ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА КАК ПУТЬ К ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

15-05-2009

Что такое персонализированная медицина по отношению к применению лекарственных средств? Нередко когда практикующим врачам задаешь такой вопрос, они отвечает вопросом: «А какая же медицина была до этого?». И действительно, врачи индивидуально выбирает дозы лекарственных средств (ЛС) по определенным параметрам (например, дозу бета-адреноблокатора по ЧСС) или корректируют дозу ЛС в зависимости от индивидуальной функции почек (по клиренсу креатинина). Или даже такой вариант: состоятельным больным врач выбирает оригинальные ЛС, а «бедным»- генерические. Ну чем не персонализированная медицина? А иногда персонализированный выбор ЛС может зависеть от рекламных акций фармацевтических компаний и иногда неэтичных (вплоть до подарков в т.ч. и продуктовых): дали подарок- назначаю ЛС, не дали- не назначаю. А это тоже персонализированная медицина? Так что же такое персонализированная медицина? К сожалению, в русской Интернет-энциклопедии «Википедия» такой статьи пока нет, поэтому обратимся к англоязычной Wikipedia: «персонализированная медицина- это использование геномных и молекулярных технологий для улучшения системы здравоохранения, «облегчения» создания и использования «медицинских продуктов» (и, прежде всего ЛС), выявления предрасположенности к заболеваниям человека» (http://en.wikipedia.org/wiki/ Personalized_medicine). Переводя это определение на «человеческий» язык и применив его в отношении применения лекарственных средств можно сформулировать так: персонализированная медицина это принцип выбор ЛС и их доз в соответствии с индивидуальными результатами геномных и молекулярных исследований (технологий). Таким образом, не смотря на то, что различные методы персонализации применения ЛС разрабатывались давно, назвать эти методы эффективными и внедренными в клиническую практику, нельзя. Все таки, и в XXI века основными подходами к выбору ЛС и их доз это методы «проб и ошибок» (например выбор ЛС при артериальной гипертензии») и «на глазок» (на основе собственного «опыта»). Конечно у современного врача есть стандарты лечения, международные и национальные клинические рекомендации, разработка которых основана на принципах доказательной медицины (основа доказательной медицины- рандомизированные клинические исследования), и которые являются стратегией применения ЛС у больных с различными заболеваниями. Однако, понятно, что результат, полученный в рандомизированном клиническом исследовании, не имеет отношения к тому пациенту, которого Вы видите перед собой т.к. полученный результат усреднен, поэтому относится к «усредненному» пациенту (в соответствии с критериями включения / исключения). А таких пациентов в жизни практически не бывает. В этой ситуации остается только надеется на то, что ЛС в «средней» дозе, которое Вы назначаете, будет у Вашего пациента эффективным и безопасным так, как продемонстрировано в соответствующем клиническом исследовании. С этих позиций, некоторые зарубежные специалисты стали называть доказательную медицину (Evidence-based medicine, EBM), медицину, основанную на надеждах (Hope-based medicine, HBM). Таким образом, тактика выбора ЛС у конкретного больного до сих пор четко не разработана, а сам выбор не основывается на объективных индивидуальных характеристиках пациента. Например, в распоряжении врача в России имеется 6 гиполипидемических ЛС (по международному непатентованному наименованию) из группы статинов: ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и правастатин. При этом «доказательная база» их эффективности в плане снижения риска сердечнососудистых осложнений у больных с атеросклероз-ассоциированными заболеваниями (ИБС и т.д.) у них практически одинаковая. Как выбрать ЛС чтобы быстро достигнуть целевых значения холестерина ЛНП в минимальной дозе и чтобы у больного не было неблагоприятных реакций? Думаю, что не один врач не сможет дать четкий ответ. Может быть назовут конкретное ЛС, а обоснование выбора будет фраза: «У меня есть опыт работы с препаратом». Конечно, часто, как в случае со статинами, есть несколько ЛС, фармацевтические компании «навязывают» врачам представления о преимуществах того или иного ЛС в внутри группы, однако эти т.н. преимущества часто являются манипуляцией результатов экспериментальных исследований, не имеющих значение для клинической практики. Например, представление о том, что ингибиторы АПФ, ингибирующие в большей степени т.н. «тканевые» РАСС (например, квинаприл) имеют преимущества, в плане более выраженной органопротекции, перед ингибитором АПФ, плохо проникающими в ткани не блокирующие эти самые «тканевые» РААС (например, лизиноприл). Однако, рандомизированные исследования не выявили каких либо преимуществ у какого-либо из ингибиторов АПФ в отношении снижения риска развития сердечнососудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией. Таким образом необходимость внедрения принципов персонализированной медицины, как ее понимают в настоящее время, в практическое здравоохранение не вызывает сомнения, что должно способствовать переходу от эмпирической фармакотерапии к персонализированной, обеспечивая максимально эффективное, безопасное и, можно добавить, экономное лечение.

