ANTİPSİXOTİK MADDƏLƏRİN TƏSİR MEXANİZMİ HAQQINDA MÜASİR TƏSƏVVÜRLƏR.

14-02-2019

Antipsixotik dərman maddələri şizofreniyanın, psixozların, şizoaffektiv pozğunluqların və üzvi psixozların müalicəsində istifadə olunan əsas dərman preparatları hesab olunurlar [1, 2]. Antipsixotik dərman maddələrinin kəşfinə qədər psixozların müalicəsində əsasən bitki mənşəli preparatlardan olan xanımotu, dəlibəng, tiryək preparatları, bromidlər, vena daxilinə kalsiumun yeridilməsi və narkotiklərin törətdiyi yuxudan istifadə olunurdu.

XX-əsrin 40-ci illərinin axırında litium duzları və antihistamin preparatlar psixozların müalicəsində istifadə olunmağa başlanmışdır [4,3]. Antipsixotik dərman maddələrinin ilk klassik nümayəndəsi olan fenotiazin törəməsi xlorpromazin keçən əsrin 1950-ci illərində Fransada sintez olunmuşdur [1,5,6]. Xlorpromazin antihistamin preparat kimi oprabasiya olunsa da 1952-ci ildə kliniki istifadə zamanı antipsixotik təsir effektinə malik olması aşkar olunmuşdur. 1953-cü ildən xlorpromazin dərman bazarına vəsiqə qazandı və ümumi anesteziyanı gücləndirən, eyni zamanda sakitləşdirici dərman maddəsi kimi şizofreniyanın müalicəsində geniş istifadə olunmağa başladı [24,33,40,45]. Bunun ardınca neyroleptik aktivliyə malik dərman maddəsi kimi rauvolfiya alkaloidi olan rezerpindən istifadə olunmağa başladı. Rezerpin antipsixotik aktivliyinə görə xlorpromazindən qat-qat zəifdir [1,7]. 1958-ci ildə birinci nəsil antipsixotik dərman maddələrinin digər nümayəndələri (haloperidol, trifluoperazin, tioproperazin) kliniki istifadəyə vəsiqə qazandı [8,9].

Xlorpromazinin kəşfi digər bu qrupdan olan dərman maddələrinin kəşfi üçün ilk başlanğıc oldu. Amma kəşf olunan bu dərman maddələrinin hər biri də əlavə effekt kimi ekstrapiramid pozğunluq törətdilər. Bu dərman maddələrinin də ekstrapiramid pozğunluq törətməsi niqrostriatal sistemdə yerləşən D₂ - dofamin reseptorlarının blokadası ilə əlaqədar olması sübuta yetirilmişdir [10,11,12]. D₂ – dofamin reseptorlarının blokadası psixi simptomların aradan götürülməsi ilə yanaşı qusma əleyhinə də təsir effekti göstərirlər. Dofamin reseptorlarından D₂  - resep-torların blokadası klozapindən və digər antipsixotik dərman maddələrindən fərqli olaraq tipik neyroleptiklər üçün xarakterik xüsusiyyət hesab olunur [12,13]. Antipsixotik dərman maddələrinin antipsixotik təsir effektlərinin meydana çıxma-sında əsas rol oynayan nəzəriyyə kimi dofamin nəzəriyyəsi özünü doğruldur [14,7]. Dofamin reseptorlarının blokadası həm tipik, həm də atipik neyroleptiklərin antipsixotik təsir effektinin meydana çıxmasında əsas rol oynayır [10,7,15].

Klassik antipsixotik dərman maddələrinin əsas xüsusiyyətləri onların istifadəsi zamanı ekstrapiramid pozğunluq əmələ gətirməsi “neyroleptik” termininin əmələ gəlməsinə səbəb oldu. Bu dərmanların istifadəsi zamanı nevroloji pozğunluqlar əmələ gətirirlər. Bundan əlavə klassik neyroleptiklərin uzunmüddətli istifadəsi gecikmiş diskineziyanın əmələ gəlmə riskinin artmasına səbəb olur [10,16,14,7]. Hətta qısamüddətli istifadə zamanı da tipik antipsixotik dərman maddələri dərman parkinsonizmi, eyni zamanda digər neyroleptik əlavə effektlərin (akatiziya və yaxud akineziya) əmələ gəlməsinə səbəb ola bilər.

