ŞƏKƏRLİ DİABET ZAMANI İMMUN REAKTİVLİYİN VƏ HEMOSTAZIN POZULMASI, ONLARIN DİABETİK ANGİOPATİYALARIN İNKİŞAFINDA ROLU, PROFİLAKTİKA VƏ MÜALİCƏSİNİN ƏSAS PRİNSİPLƏRİ

18-01-2019

Ümumdünya səhiyyə təşkilatının məlumatına görə şəkərli diabet (ŞD) xəstəliyi ölüm və əlillik hallarının əsas səbəblərindən biri olması və bütün dünyada sürətlə yayılması ilə diqqəti cəlb edir. ŞD zamanı ölümün başlıca səbəbi, əsasında angiopatiyalar duran kardiovaskulyar patologiyalar, nefropatiya, retinopatiya kimi ikincili diabetik ağırlaşmalar hesab edilir [3;9]. Hazırda ŞD-nin müalicəsində müəyyən nailiyyətlər əldə edilib və bunlardan klinik praktikada geniş istifadə edilir. Bununla yanaşı qeyd etmək lazımdır ki, müasir insulinterapiya damar ağırlaşma-larının inkişafının və proqressivləşməsinin qarşısını tam ala bilmir [10; 20]. Tədqiqatçılar bunu ŞD-nin müalicəsində hələ də mahiyyətcə patogenetik deyil əsasən əvəzedici terapiyadan istifadə olunması ilə izah edir [20]. Bütün bunlar ŞD-nin müalicəsinə prinsipcə yeni yanaşmaların işlənib hazırlamasını tələb edir.

Məlumdur ki, ŞD-metabolik xəstəliklər qrupuna aid olub insulinin sintezinin və ya onun təsirinin pozulması, eləcə də hər iki amilin birgə təsiri nəticəsində inkişaf edən hiperqlikemiya ilə səciyyələnir. Məhz xroniki hiperqlikemiya müxtəlif orqanları zədələyir, oların disfunksiyasını törədir və çatışmazlığına səbəb olur və ŞD-nin həyat üçün təhlükəli olan ağırlaşmalarının inkişafına gətirib çıxarır. Hazırda, müəyyən olunub ki, 1 və 2 tip ŞD-nin mürəkkəb inkişaf mexanizmində həm hüceyrə, həm də humoral immunitet yaxından iştirak edir [16]. Belə ki, hazırda 1 tip ŞD-nin patogene-zində əsas yerlərdən birinin β-hüceyrə antigenlərinə həssas olan T-limfositlərə məxsus olması heç kəsdə şübhə doğurmur. Bunu 1 tip ŞD zamanı immun aqressiyanı əks etdirən  CD4+/CD8+ nisbətinin kəskin artması da sübut edir [22]. Son illərdə nəşr edilən ədəbiyyat məlumatlarında 2 tip ŞD zamanı faqositozun pozulması, İgG səviyyəsinin azalması, hüceyrə və humoral immunitetin dərin dəyişikliklərinin baş verməsi də geniş öyrənilir [12; 19]. Lakin, təəssüf hissi ilə qeyd etmək lazımdır ki, bu günə qədər tədqiqatçılar arasında ŞD zamanı yaranan immunbioloji dəyişikliklər barəsində yetkil bir fikir formalaşmamışdır.

