рекомендуется повторные курсы. 

-При отсутствии эффекта от консервативной терапии в течение 6 месяцев, в глубокой тромбоцитопении и при наличии геморрагического синдрома может быть рекомендовано проведение ЭО селезенки при наличии технических возможностей в условиях данного стационара.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Гогин Е.Е., Рутковский В. В. Инфекционные осложнения у больных с заболеваниями крови после спленэктомии. – Клинич. Медицина, 1985, т.63, № 5, с.95-98.
2.Эргашев Н. Ш., Таллер Г. А., Каган А. В. Желчекаменная болезнь при наследственной микросфероцитарной гемолитической анемии у детей. – Вопросы охраны материнства и детства, 1990, № 9, с.74.
3.Carrol B. J., Phillips E. H., Semel C. J. et al. Laparoscopic splenectomy. Surg. Endosc. – 1992. – V.6. – P.183-185.
4.Kayser W., Euler H.H., Schmitz N., Gassmann W., Loffler H., Asbeck F. Danazol in Acquired Amegakaryocytic Thrombocytopenic Purpura: A Case Report. Blut 1985, 51:401-404.
5.McMillan R. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med., 1981, v. 304, p.1135-1147.
6.Yoshida K., Yamazaki Y., Mizuno R., Yamadera H., Hara A., Yoshizawa J., Kanai M. Laparoscopic splenectomy in children. Preliminary results and comparison with the open technique. Surgical Endoscopy. 9(12):1279-82, 1995.