“Neyroleptik” termini tipik antipsixotik dərman maddələri klinikaya vəsiqə qazandıqdan sonra əmələ gəlmişdir. “Neyroleptik” termini 1967-ci ildə ilk psixotrop dərman maddələri kəşf olunduqdan və həmin dərman maddələrindən psixozların müalicəsində istifadə olunduqdan sonra və istifadə edildikdə antipsixotik təsir effekti əmələ gətirməklə yanaşı əlavə nevroloji (ekstrapiramid) pozğunluqlar əmələ gətirən dərman maddələri üçün qəbul edilmişdir [5,13,17]. Bir sıra alimlərin apardıqları tədqiqatların nəticələrinə görə neyroleptikləri istifadə edən zaman əmələ gələn ekstrapiramid pozğunluğu haloperidol, xlorpromazin və triftazin kimi antipsixotik dərman maddələri əmələ gətirir [18,19,20]. Bu dərman maddələrini istifadə edən zaman antipsixotik təsir effekti göstərməklə yanaşı ən çox əlavə effekt kimi depressiyalar, çox qabarıq talaş və həyəcan, eyni zamanda emosional indiferentlik əmələ gətirirlər [21,7,22].

Bəzi tədqiqatçı alimlər belə hesab edir ki, neyroleptiklərin antipsixotik təsir effektini nevroloji əlavə effektlərə görə qiymətləndirirlər [7,23,24].

Sonrakı illərdə aparılmış tədqiqatlar nəticəsində yeni nəsil antipsixotik dərman maddələri klinikaya vəsiqə qazandı. Bu dərman maddələri tipik neyroleptiklərlə müqayisədə hiss olunacaq dərəcədə az əlavə effektlər əmələ gətirirlər. Bu dərman maddələrini atipik neyroleptiklər adlandırdılar [25,26]. Bu sıradan olan dərman maddələrinə klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin, amisulpirid, ziprazidon, apipiprazol və s. kimi preparatlar aid edilir. Bu preparatların kəşf olunması neyroleptik termininin itirməsi ilə nəticələndi və onlara antipsixotik dərman maddələri adı verildi (3,27).

Əvvəllər neyroleptikləri güclü sakitləşdirici, yuxugətirici, trankvilizəedici, həyəcan əleyhinə, xarici stimullara qarşı fərqsizlik vəziyyəti yaratdığına görə onları böyük trankvilizatorlar və yaxud ataraktiklər adlandırırdılar [7,28]. Bu terminin özünü doğrultmamasının əsas səbəbi digər qruplardan olan dərman maddələrinin də qeyd etdiyimiz xüsusiyyətlərə malik olmasıdır [29]. 1968-ci ildə klozapin klinikaya vəsiqə qazandı [30]. Klozapin demək olar ki, praktik olaraq ekstrapiramid pozğunluq əmələ gətirmir [16]. 1980-ci ilin axırları və 1990-cı ilin əvvəlləri atipik antipsixotik dərman maddələrinin digər nümayəndələri də psixiatriya praktikasında tətbiq olunmağa başladı [3,7]. 1970-ci ildə Finlandiyada klozapin qəbul edən 16 xəstədən 8-nin aqranulositozdan ölməsi bu dərman maddəsinin digər ölkələrdə istifadə olunmasına baxmayaraq amerika bazarından çıxarılmasına səbəb oldu [31,7,32]. Şizofreniya, psixozlar zamanı, eyni zamanda müalicəyə rezistent hallarının qarşısını aldığına və digər antipsixotik dərman maddələri kimi ekstrapiramid pozğunluqlar əmələ gətirmədiyinə görə 1990-cı ildə yenidən ABŞ-da satışına icazə verildi [33].

Psixi xəstəliklərin etiologiyasının elmə məlum olmaması bu xəstəliklərin müalicəsini də problemə çevirir [34,35]. Müalicəsində yeganə istifadə olunan dərman maddələrinin də antipsixotik dərman maddələri olmasına baxmayaraq onların da təsir mexanizmləri axıra qədər öyrənilməmişdir [36,37]. Neyroleptiklərin təsir mexanizmindəki əsas rolu onların dofamin reseptorları ilə antaqonistlik təşkil etməsi ilə izah olunur [18,38].

Alimlər belə hesab edirlər ki, mezolimbik və mezokortikal sistemdə yerləşən D2- dofamin reseptorlarının blokadası antipsixotik təsir effektinin meydana çıxmasında mühüm rol oynayır. Niqrostriatal sistemdə yerləşən dofamin reseptorlarının blokadası isə ekstrapiramid pozğunluqların əmələ gəlməsində xüsusi əhəmiyyətə malikdir [10,39,40]. Şəkil 1.