Qeyd edildiyi kimi ŞD-nin klinik gedişi və proqnozu damar ağırlaşmalarının, yəni makro- və mikroangiopatiyaların inkişafı ilə müəyyən edilir. Ədəbiyyat məlumatlarına görə ŞD zamanı angiopatiyaların rastgəlmə tezliyi 80-100% təşkil edir. Damar ağırlaşmalarının inkişafının və proqressivləşməsinin əsas səbəbləri içərisində hiperqlikemiya, hiperlipidemiya, həmçinin immunoloji, hormonal və genetik pozulmalar intensiv tədqiq edilir [2; 6; 27]. Son dövrlərdə  ŞD zamanı inkişaf edən damar ağırlaşmalarının patogenezində hemostaz sisteminin rolunun öyrənilməsinə də geniş yer verilir [13; 23]. Müəyyən edilmişdir ki, ŞD zamanı hemotazın hər üç tərkib hissəsində, yəni trombositlrin struktur və funksiyasında, laxtalanma sistemində və damar divarında ciddi dəyişikliklər baş verir [28]. ŞD zamanı hemostaz sisteminin pretrombotik vəziyyətinin yaranmasında da xroniki hiperqlikemiyanın, oksidativ stresin və digər amillərin (genetik pozulmalar, vitamin defisiti, hüceyrə membranının dəyişiklikləri) rolu geniş öyrənilir. Belə güman edlir ki, ŞD zamanı müşahidə edilən xroniki hiperqlikemiya endotelial disfunksiyaya səbəb olmaqla Villebrand amilinin (VA), prostasiklinin, plazminogen aktivatorunun, tromboqlobulinin sintezini pozur. Bəzi ədəbiyyatlarda göstərilir ki, 1 tip ŞD zamanı trombositlərin funksiyasının pozulmaları onların spontan aqreqasiyasının, həmçinin trombin, kollagen, araxidon turşusu və ya ADF təsirindən aqreqasiya qabiliyyətinin artması ilə səciyyələnir [11]. Trombositlərin xassələrinin bu cür dəyişiklikləri hemodinamikanı pisləşdirir və mikroangiopatiyaların inkişafına, o cümlədən nefropatiyalara, retinopatiyalara, kardiuovaskulyar ağırlaşmalara, nefroskleroza və s. səbəb olur. Bu istiqamətdə aparılan tədqiqatların çox olmasına baxmayaraq, hələ də ŞD zamanı inkişaf edən damar ağırlaşmalarının inkişafında hemostazın pozulmasının rolu axıra qədər öyrənilməmiş qalır. Damar ağırlaşmalarının profilaktika və müalicəsində hemostaz sisteminin korreksiyasının nə dərəcədə effekti olması məsələsi də həll edilməmiş problemlərdən hesab edilir. Digər tərəfdən məlumdur ki, damardivarı endotelinin iltihabi dəyişikliklərinin inkişafında monositlərin və makrofaqların, damar divarına monositlərin adheziya və miqrasiyasının, onların makrofaqlara çevrilməsinin və lipidləri fəallaşdırmasının rolu böyükdür. Qeyd olunanları nəzərə alan bəzi tdqiqatçılar ŞD zamanı immun sistemində baş verən pozulmaları aradan qaldırmaq məqsədi ilə istifadə etdikləri immunmodulyatorların mübadilə proseslərinə [9], o cümlədən hemostaz sisteminə təsir imkanlarını da öyrənməyə çalışırlar [18; 24]. Beləliklə, müəyyən edilmişdir ki, orqanizmdə anadangəlmə və qazanılmış immunitetdən və hemostaz sistemindən ibarət vahid bir hüceyrə-humoral müdafiə sistemi fəaliyyət göstərir [15; 18]. Belə tədqiqatların nəticəsində müəyyən edilmişdir ki, immun cavab reaksiyası immun kompotent hüceyrələrin fəallaşması ilə yanaşı, endotel hüceyrələrin fəallaşması və bir qayda olaraq orqanizmin hemokoaqulyasiya potensialının güclənməsi ilə müşayiət olunur. Ədəbiyyat məlumatlarından məlumdur ki, məməlilərin timusu və quşların Fabrisius cibciyi təkcə immun sisteminin mərkəzi orqanları deyil, onlar həm də humoral amillər (timozin, timalin, timopoetin, bursilin, sitokinlər) sintez etməklə hemostaz sisteminin funksiyaının tənzim