Перейдем к конкретике. Какие же «инструменты» персонализированной медицины, что это за геномные и молекулярные технологии, которые позволяют индивидуализировано подойти к выбору ЛС и их доз? Это технологии, которые были разработаны еще в ХХ века, но только сейчас становятся более или менее доступными для практического здравоохранения, хотя некоторые до сих пор являются делом будущего. Итак, к основным «инструментам» персонализированной медицины относятся:

Биомаркеры- представляют собой вещества в (т.ч. и белки), которые тем или иным образом связаны с фармакокинетикой или фармакодинамикой ЛС или патогенезом заболевания при котором ЛС применяются. Например, недавно было опубликовано исследование в котором обнаружено, что исходно низкий уровень витамина D в плазме крови ассоциируется с более выраженным гиполипидемическим эффектом аторвастатина у больных с гиперлипидемиями. Это проявлялось тем, что больные с исходным уровнем витамина D ниже 30 нмоль/л, чаще достигали целевых уровней холестерина ЛНП на минимальных дозах препарата [1]. К биомаркерам также относятся методы оценки активности ферментативных систем, участвующих, в фармакокинетических и фармакодинамических процессах ЛС. Наиболее изученными в этом отношении являются методы оценки активности ферментов I (например, методы оценки активности CYP3A4 по клиренсу мидазолама в плазме крови, отношению кортизола к 6-бетакортизола в моче) и II фаз биотрансформации ЛС (например, метод оценки активности N-ацетилтрансферазы по концентрации изониазида в моче).  Например, у больных с раком колоноректальной области, у которых имеется низкая активность CYP3A4, оцененная по клиренсу мидазолама, чаще разивается нейропения при применении цитостатика иринотеканата [2]. Для определения биомаркеров у пациентов берут пробы крови или мочи.

Фармакогенететическое тестирование- выявление «изменений» (полимор-физмов) в генах, кодирующих белки, ответственных за фармакокинетику или фармакодинамику ЛС. Например, у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений, которые являются носителями полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, при применении орального антикоагулянта варфарина путем «традиционного» (согласно инструкции) метода дозирование, имеется высокий риск развития кровотечений в т.ч. и опасных для жизни. Для проведения фармакогенетического тестирования в качестве биоматериала у пациента берут кровь или соскоб буккального эпителия (для выделения ДНК) [3].

Фармакотранскритомные технологии- оценка экспрессии («работы») генов, белки, ответственных за фармакокинетику или фармакодинамику ЛС, путем определения концентрации соответственных м-РНК. Например, у больных, с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, при наличии экспрессии в опухоли гена EGFR, отмечается высокая эффективность цитостатика эрлотимиба. Другой пример, у больных с гиперлипидемиями, у которых выявляется низкий уровень экспрессии гена ABCB1 в мононулеарах переферической крови (он же ген MDR1, кодирующий транспортер ЛС Р-гликопротеин), отмечается низкая эффективность аторвастатина: для достижения целевых значений холестерина ЛНП необходимы максимальные дозы препарата, что не только повышает стоимость лечения, но и повышает риск развития неблагоприятных реакций [4]. В качестве биологического материала для проведения фармакотранскритомных исследований используются или кровь или биоптаты тканей (опухолей, печени, почек и т.д.).

Однако, широкое применение на практике описанных «инструментов» пероснализированной медицине ограничивается рядом пока неразрешенных до конца проблем:

1.Недоступность технологий персонализированной медицины для врачей и пациентов, в т.ч. и в связи с их высокой стоимостью. Такое представление широко распространено среди врачей и организаторов здравоохранения. В отношении определения биомаркеров, то действительно, подобные исследования выполняются пока исключительно в научных целях в НИИ и ВУЗах, однако постановка этих методик часто не требует дорогого оборудования, а может быть осуществлена на уже имеющемся с помощью ставших уже рутинными методов типа ИФА, ВЭЖХ (однако, часто требуется МС-ВЭЖХ). Что касается фармакогенетических тестов, то некоторые из них уже выполняются в ряде коммерческих лабораторий и НИИ, и не только в столицах, но и в ряде регионов. Однако в ЛПУ фармакогенетические тесты практически не делаются, не смотря на то что их выполнение требует наличия оборудования для полимеразной цепной реакции, с помощью которой диагностируют инфекции (ВИЧ, герпес, цитомегаловирус), поэтому технически проблема «постановки» фармакогенетических тестов в ЛПУ вполне может быть преодолена, тем более создание подобных лабораторий фармакогенетики регламентирована приказом Минздрава №494 от 22 октября 2003 г. «О совершенствовании деятельности врачей- клинических фармакологов», который до сих пор не выполняется (http://www.mma.ru/article/id50482). При этом стоимость определения 1 полиморфизма гена у пациента в настоящее время составляет примерно 600 рублей. Диагностикумы для проведения фармакотранскрип-томных исследований, прогнозирующих эффективность противоопухолевых ЛС (эрлотиниб, иматиниб, трастузумаб), часто выпускаются самими производителями данных ЛС и распространяются в одном «комплекте». Однако, остальные фармакотранскриптомные исследования пока остаются делом будущего. Следует также отметить, что данные исследования должны проводится в течение как можно короткого времени (1-2 дня), т.к. решение о назначение ЛС врач должен принять быстро: прогноз многих заболеваний лучше при раннем начале лечения. Это то же проблема т.к. пока, в следствие технических причин, достигнуть такого срока для многих исследований, пока не возможно.

2.Отсутствие четких алгоритмов выбора ЛС и их доза в соответствии с результатами исследований (определение биомаркеров, фармакогенетических исследований, фармакотранскриптомных исследований). Врачу не всегда ясно, что же делать с больным если выявляется тот или иной результат данных исследований. Например, если беременная женщина имеет генотип ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 (который еще называют MDR1, кодирует транспортер ЛС Р-гликопротеин) и принимает ЛС (даже «разрешенные» во время беременности), то риск развития у ребенка аномалий челюстно-лицевой области («заячья губа», «волчья пасть») в 4 раза выше по сравнению с женщинами, которые то же применяли ЛС, но несут генотип СТ или ТТ [5]. Что делать с беременными с генотипом ТТ? Не назначать вообще ЛС? А если есть показания? Ответа на этот вопрос пока нет. Разработаны лишь единичные алгоритмы выбора ЛС и их доз при том или ином результате исследований- инструментов «персонализированной медицины». Желательно чтобы эти алгоритмы учитывали еще и другие индивидуальные факторы пациента (возраст, пол, наличие заболеваний печени или почек, этническая принадлежность, совместное применение других ЛС, статус по курению и т.д.), что возможно при разработке т.н. многофакторной модели.

3.Отсутствие доказанных в рандомизированных клинических исследований преимуществ персонализированного подхода выбора ЛС и их доз, основанным на результатах определения биомаркеров, фармакогенетических исследований, фармакотранскриптомных исследований перед «традиционным» методом («проб и ошибок»). Очевидные выводы, которые мы можем сделать из результатов ретроспективных исследований с использованием «инструментов» персонализиро-ванной медицины, вовсе не означают, что их использование имеет преимущество перед «стандартными», «традиционными» подходами к выбору ЛС и их доз. Так в проведенном рандомизированном клиническом исследовании было показано, что если больным выбирали индивидуальную дозу цитостатика иринотекана на основе результатов оценки активности CYP3A4 (по клиренсу мидазолама), то это приводит к снижению частоты нейтропении в 4 раза по сравнению с больными, которым иринотекан назначался по «традиционной» схеме [6]. Таких исследований проведено не много, но внедрять «инструменты» персонализированной медицины без получения данных подобных исследований не возможно. При чем также желательно доказать и экономическое преимущество персонализированного подхода к выбору ЛС и их доз перед «традиционным» подходом.

Эти проблемы решены для единичного количества фармакогенетических и фармакотранскриптомных тестов (таблица), но, пока, ни для одного биомаркера. Именно эти тесты уже можно внедрять в практическое здравоохранение. Так, нам удалось организовать фармакогенетическую лабораторию на базе многопрофильного стационара, при этом стоимость оборудования составила около 50000 Евро. При этом самым востребованным было фармакогенетическое тестирование (определение носительства у больных полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) для персонализации дозирования варфарина. Нам удается выполнять фармакогенетическое тестирование в течение 2 дней, при стоимости 1000 рублей на 1 пациента.