Hipotalamus nahiyəsində də dofaminin ötürücü sistemi mövcuddur. Bu sistemin əsas funksiyasına hipofiz nüvələrindən prolaktinin sintezi və ifraz olunmasına süstləşdirici təsir göstərməsi aid edilir [38]. Tuberoinfundibulyar sistemdə antipsixotok dərman maddələri dofamin reseptorlarını blokada etməklə hiperprolaktinemiyanın inkişaf etməsinə səbəb olur.

Şəkil1. İnsan beyninin dofaminergik aparıcı yolları. Sinir hüceyrələrinin lifləri substantia nigra bazal qanqloionlarda sona çatır; sinir hüceyrəsi lifləri orta beyində frontal qabıqda və limbik sistemdə sona çatır. Hipotalamusun dofamin hüceyrələrinin lifləri hipofizdə sona çatır. 

Dofaminin 1959-cu ilə qədər mərkəzi sinir sistemində (MSS) neyromediator funksiyası yerinə yetirməsi məlum deyildi. Sadəcə olaraq onu dofaminönü maddə kimi tanıyırdılar. Müasir dövrdə dofaminergik sistem hərtərəfli öyrənilmiş və onun mərkəzi sinir sistemində 5 sistemi mövcuddur [10,38].

Birincisi əsasən davranışla sıx bağlı olan mezolimbik-mezokortikal yoldur. Bu yol bizim üçün çox maraqlı yol hesab olunur. Ona görə ki, o, orta beyində yəhərin ventral hissəsini böyük beyin yarımkürələri qabığının alın payı ilə birləşdirir. Mezolimbik-mezokortikal yol xüsusilə emosional reaksiyalar, planlaşdırmalar və motivasiya proseslərində mühüm rol oynayan prefrontal qabıqla birləşir [18,39]. Bu sistem öz başlanğıcını qara maddənin yanındakı neyronlardan götürür limbik sistemdə və neokorteksdə sona çatır [39]. Eyni zamanda dolayısı ilə bu yollar alın qabığı və hipotalamusa da proyeksiya olunur. Normada bu yollar öyrəşmə proseslərində, mükafatlandırmada, yaddaş və emosiya mexanizmlərinin tənzimində mühüm rol oynayır [25,5]. Sübuta yetirilmişdir ki, bi sistemin yollarında dofaminin ötürücülüyünü yaxşılaşdıran dərman maddələri psixi xəstəliklərinin simptomlarının (sayıqlama, hallüsinasiya-pozitiv simptomlar) artmasına, digər tərəfdən bu nahiyələrdə dofaminin miqdarının azalmasına səbəb olan dərman maddələri isə bu simptomların aradan götürülməsinə səbəb olurlar [12, 27]. Maraqlıdır ki, sistematik stimulyatorlar – kokain, amfetamin qəbul edən insanlarda əmələ gələn psixoz digər psixozlardan heç nə ilə fərqlənməmiş olurlar [3,40]. Mezokortikal yollar digər səbəblərə görə çox maraqlıdır. Bu yollar orta beyində olan yüksəkliyi böyük beyin yarımkürələrinin alın payını prefrontal qabıqla birləşdirir və motivasiya prosesləri, planlaşdırmalar və emosional cavabvermə reaksiyalarında mühüm rol oynayır [25,12,7]. Bu sistemdə dofaminin miqdarının azalması şizofreniyanın neqativ simptomları ilə əlaqəli olur [13, 3]. Bu zaman intellekt azalır, affekt vəziyyətlər, nitq pozğunluqları baş verir [3,20,21]. Bütün bunların hesabına maraqlı bir vəziyyət yaranır. Şizofreniyalar zamanı mezolimbik sistemdə dofaminin artmış miqdarını azaltmaq, mezokortikal sistemdə isə artırmaq lazımdır.  Müasir psixofarmakologiya elmi bu məsələni qismən də olsa həll etmişdir [19,29].

İkinci sistem (niqrostriatal yol) qara maddədən quyruqlu nüvə və solğun nüvəyə proyeksiya olunan neyronlardan təşkil olunmuşdur. Bu sistem iradi hərəkətlərin kordinasiyasında mühüm rol oynayır, Bazal qanqlionların motor ilgəyi rolunda çıxış edir Bizə çox maraqlıdır ki, bu yollarda baş verən dofamin defisiti akatiziyanın - xəstələrin davranış hərəkətlərinin kompulsiv tənziminə səbəb olur. Bu zaman demək olar ki, xəstələr bir yerdə qərar tapa bilmirlər və hətta bir yerdə otura bilmirlər [7].

