DESTRUKTİV XOLESİSTLİ XƏSTƏLƏRDƏ TAKTİVİN VƏ HALAVİTLƏ İMMUNTƏNZİMLƏMƏNIN İMMUN STATUSUN GÖSTƏRƏCİLƏRİNİN DİNAMİKASINA TƏSİRİ

14-02-2019

Ключевые слова: деструктивный холецистит, иммунный статус, иммунокоррекция

Актуальность. К началу ХХІ века значительно возросло число пациентов, страдающих калькулезным холециститом, что послужило основанием говорить о его "тихой эпидемии". Данные VI Всемирного конгресса гастроэнтерологов свидетельствуют, что «холецистолитиаз по распространенности уступает лишь атеросклерозу и служит поводом для ежегодного проведения до 2,5 миллионов плановых и экстренных операций на желчевыводящих путях в мире».

При хирургическом лечении больных с острым холециститом послеоперационные осложнения возникают у 9,8 %, а летальные исходы – у 1,2 % больных. Наиболее часто осложнения развивались у больных с гной-ными и деструктивными формами острого холецистита [5,10].

Широкое внедрение в клиническую практику средств и методов антиинфекционной борьбы, разработка новых технологий их применения в последние годы показало необходимость постоянного изменения стратегии и тактики антимикробной терапии, регулярной коррекции её принципов и модернизации средств, сочетания ее с иммунокоррекцией [1,2,3,4,7,8].

Исходя из всего вышеизложенного целью данного исследования являлось изучение влияния оказываемого периоперационной антибиотикопро-филактики (АБП) в сочетании с иммунокоррекцией тактивином и миелопидом на состояние иммунного статуса при экстренных операциях на желчевыво-дящих путях у больных с осложненной ЖКБ.

Материал и методы исследования. Изучение состояния иммунного статуса проведено у 69 больных с острым калькулезным холециститом, разделенных в зависимости от его вида на 2 группы: 1 группа – 24 больных с острым катаральным холециститом, 2 группа – 45 больных с деструктивными формами острого холецистита (30 – с флегмонозным, 10 – с гангренозным и 5 – с перфоративным холециститом).

В зависимости от примененных методов лечения 2 группа была подразделена на 2 подгруппы: 2А (контрольная подгруппа) – 23 больных с деструктивным холециститом, которым проводилась периоперационная 120-часовая АБП амоксиклавом и цефтриаксоном в средних терапевтических дозах.

2В (основная подгруппа) – 22 больных с деструктивным холециститом, которым, наряду с АБП проводилась также иммунокоррекция иммуномодуля-торами Т- и В- звеньев иммунитета (тактивином и галавитом).

Длительность АБП в обеих подгруппах составляла 120 часов (5 дней).

Тактивин вводили в/м 1 раз до хирургического вмешательства, на 2-е сутки - после, далее – через день (на 4-е, 6-е, 8-е и т.д.) 1 раз день в течение всего срока пребывания больных в стационаре вплоть до выписки. Курсовая доза тактивина составила 5-7 инъекций по 100 мкг (1,0-0,01% раствора) в сутки.

Галавит вводили в/м 1 раз до хирургического вмешательства и 1 раз в день в течение всего послеоперационного периода. Курсовая доза галавита составила 8-14 инъекций по 0,1 г в сутки.

Продолжительность иммунокоррекции зависела от вида, степени тяжести патологии, выраженности иммунодефицита, вида и объема оперативного вмешательства.

В анализируемых группах было 52 (75,4%) женщины и 17 (24,6%) мужчин.

Сравниваемые подгруппы больных были однородны по возрасту, полу, основному и сопутствующим заболеваниям, осложнениям, тяжести состояния больных, типу, объему и продолжительности операции (р>0,05).

Исследования иммунного статуса у этих больных обеих лечебных групп  проводили на 1-е сутки после операции, а у 45 больных 2 лечебной группы с деструктивным холециститом в последний день иммунопрофилактики: перед выпиской из стационара (на 10-е сутки при неосложненном течении заболевания) или на 14-15-е сутки после операции (при осложненном течении послеоперационного периода).

Изучение иммунного статуса включало исследование иммунокомпе-тентных клеток (CD+) методом проточной лазерной цитофлюометрии на цитометре FACScan фирмы “Beсton Dickihson” (USA) с применением комплекса моноклональных антител, исследование фагоцитоза со стафилококом, ЦИК по методу M.Digeon и соавт. (1977) [6], иммуноглобулинов (IgA, IgM и IgG) по G.Manchini и соавт. (1965), [9] и провоспалительного цитокина - ИЛ10.

Определялись Т-лимфоциты (СД₃+), Т-хелперы (СД₄+), Т-киллеры/ супрессоры (СД₈+), натуральные киллеры - NК-клетки (СД₁₆+,СД₅₆+), В-лимфоциты (СД₁₉+), активированные Т- и В-лимфоциты (СД₂₅+).