Хотя данный фармакогенетический тест выполняется в 15 коммерческих лабораториях Москвы, Санкт-Петербурга и других города России, хотя стоимость на него колеблется от 1050 рублей до 12000 рублей [7]. Явно завышенную стоимость можно объяснить низкой востребованностью теста, можно ожидать, что если данное фармакогенетическое тестирование поставить на поток, то его стоимость значительно снизиться. В качестве алгоритма выбора дозы варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования мы используем алгоритм Gage, который оказался наиболее приемлемым для российских пациентов (всего нами протестировано 5 описанных в литературе алгоритмов). Алгоритм Gage представляет собой математическую формулу, которая учитывает не только генотипы пациента, выявленные в результате фармакогене-тического тестированя, но и другие индивидуальные параметры (возраст, пол, наличие заболеваний печени или почек, этническая принадлежность, совместное применение амиодарона, статинов, противогрибковых ЛС, статус по курению). Для выбора индивидуального режима дозирования варфарина по этому алгоритму, любой врач может зайти на сайт www.warfarindosing.org и после введения данных по больному, включая результаты фармакогенетического тестирования, получить рекомендации по начальной и поддерживающей дозе варфарина. По нашим данным, использование данного алгоритма для персонализации дозирования варфарина способствует снижению кровотечений в 4,5 раза по сравнению с «традиционным» методом [8].

Таким образом, перспективы использования принципов персонализированной  в практическом здравоохранения для повышения качества фармакотерапии не вызывает сомнений. Однако на пути к «тотальному» переходу к этим принципам необходимо решить ряд обсуждаемых выше проблем.

Таблица

«Инструменты» персонализированной медицины, рекомендуемые для использования в клинической практике

Рекомендуемые тесты	Показания к исследованиям	Клиническое значение
Фармакогенетические тесты
Определение полиморфизмов генов CYP2C9 (аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3) и VKORC1 (полиморфный маркер G3673A)	Больные, которым показан прием оральных анти-коагулянтов (варфарина, аценокумарола)	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор начальной дозы варфарина или аценокумарола, что ускоряет подбор дозы для достижения целевых значений МНО, снижает риск кровотечений и чрезмерной гипокагуляции.
Определение полиморфизмов гена CYP2D6 (аллельные варианты CYP2D6*4, CYP2D6*10, копии функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2)	Больные, которым показан длительный прием анти-депрессантов или анти-психотических средств (нейролептиков) с высоким риском развития нежелатель-ных реакций	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор антидепрессантов и антипсихотических средств (нейролептиков) и их доз, что снижает риск развития нежелательных реакций.
	Дети с синдромом дефицита концентрации внимания с гиперактивностью, которым планируется назначения атомоксетина	Результаты фармакогенетического тестирования позволяет прогнозировать развитие нежелательных реакций и более тщательно контролировать безопасность терапии атомоксетином
Определение полиморфизма гена CYP2C19 (аллельный вариант CYP2C19*2)	Больные с грибковыми заболеваниями, которым показано применение вориконазола	Результаты фармакогенетического тестирования позволяет прогнозировать развитие нежелательных реакций и более тщательно контролировать безопасность терапии вориконазолом
	Больные, которым планируется применение клопидогрела	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор нагрузочной и поддерживающей дозы клопидогрела, что позволяет повысить эффективность лечения
Определение полиморфизмов гена NAT2 («медленные» аллельные варианты NAT2)	Больные с туберкулезом с высоким риска развития нежелатель-ных реакций (гепато-токсичности, нейроток-сичности) при применении противо-туберкулезных средств (изониазид, пиразина-мид, рифампицин)	Результаты фармакогенетического тестирования позволяет прогнозировать развитие нежелательных реакций и более тщательно контролировать безопасность терапии противотуберкулезными средствами (изониазид, пиразинамид, рифампицин)
Определение полиморфного маркера HLA-B*1502	Больные, принадлежащие к монголоидной расе, которым планируется применение карбамазепина	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют выявить больных с очень высоким риском развития синдрома Стивенса-Джодсана при применении карбамазепина, что является основание для отказа от применения данного лекарственного средства
Определение полиморфного маркера HLA-B*5701	Больные с ВИЧ-инфекцией, которым планируется применение абакавира	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют выявить больных с очень высоким риском развития гиперчувствительности замедленного типа при применении абакавира, что является основание для отказа от применения данного лекарственного средства
Определение полиморфизма G1691A гена фактора свертывания V (т.н. «мутация Лейдена»)	Женщины с отягощенным семейным анамнезом по тромботическим осложнениям, которым планируется применение гормональных контрацептивов	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют выявить женщин с очень высоким риском развития тромботических осложнений при применении гормональных контрацетивов, что является основанием для отказа от применения данной группы лекарственных средств
Определение полиморфизмов гена ТРМТ	Больные, которым планируется применение азатиоприна или 6-меркаптопурина	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор дозы азатиоприна или 6-меркаптопурина, что снижает риск нежелательных реакций.
Определение полиморфизма гена  UGT1A1 (аллельный вариант UGT1A*28)	Больные с колорек-тальным раком, которым  планируется применение иринотекана	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор дозы иринотекана, что снижает риск нежелательных реакций.
Фармакотранскриптомные тесты
Выявление в клетках опухоли экспрессии c-Kit*	Больные с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у взрослых, которым планируется применение иматиниба	Результаты фармакогенетического тести-рования позволяют прогнозировать высокую эффективность иматиниба при наличии экспрессии c-Kit в клетках опухоли.
Выявление в клетках опухоли экспрессии EGFR*	Больные с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, которым планируется применение эрлотиниба	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют прогнозировать высокую эффективность эрлотиниба при наличии экспрессии EGFR в клетках опухоли.
Выявление в клетках опухоли экспрессии HER2*	Больные с раком молочной железы, которым планируется применение трастузумаба	Результаты фармакогенетического тестирования позволяют прогнозировать высокую эффективность трастузумаба при наличии экспрессии HER2 в клетках опухоли.
*- в качестве биологического материала для фармакогенетического тестирования используются опухолевая ткань