Üçüncü sistem (tuberoinfindibulyar) mediobazal hipotalamusun akkurat nüvələrinin dofaminergik neyronlarını və periventrikulyar neyronları orta qabar, hipotalamusla və hipofizin arxa payı ilə birləşdirir. Bu neyronlar tərəfindən sintez olunan dofamin fizioloji olaraq prolaktinin sekresiyasını süstləşdirir. Bizi maraqlandıran odur ki, antipsixotik dərman maddələrinin əksəriyyəti prolaktinin miqdarını artırmaqla, xüsusilə qadınlarda menustural tsiklin pozulmasına və süd vəzilərdə südün əmələ gəlməsinə səbəb olurlar [12,7].

Dördüncü dofaminergik sistem (medulyar-periventrikulyar yol) azan sinirin motor nüvələrinin neyronlarından təşkil olunmuşdur və proyeksiyası dəqiq öyrənilməmişdir. Bu sistem ehtimal olunur ki, qida qəbulu davranışlarına nəzarətin həyata keçirilməsində iştirak edir [1,10].

Beşinci dofaminergik sistem (insertohipotalamus) hipotalamusun daxili ilə arakəsmələrin lateral nüvələri arasında əlaqə yaradır. Onun funksiyası hələ ki, elmə məlum deyildir [1,10].

Dofaminin baş beyində neyromediator kimi fəaliyyət göstərməsi sübuta yetirildikdən sonra müxtəlif eksperimentlərdə onun fəaliyyətinin neyroleptiklər vasitəsilə blokada olunması sübuta yetirilmişdir [7]. 1960-cı illərdə belə qərara gəlin-di ki, neyroleptiklər dofamin reseptorlarının antaqonistidir. Müasir dövrdə antipsixo-tik dərman maddələrinin antipsixotik təsir effektləri onların mezolimbik və mezofron-tal sistemdə yerləşən dofamin reseptorlarının blokadası ilə bağlıdır [1,10,7,38]. Bunun ardınca neyroleptiklərin ekstrapiramid pozğunluqlar törətməsi (dərman parkinsonizmi) onların niqrostriatal sistemdə yerləşən dofamin reseptorlarını blokada etməsi ilə birbaşa bağlı olması sübuta yetirildi [7,38].

Müasir dövrdə dofaminergik sistemin beş müxtəlif reseptorlarının olması elmə məlum olmuşdur. Bu reseptorlar əsas iki qrupa ayrılırlar D1 və D2 – reseptorlar [38].

D1-dofamin reseptorları beşinci xromosomun gen məhsuludur. Oyanma zamanı adenilatsiklazanı aktivləşdirdiyinə görə çAMF-in miqdarını artırır. O, əsasən solğun nüvədə, nukleus akkubensdə və qoxu qabarında lokalizasiya olunmuşdur. Bu ailənin ikinci nümayəndəsi D5 reseptorlardır. Dördüncü xromosomda kodlaşdırıl-mışdır. O da adenilatsiklazanı aktivləşdirməklə çAMF-in miqdarını artırır. Hipokamp və hipotalamusda lokalizasiya olunmuşdur. Antipsixotik maddələrin terapevtik effektlərinin meydana çıxmasında bu reseptorların rolu elə də böyük deyildir. D2-dofamin reseptorları onbirinci xromosomda kodlaşdırılmışdır, oyanan zaman çAMF-in miqdarını azaldır. Bu zaman kalsium kanallarını blokada etməklə kalium kanallarını açır [7,1,18]. O, yəhərin quyruq hissəsində, akkumbens nüvəsində və qoxu qabarında lokalizasiya olunmuşdur. Bu ailənin ikinci nümayəndəsi D3-reseptorlardır [7,1,18]. Onbirinci xromosomun genlərində kodlaşmışdır. Ehtimal olunur ki, o da çAMF-in miqdarını azaldır. Onun əsas lokalizasiya olunduğu sahə - alın payının qabığı, uzunsov və orta beyindir [7,8]. Bütün dofamin reseptorları G-zülallarla əlaqəli yeddi transmembran domendən təşkil olunmuşdur [38].