olunmasında da yaxından iştirak edirlər [16]. Bu qarşılıqlı əlaqənin mexanizminin sonrakı tədqiqi immunitetlə hemostazın birgə fəaliyətinin limfositlər, monositlər və makrofaqlar, neytrofillər, endotel hüceyrələr, trombositlər, komplement sistemi, eykozanoidlər, sitokinlər, həmçinin immun və iltihab reaksiyalarının digər mediatorları vasitəsilə həyata keçirilməsini  təsdiq edir [18; 25]. Nəzərə alsaq ki, immun sistemi tənzimləyici funksiyasını sitokinlər vasitəsilə həyata keçirir. Yəni, sitokinlər orqanizmin bütün sistemləri (immun, sinir, endokrin, qanyaradıcı və s.) ilə əlaqə yaradır və orqanizmin vahid müdafiə reaksiyasının formalaşmasına xidmət edir, onda sitokinlərin (TNF, İL-1, İL-6, İL-8, CБР və s.) hemostaz  sisteminin tənzimlənməsində nə dərəcədə mühüm rol oynaması da aydın olar. Yəni, müəyyən edilmişdir ki, proiltihab mediatorları (TNFа, IL-1а и IL-1р, IL-6, IL-8) laxtalanma və fibrinoliz prosesində yaxından iştirak edir. Belə ki, proiltihab sitokinləri toxuma amilinin (TA) endotel hüceyrələrinin, monositlərin və makrofaqların səthinə ekspressiyasını təmin etməklə qanın damardaxili laxtalanmasında həlledici rol oynayır və prokoaqulyant fəallığı gücləndirir. Bu sitokinlər həm də plazminogenin aktivatorlarının sekresiyasını azaltması və onun inhibitorlarının qatılığının artması hesabına fizioloji antikoaqulyantların fəallığının azalmasına və fibrinolizin ləngiməsinə səbəb olur [26]. Hemostaz sisteminin tənzimlənməsində iltihab əleyhinə sitokinlər (IL-4 и IL-10)  də mühüm rol oynayır. Belə ki, bu sitokinlər toxuma amilinin ekspressiyasının qarşısını almaqla hipokoaqul-yasiyaya səbəb olur [7]. Qeyd edilənləri yekunlaşdıraraq belə nəticəyə gəlmək olar ki, hemostaz sisteminin tənzimlənməsində sitokinlərin də rolu kifayət qədər böyükdür. Belə ki, sitokinlər endotel hüceyrələri fəallaşdırır, keçiriciliyi və adheziya molekullarının ekspressiyasını gücləndirir və prokoaqulyant fəallığını artırır [17; 26]. Son dövrlərdə müəyyən edilmişdir ki, sitokinlər prokoaqulkyantlar və digər amilləri sintez edən hüceyrələrə təsir etməklə damar-trombositar hemostazın və fibrinolizin tənzimlənməsində mühüm rol oynayırlar [17].

Orqanizmin hüceyrə-humoral vahid müdafiə sisteminin mövcud olmasını immun və hemostazın vəziyyətini kodlaşdıran HLA geninin eyni bir gen olması da təsdiq edir. Yəni, immun sisteminin çatışmazlığı ilə müşayiət olunan xəstəliklərin inkişafında da imunitet və hemostaz sistemi ilə HLA antigeni arasında sıx qarşılıqlı əlaqənin mühüm rol oynaması müəyyən edilib [17]. Belə qarşılıqlı əlaqənin olmasını istər birincili, istərsə də ikincili immudefisit vəziyyətinin klinik təzahürünün təkcə infeksiyalarla deyil, həm də hemostatik pozulmalarla (məs., Viskot-Oldriç sindromu) müşayiət edilməsi də təsdiq edir [21]. Belə qarşılıqlı əlaqənin məntiqi nəticəsi müxtəlif xəstəliklər (həm somatik, həm də infeksion) zamanı immun sistemində baş verən dəyişikliklər hemostaz sisteminin patoloji dəyişiklikləri ilə, belə xəstəliklərin immunkorrektorlarla müalicəsi zamanı isə immun göstəricilərin normallaşmasının qanın laxtalanma göstəricilərinin bərpa olunması ilə müşahidə edilməsidir. Hazrda immun sisteminin disseminasiyalı damardaxili laxtalanma sindromun və hemostazın digər təhlükəli pozulmalarının inkişaf etməsində rolu inandırıcı dəlillərlə sübut edilmişdir [25; 29].