 

Вероятнее всего, целесообразным представляется «фрагментарное» внедрение технологий персонализированной медицины: в кардиологии (антикоагулянтная и антиагрегантная терапия), онкология (терапия «таргетными» и некоторыми другими противоопухолевыми ЛС), психиатрии (терапия антидепрессантыми и нейролептиками), фтизиатрии. Т.е. там, где применяются «проблемные» ЛС с точки зрения межиндивидуальной вариабельности эффективности и безопасности, для которых уже разработаны доступные, эффективные и экономически приемлимые технологии персонализированной медицины. А с каждым годом таких технологий будет становиться все больше и больше. В заключении необходимо отметить, что внедрение методологии персонализированной медицины в реальную клиническую практику, пускай и фрагментарное, вполне может рассматриваться как небольшой, но все же, элемент процесса модернизации системы здравоохранения, о котором так много сейчас говорят.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Pérez-Castrillón JL, Abad Manteca L, Vega G, et al,. Vitamin d levels and lipid response to atorvastatin. Int J Endocrinol. 2010;2010:320721
2.Mathijssen RH, de Jong FA, van Schaik RH, et al,.  Prediction of irinotecan pharmacokinetics by use of cytochrome P450 3A4 phenotyping probes. J Natl Cancer Inst. 2004 Nov 3;96(21):1585-92
3.Сычев Д.А., Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., и др., Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. // Клиническая медицина.- 2007.- №1.- с. 57-60
4.Rebecchi IM, Rodrigues AC, Arazi SS, et al,.  ABCB1 and ABCC1 expression in peripheral mononuclear cells is influenced by gene polymorphisms and atorvastatin treatment. Biochem Pharmacol. 2009 Jan 1;77(1):66-75
5.Bliek BJ, van Schaik RH, van der Heiden IP, et al,. Eurocran Gene-Environment Interaction Group. Maternal medication use, carriership of the ABCB1 3435C > T polymorphism and the risk of a child with cleft lip with or without cleft palate. Am J Med Genet A. 2009 Oct;149A(10):2088-92
6.Van der Bol JM, Mathijssen RH, Creemers GJ, et al,.  A CYP3A4 phenotype-based dosing algorithm for individualized treatment of irinotecan. Clin Cancer Res. 2010 Jan 15;16(2):736-42
7.Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксентьева М.В., и др., Клиническая фармакогенетика: фармакоэкономические аспекты.// Клиническая фармакология и терапия.- 2009.- №4.- с. 87-91.
8.Sychev D., AntonovI., IgnatevI., et al,. Advantages of pharmacogenetic approach (polimorphisms of genes CYP2C9 and VKORC1 study) to warfarin dosing, against the standard method for Russian patients with contestant form atrial fibrilation. // J Basic and Clinical Pharmacology.- 2009.- v.105.- p. 73-74.