Antipsixotik dərman maddələrinin təsir mexanizmi axıra qədər öyrənil-məmişdir [7]. Klassik neyroleptiklər (haloperidol kimi) və atipik neyroleptiklər (risperidon və ziprazidon) D2-dofamin reseptorlarının çox güclü antaqonisti hesab olunurlar, amma klozapin və kvetiapin D2-dofamin reseptorlarına qarşı zəif affinlik göstərirlər [1,16,25,41]. Pozitron-emission tomoqrafiyanın köməkliyi ilə tipik neyroleptiklərlə müqayisədə atipik neyroleptiklərin terapevtik dozada istifadəsi zamanı D2-dofamin reseptorlarının çox zəif blokada olunduğu sübuta yetirilmişdir [1, 16,7,42]. Atipik antipsixotik dərman maddələrinin ümumi xüsusiyyəti kimi onların serotonin reseptorlarını 5-HT2A blokada etməsi göstərilir. Olanzapin, risperidon və ziprazidon cox güclü serotonin reseptorlarına qarşı afinlik göstərirlər [21,7,42]. Kvetiapində 5-HT2A serotonin reseptorlarına qarşı afinliyi çox zəifdir. Digər atipik antipsixotik dərman maddələri də digər yarimqrupdan olan reseptorlarla birləşirlər. Bunlar üçün yeganə model yoxdur [21,7,42]. Bütün atipik antipsixotik dərman maddələri kvetiapindən başqa 5-HT2C reseptorlara, bütün atipik antipsixotik dərman maddələri risperidindan başqa 5-HT6 reseptorlara qarşı yüksək afinlik göstərirlər [21,7,29]. Risperidon xüsusilə çox güclü 5-HT7 reseptorlarla birləşir. Bütün atipik antipsixotik dərman maddələri a1-adrenoreseptorlar və H1-histamin reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqəyə girirlər. Elə buna görə də əlavə effektlər əmələ gətirirlər [21,7,29]. Klozapin və olanzapin çox güclü antixolinergik təsir effektinə də malikdir [43,44, 30].

Antipsixotik dərman maddələrinin reseptorlarla birləşməsində olan müxtəlif-lik onların təsir mexanizminin dəqiq açılmasını çətinləşdirir. Məsələn tipik neyroleptiklərin niqrostriatar sistemdə yerləşən dofamin reseptorları ilə antaqonistlik təşkil etməsi ekstrapiramid pozğunluqların meydana gəlməsinə səbəb olur [1, 10]. Bundan başqa 5-HT2A reseptorların blokadası çox az ekstrapiramid əlavə effektlər əmələ gətirmək riski saxlayır [12,19,13].

Klozapinin antipsixotik təsir mexanizmindəki əsas rollardan birini D4-dofamin reseptorları ilə D2-reseptorlarla müqayisədə daha güclü birləşməsi oynayır. Bu zaman presinaptik D4-reseptorların klozapin tərəfindən blokada olunması antipsixotik təsir effektlərinin meydana çıxmasında mühüm rol oynaması barədə olan məlumatlar ziddiyətli və mübahisəlidir [12,19,3]. Klozapinin D2-dofamin reseptorlarına qarşı afinliyinin zəif olması, eyni zamanda 5-HT2A serotonin reseptorlarına qarşı afinliyin yüksək olması, ekstrapiramid pozğunluqların baş verməməsi üçün müsbət zəmin yaradır. Bütün bunlarla yanaşı klozapin D1 və D3-dofamin reseptorları, 5-HT6 və 5-HT7 serotonin reseptorları, a1-adrenoreseptorlar, H1-histamin reseptorları və muskarin xolinergik reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olmaqla antipsixotik təsir effekti törədir. Bu reseptorların blokadası ekstrapiramid pozğunluq-lar törətmək üçün zəmin yaratmır [3,21]. Alimlərin apardıqları digər tədqiqatlarda selektiv D4-reseptorlarının antaqonisti, eyni ilə qarışıq D4- 5HT2A-reseptorların antaqonisti fananserin antipsixotik effekt göstərməmiºdir [37,7,43]. Beləliklə alim-lərin əldə etdiyi tədqiqat materialları, eyni zamanda ədəbiyyat məlumatlarının təhlili belə qənaətə gəlməyə əsas verir ki, klozapinin unikal antipsixotik təsir mexanizmi hələ ki, elmə dəqiq məlum deyildir  [1, 7,45,23].

Bütün bunlara rəğmən klassik neyroleptiklərin antipsixotik təsir effektlərinin meydana çıxmasında əsas rolu onların dofaminergik sistemə göstərdiyi təsirlə izah edirlər [1, 10,7,45].