Beləliklə, immunitetlə hemostaz arasında olan bu qarşılıqlı əlaqə bütün fizioloji və patoloji proseslər üçün xarakterikdir, bu sistemlər arasında olan qarşılıqlı əlaqə hemostaz sisteminin pozulmalarının immunmodulyatorlarla korreksiya imkanlarını müəyyən edir. Bütün bunlar eyni vaxtda həm immun, həm də hemostaz sisteminə təsir edə bilən yeni bioloji fəal maddələrin işlənib hazırlanmasını zəruri edir. Bütün bunlar bu cür pozulmalarla müşayiət edilən xəstəliklərin müalicəsində mahiyyətcə yeni yanaşma hesab edilə bilər. Əgər nəzərə alsaq ki, ŞD zamanı immun sistemi ilə yanaşı hemostaz sistemində də ciddi pozulmalar maşahidə edilir və bu pozulmalar diabetik damar ağırlaşmalarınım patogenezində mühüm rol oynayır, onda ŞD-nin müalicəsində immunmodulyatorların istifadə edilməsinin damar ağırlaşmalarının profilaktika və müalicəsi üçün nə qədər vacib vasitə olmasını təsəvvür etmək çətin olmaz [14]. Son illərdə müəyyən olunmuşdur ki, ŞD zamanı qanla yanaşı limfanın da damardaxili laxtalanması güclənir [1; 2; 4; 19]. Sonuncu mikrosirkulyasiya səviyyəsində limfa dövranını pozmaqla toksik mübadilə məhsullarının hüceyrəarası sahələrdə toplanmasına və destruktiv dəyişikliklərin daha da dərinləşməsinə gətirib çıxarır. Lakin bu vaxta qədər immun sistemində baş verən pozulmaların, xüsusilə də mübadilənin bütün növlərinin pozulması ilə müşayiət olunan ŞD zamanı aradan qaldırılmasının limfanın laxtalanma qabiliyyətinə təsiri öyrənilməmiş qalır.

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Əliyev M.X., Qasımova A.Ş., Əliyev S.H., Şahverdiyev S.C. Eksperimental şəkərli diabet zamanı oksidativ stress və damardaxili laxtalanmanın qan və limfada güclənməsi/ATU-nun yekun elmi konfransı, Bakı 2017, s. 116
2.Əliyev S.C., Hüseynova Ş.M., Əliyev M.X. Şəkərli diabet zamanı kardiovaskulyar ağırlaşmaların patogenezində ürəyin limfadrenajının və limfanın damardaxili laxtalanmasının rolu//Azərbaycan Kardiologiya jurnalı, 2013, №2, s.20-26
3.Александрова Е. А. Состояние мембран тромбоцитов у больных сахарным диабетом I типа в зависимости от стадии диабетической нефропатии. Дисс. к.м.н., Москва, 2003, 139 с.
4.Алиев М.Х., Алиев С.Д., Джафарова Н.А., и др. Оксидативный стресс в патогенезе нарушений микроциркуляции при сахарном диабете//Вестник хирургии Казахстана, 2017, №1(50), с.13-17.
5.Алиев О.С. Лимфатическое звено микроциркуляции в патогенезе пародонтита//Эксперментальная и клиническая медицина, Тбилиси, 2010, №1, с.23-27.
6.Алмазова И.И. Дислипидемии и их коррекция у больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2007, 24 с.
7.Витковский Ю.А., Кузник В.И., Солпов A.B. Влияние интерлейкина-lß и 8 на секрецию Т- и В-лимфоцитами прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов// Иммунология, 2001, №6, c.52-54.
8.Дедова И.И., Шестаковой М.В. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. М.: МИА. 2011; 808 с.
9.Емельянов В. В., Саватеева Е. А., Данилова И. Г. И др., Коррекция метаболических нарушений при сахарном диабете иммуномодуляторами// Российский иммунологический журнал, 2014, т8, №3(17), с. 673-676
10.Касаткина Э.П., Одуд Е.А., Сивоус И.Г., Сичинава И.Г. Современные подходы к ранней диагностике и лечению специфических осложнений сахарного диабета у детей и подростков// Клиническая диабетология, 1999, №2, 16-19.