Mezolimbik-mezokortikal sistemdə yerləşən D2-dofamin reseptorlarının blokadası antipsixotik dərman maddələrinin terapevtik effektlərinin meydana çıxmasında, niqrostriatal sistemdə yerləşən D2-dofamin reseptorlarının blokadası isə ekstrapiramid pozğunluqların əmələ gəlməsində mühüm rol oynayır [1,18,12,25,45]. Hipotalamus nahiyəsində yerləşən dofaminergik yollar və burada sintez olunan dofamin hipofiz vəzdə prolaktinin sintezi və ifraz olunmasının süstləşməsinə səbəb olur [10,7]. Tuberoinfindibulyar sistemdə yerləşən D2-dofamin reseptorlarını blokada etməklə antipsixotik dərman maddələri hiperprolaktinemiyanın əmələ gəlməsinə və inkişafına səbəb olurlar [1,7,45]. Klozapinin yüksək effektliliyinin mexanizmi tibb elminə tam dəqiqliyi ilə hələ ki, qeyri-məlum olaraq qalmaqdadır [19,25,42].

Antipsixotik dərman maddələrini qəbul edən zaman tam terapevtik effektin əldə olunması üçün bir neçə həftə lazım gəlir [19,25,14]. Qanda preparatın daimi qatılığını əldə etməklə MSS-də lazım olan reseptorların blokadasına nail olmaqla terapevtik effektin əldə olunma müddətini qısaltmaq olar [19,25,14,6].

Bəzi tədqiqatçı alimlər belə hesab edirlər ki, neyroleptiklərin antipsixotik təsir effektləri ikincilidir. Bu proses əsasən adaptasion proseslərlə bağlı olub, reseptorların blokadası hesabına zəif inkişaf edərək sona çatır [10,20,7,45,23].

Bir sıra alimlərin apardıqları elmi-tədqiqatların nəticələri neyroleptiklərin antipsixotik təsir effektlərinin, eyni zamanda əlavə effektlərinin meydana çıxmasında dofamin reseptorlarının blokadası ilə yanaşı digər reseptorların da rol oynadığını söyləməyə əsas verir [1,18,7,45]. Məsələn kiçik patentli antipsixotik dərman maddələri çox güclü muskarin reseptorlarının antaqonisti rolunda çıxış edirlər. Ən güclü afinlik tioridazin, onun ardınca xlorpromazin və mezopidazin göstərir [1,2, 7,45].

Atipik antipsixotik dərman maddələri içərisində klozapin və olanzapin güclü antixolnergik aktivliyə malikdirlər [1,19,25]. Antipsixotik dərman maddələri muskarin reseptorlarını blokada etdiyinə görə əlavə effektlər kimi ağızda quruluq və qəbizlik əmələ gətirirlər. Ortostatik hipotenziyaların inkişafı a1-adrenoreseptorların blokadası ilə əlaqədar meydana çıxır. Qeyd etdiyimiz reseptorlara qarşı afinlik bütün atipik antipsixotik dərman maddələrində mövcuddur [1,5]. Tipik neyroleptiklərdən isə bu əlavə effektləri mezoridazin, xlorpromazin və tioridazin əmələ gətirir [42,45].

Neyroleptiklərin sedativ təsir effektləri isə bir neçə fərqli qrup reseptorlarla antaqonistlik təşkil etməsi ilə izah olunur. Belə ki, bu dərman maddələri a1-adrenoreseptorlarla, muskarin reseptorları ilə və H1-histamin reseptorları ilə antaqonistlik təşkil etməklə sedativ təsir effektinin meydana çıxmasına səbəb olurlar [1, 36,46]. Bu reseptorlara qarşı  xlorparomazinin və tioridazinin, eyni zamanda atipik neyroleptiklərdən olan klozapinin və kvetiapinin yüksək afinliyinin olması sonda sedativ təsir effektinin əmələ gəlməsi ilə nəticələnmiş olur [1,18,7,45]. Bütün bunlarla yanaşı antipsixotik dərman maddələrinin bir çox nümayəndələri ürək əzələsində və saya əzələli daxili orqanlarda olan kalsium kanallarını blokada edirlər.

Beləliklə, icmalda qeyd etdiyimiz elmi dəlillərin təhlili bir daha sübut edir ki, psixi xəstəliklərin etiologiyasının elmə dəqiq məlum olmaması bu xəstəliklərin müalicəsində istifadə olunan istər tipik, istərsə də atipik antipsixotik dərman maddələrinin təsir mexanizminin tam dəqiqliyi ilə açılmasına imkan vermir.

 

ƏDƏBİYYAT- ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Qəniyen M.M. Antipsixotik dərman maddələri. Metodik işləmə. Bakı-2001.
2.Алтынбеков К. С. Новые подходы к терапии больных шизофренией (обзор литературы по данным последнего десятилетия) // Российский психиатрический журнал. – 2014. – № 5. – С. 54–59.
3.Психиатрия. Руководство для врачей в двух томах под редакции акдемика РАМН А.С.Тиганова. Москва «Медицина» 2016, I- том 807 стр.,  II-том 895 стр.
4.Иванов C.B. Улучшение комплаентности больных шизофренией к терапии антипсихотиками // Психиатрия и психофармакотерапия. 2008. -Т.10. -№3. — С. 27-29.
5.Белоусов Ю:Б„ Белоусов Д.Ю., Александровский Ю.А. Клинико-экономические аспекты лечения шизофрении атипичными нейролептиками // Клиническая фармакология и терапия. 2009 - Т 18 - С 7680.
6.Нейролептики в лечении шизофрении (обзор литературы) / К. Стойчев, К. Иванов, Х. Кожухаров и др. // Человек. Спорт. Медицина. - 2016. - Т. 16, № 3. -С. 25-36.
7.Bertram G. Katzunq, MD. Basic Clinical Pharmacology, San Francisco 2008.
8.Kinon B.J., Chen L., Ascher-Svanum H. Early Response to Antipsychotic Drug Therapy as a Clinical Marker of Subsequent Respons in the Treatment of Schizophrenia. Neuropsycho-pharmacology, 2010, vol. 35(2), pp. 581-590.
9.Kahn R.S., Fleischhacker W.W., Boter H. EUFEST Study Group. Effectiveness of Antipsychotic Drugs in First-Episode Schizophrenia and Schizophreniform Disorder: an Open Randomised Clinical Trial. Lancet, 2008, vol. 371(9618), pp. 1085-1097.
10.Асметов В.Я. Современный подход к механизму действия нейролептиков. Журн. Психиатрия. Баку 2007, стр. 82-93.
11.Гулиева С.Т. Нейрофармакологическое изучение механизмов взаимодействия типичных и атипичных нейролептиков с ингибиторами каналов кальция: роль дофаминергических систем мозга. //Автореферат дисс. kанд. био. наук - Москва – 2005.
12.Алтынбеков К. С. Фармакоэкономические аспекты терапии шизофрении // Российский психиатрический журнал. – 2014. – № 6. – С. 51–55.
13.Маляров С.А., Добрянская М.И., Побочные реакции антипсихотических средств // Neuro News: психоневрология и нейропсихиатрия. – 2010. - №1 (20). 385-387.
14.Масловский С.Ю. Некоторые аспекты дифференцированного подхода к лечению нейролептиками больных шизофренией // Российский психиатрический журнал. 2008. - №2. - С. 75-80.
15.Данилов Д.С. Переносимость и безопасность терапии клозапином и уточнение показаний к его применению при лечении шизофрении (анализ данных литературы и результаты собственного исследования) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2010. № 2. С. 42-47.
16.Андреев Б.В. Атипичные антипсихотические средства нового поколения: итоги и перспективы. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева, //Эксперим. и клин. фармакол. 2005. Т.-2.-№2.- С.72-78.
17.Abbasian C., Power P. A case of aripiprazole and tardive dyskinezia. //J.Psychopharmacol (Oxford). – 2009. – 23. (2). – p. 214-215.
18.Асметов В.Я. Фармакологическая коррекция побочных эффектов при длительной нейролептической терапии. Автореферат докторской дисc. Баку 2009.
19.Алтынбеков К. С. Клиническая эффективность и переносимость нейролептических препаратов первого и второго поколения при 41 стационарном лечении больных с шизофренией // Психическое здоровье. – 2016. – № 2 (117). – С. 48–51.
20.Семке А.В., Алтынбеков К. С. Клинические особенности и эффективность терапии больных шизофренией рисперидоном и галоперидолом // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2017. – № 1 (94). – С. 80–84.
21.Keefe R.S., Bilder R.M., Davis S.M. et all. Neurocoqnitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the catie trial. // Arch. Gen. Psychiatry. – 2007.- 64 (6).- 633-647.
22.Lee K.U., Jeon Y.W., Lee H.K. et al. Efficacy and safety of quetiapine for depressive symptoms in patients with schizophrenia // Human Psychopharma-cology. 2009. - Vol.24. - №6. - P. 447-452.
23.Leucht S., Arbter D., Engel R.R. How Effective are second-generation antipsychotic drugs? A Meta-Analysis of Placebo-Controlled Trials. Mol Psychiatry, 2009, vol. 14(4), pp. 429-447.