11.Козловский В.И., Ковтун О.М., Сероухова О.П., и др. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию.// Вестник ВГМУ, 2013, т.12, №4, с.79-91
12.Князева Л.И., Окрачкова И.В., Бондырева А.В., Маслова Т.А. Динамика показателей активности иммунного воспаления у больных сахарным диабетом 2 типа под влиянием терапии// Современные проблемы науки и образования, 2012, №5, с. 125-129
13.Краснопевцева И. П., Бондарь И. А., Пикалов И. В. Особенности сосудисто-трмбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных сахарным диабетом первого типа//Медицина и образование в Сибири, 2013, №3, с. 134-138
14.Кузнецова Т.А. Коррекция нарушений иммунитета и гемостаза биополимерами из морских гидробионтов (экспериментальные и клинические аспекты). Дисс. к.м.н., Москва, 2009, 296с.
15.Кузник Б.И., Будажабон Г.Б., Даренская С.Д., Лиханов И.Д. Влияние тималина на иммунитет и гемостаз больных с абсцессами легких// Тромбоз, гемостаз и реология, 2002, №3(11), с. 29-32.
16.Кузник Б.И., Цыбиков Н.Н., Захарова М.Ю., и др. Сравнительная характеристика клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов//Кубанский научный медицинский вестник, 2008, №5 (104), с.91-94.
17.Кузник Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: Монография. Чита: Экспресс-издательство, 2010, 832 с.
18.Латышева И.Б. Влияние Ронколейкина на состояние иммунитета и гемостаза у больных вирусным гепатитом А: Автор. дисс. к. м. н. Чита, 2006, 22 с.
19.Мамедов Я.Д., Нифталиева С.Ф., Алиев М.Х. Ферментный состав и меха-низмы нарушения лимфатического дренажа печени при аллоксановом диабете//Терапевтический вестник, 2014, №3(43), с.142-145
20.Пак И. Е., Кангельдиев А. Э. Влияние экспериментального сахарного диабета на показатели иммунного профиля лабораторных животных/ Мат. XXIX Международной научно-практической конференции «Научное сообщество студентов XXI столетия. Естественные науки». Россия, г. Новосибирск,2015, с. 167.
21.Тишковский С.В., Никонова Л.В, Дорошкевич И.П. Современная инсулинтерапия и дальнейшие перспективы в лечении сахарного диабета 1 типа//Журнал Гродненского Государственного Медицинского Университе-та, 2015, №2, С.128-131
22.Юхно Т.Р. Влияние интерлейкинов 1 и 2 на систему гемостаза: Автореф дис. . канд. мед. наук. Чита, 1999,  21 с.
23.Daoud A.K., Tayyar M.A., Fouda I.M., Harfeil N.A. Effects of diabetes mellitus vs. in vitro hyperglycemia on select immune cell functions// J. Immunotoxicol., 2009, №6(1), р. 36-41.
24.Erem C., Hacihasanoglu A., Celik S., et al. Coagulation and fibrinolysis parameters in type 2 diabetic patients with and without diabetic vascular complications. Med Princ Pract. 2005 Jan-Feb; 14 (1):22-30
25.Goldberg R.B. Cytokine and cytokinelike inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, № 94 (9), с.3171–3182
26.Levi M.D., ten Cate H. Disseminated Intravascular Coagulation//New Engl. J. of Med. 1999, Vol. 341,  №8, p.586-592].
27.Mantovani A., Bussolino F., Introna M. Cytokine regulation of endotelial cell fuction: frommolecular level to the bed side //Immunology todey, 1997, Vol.18, p.231–239.
28.Mollo R., Zaccardi F., Scalone G.Effect of α-lipoic on platelet reactivity in type 1 diabetic patients// Diabetes Care, 2012, vol. 35 (2), р.196–197.
29.Rosa J.S., Flores R.L., Oliver S.R., et al. Sustained IL–1alpha, IL–4, and IL–6 elevations following correction of hyperglycemia in children with type 1diabetes mellitus// Pediatr Diabetes, 2008, v.9, №1, р.9–16.