24.Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И., ред. Клиническая фармакология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 976с.
25.Риодан Н.Й. Атипичный антипсихотик и метаболический синдром у пациентов с шизофренией: факторы риска, мониторинг и последствия для здоровья // Американское здравоохранение и лекарственные средства. - 2011. - Vol. 4, №5. - Р. 292-301.
26.Altynbekov K. S. Atypical antipsychotics: features modern pharmacotherapy (Review based on literature) // Proceedings of the 6th European Conference on Biology and Medical Sciences (June 10, 2015). «East West» Association for Advanced Studies and Higher Education GmbH. – Vienna, 2015. – P. 21–27.
27.Salimi K., Jarskog L.F., Lieberman J.A. Antipsychotic Drugs for First Episode Schizophrenia: a Comparative Review. CNS Drugs, 2009, vol. 23(10), pp. 837-855.
28.Pregnancy and atypical antipsychotics / K. Ruzić [et al.] // Psychiatr. Danub., 2009; 21 (3): 368–370.
29.Joffe G., Eskelinen S., Sailas E. Addon filgrastim during clozapine rechallenge in patients with a history of clozapine-related granulocytope-nia/agranulocytosis // American Journal Psychiatry. 2009. - Vol.166. - №2. -P. 236.
30.Adam M.P., Polifka J.E., Friedman J.M. Evolving knowledge of the teratogenicity of medications in human pregnancy. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011; 157 C (3) : 175-82.
31.Stroup T.S., Lieberman J.A., McEvoy J.P. et al. Results of phase 3 of the САТШ schizophrenia trial // Schizophrenia Research. 2009. - Vol.107. - №1. -P. 1-12.
32.Hill S.K., Bishop JR., Palumbo D. Effect of Second-Generation Antipsychotics on Cognition: Current Issues and Future Challenges. Expert Rev Neurother., 2010, vol. 10(1), pp. 43-57. 
33.Алтынбеков К. С. Современные атипичные нейролептики и их возможности при лечении больных шизофренией// I Съезд психиатров Узбекистана, г. Ташкент, 43 15 мая 2015 г.: материалы съезда, – Ташкент, 2015. – С. 10–17
34.Джонс П. Б., Бакли П. Ф. Шизофрения / Пер. с англ.; Под общ. ред. С. Н. Мосолова. — М.: МЕДпресс-информ, 2008. — С. 21–194.
35.Мухорина А.К. Современные концепции негативных расстройств при шизофрении и заболеваниях шизофренического спектра // Психиатрия. – 2016. – Т. 74. – №4. – с. 5-19.
36.Мухин A.A. Круглый стол по проблеме депрессий при шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. 2008. - Т.10. - №4. - С. 15-21.
37.Bundy H., Stahl D., MacCabe J.H. A systematic review and meta-analysis of the fertility of patients with schizophrenia and their unaffected relatives // Acta Psychiatr Scand. - 2011. - Vol. 123. - Suppl. 2. - P. 98-106.
38.Reynolds G.P. Beyond the dofamine hypothesis: The neurochemical pathology of schizophrenia. Br. J. Psychiatry, 1989; 155:305.
39.Daw J.R., Hanley G.E., Greyson D.L., Morgan S.G. Prescription drug use during pregnancy in developed countries: a systematic review. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011; 20(9) : 895-902.
40.Cantwell R, Clutton-Brock T, Cooper G, Dawson A, Draife J, Garrod D et al. Saving mothers' lives. Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008. The Eighth Report of the Condidential Enquiries into Maternal Deaths in the United KiNgdom // BJOG. -2011. - №118(SuHHl. 1). - Р. 191-203.
41.Bishara D., Taylor D. Upcoming agents for the treatment of schizophrenia: mechanism of action, efficacy and tolerability // Drugs. 2008. - Vol.68. -№16.-P. 2269-2292.
42.Cipriani A., Boso M., Barbui C. Clozapine combined with different antipsychotic druqs treatment resistant schizophrenia. // Cochrane Database Systematic Reviews. 2009. Issue 3.
43.Chan J., Swettinq M. Combination therapy with non – clozapine atypical antipsychotic medication: a review of current evidence. // J.Psychofarmacology. 2007, 21 (6): 657-664.
44.Essali A., Al-Haj Haasan N., Li C. et al. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009. Issue 1.
45.Goodman Alfreds and Gilman Pharmacological basis of therapeutics, Texas 2006.