Результаты и их обсуждение.Как видно из табл.1 из 13 изученных показателей иммунного статуса и фагоцитоза у больных 1 лечебной группы с острым катаральным холециститом достоверно в сравнении с показателями нормы (р<0,05) изменялись всего 5 показателей: CD8+ cнижались на 36% в сравнении с нормой, а CD19+ - на 34%. IgM повышался на 45%, а уровень ЦИК в перифериической крови - в 1,5 раза в сравнении с нормой. Иммунорегуля-торный индекс CD4+/CD8+ повышался на 33% за счет преимущественного достоверного снижения CD8+ на 36% (р<0,05) в сравнении с недостоверным снижением CD4+.

Остальные 8 показателей также изменялись, но недостоверно (p>0,05), а именно: CD3+ снижались на 4%, CD4+ - на 11%, CD16+CD56+ повышались на 25%, а CD25+ - на 11%. IgА снижался на 5%, а IgG практически не изменялся. ИЛ10 умеренно повышался (на 16%), а ФАН снижалась на 12%.

Таблица  №1

Показатели иммунного статуса у больных с ЖКБ (n=69)

Примечание:* -  р< 0,05, ** - р< 0,01 - достоверность показателей в сравнении с нормой

Более того, при оценке показателей иммунного статуса больных 1 лечебной группы с катаральным холециститом у части из обследованных (2 из 24) имели место показатели, не отличающиеся от показателей практически здоровых людей. Это обусловлено тем, что у этих больных более сохранны функциональные резервные возможности иммунной системы, которые и повышают нарушенные показатели иммунограмм до величин здоровых людей.

Совершенно иная картина наблюдалась у больных 2 лечебной группы с деструктивными формами холецистита.

Из 13 изученных показателей достоверно в сравнении с показателями нормы (р<0,05 и р<0,01) изменялось подавляющее большинство - 11 показателей, а именно: CD3+ снижались на 26% (р<0,05), CD4+ - на 21% (р<0,05), CD8+ - на 39% (р<0,05), CD19+ - на 63% (р<0,01), а ФАН – на 23%(р<0,05).

CD16+CD56+, наоборот, повышались на 53% (р<0,01), CD25+ - на 34% (р<0,05), IgА – на 54% (р<0,05), IgМ  в 2 раза (р<0,01), ИЛ10 – на 64% (р<0,01), а ЦИК – в 2,1 раза (р<0,01).   

Всего 2 показателя - иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+ и IgG, повышаясь на 20% и 15%, соответственно, изменялись недостоверно (p>0,05). 

При сравнении средних показателей иммунограммы в исследуемых подгруппах (2А и 2В) 2 лечебной группы достоверных различий в исходных значениях иммунного статуса не получено (p>0,05) (рис.1).

Таким образом, для исследуемой 2 группы больных в целом характерна иммунодепрессия с достоверным снижением показателей как Т-, так и В-звена иммунитета, фагоцитоза (р<0,01).

Как показал анализ иммунного статуса, подавляющее большинство (42 - 93,3%) больных исходно пребывало в состоянии острого вторичного иммунодефицита по причине основного заболевания, его осложнений, сопровождающихся выраженной интоксикацией. Поэтому больных с деструктивным холециститом следует относить к группе с повышенным риском послеоперационных гнойно-септических осложнений.

Рис. 1. Показатели иммунного статуса у больных обеих лечебных групп

Следовательно, у всех этих больных имеется вторичная иммунная недостаточность разной степени выраженности, которая подлежит иммунокоррекции иммуномодуляторами как Т-, так и В-звена иммунитета.

При оценке показателей иммунного статуса больных 1 лечебной группы с острым катаральным холециститом у части из обследованных (2 из 24) имели место показатели, не отличающиеся от показателей практически здоровых лиц. Это обусловлено тем, что у этой группы больных более сохранны функциональные резервные возможности иммунной системы, которые и повышают нарушенные показатели иммунограмм до величин здоровых людей.

Таким образом проведенное нами комплексное исследование состояния иммунного статуса больных 1 лечебной группы с острым катаральным холециститом не выявило существенных нарушений во всех его звеньях (Т- и В-звене, фагоцитозе), в связи с чем нет необходимости проведения иммунокор-рекции у этой категории больных.

Совершенно иная картина наблюдалась у больных 2 лечебной группы с деструктивными формами холецистита. У всех больных 2 лечебной группы отмечены в той или иной степени выраженные нарушения антиинфекционного иммунитета. Как показал анализ иммунного статуса, подавляющее большинство (42 - 93,3%) больных исходно пребывали в состоянии острого вторичного иммунодефицита по причине основного заболевания, его осложне-ний, сопровождающихся выраженной интоксикацией.

Для исследуемой 2 группы больных в целом характерна иммуно-депрессия со снижением показателей как Т-звена (Т-лимфоцитов и их субпопуляций), так и В-звена (В-лимфоциты, ЦИК) системы иммунитета.

Из 13 изученных показателей достоверно в сравнении с показателями нормы (р<0,05 и р<0,01) изменялось подавляющее большинство - 11 показателей.

Поэтому больных с деструктивным холециститом следует относить к группе с повышенным риском послеоперационных гнойно-септических осложнений.

Следовательно, у всех этих больных имеется вторичная иммунная недостаточность разной степени выраженности, которая подлежит иммунокоррекции иммуномодуляторами как Т-, так и В-звена иммунитета.

При сравнении средних показателей исходной иммунограммы в исследуемых подгруппах (2А и 2В) 2 лечебной группы достоверных различий не получено (p>0,05).

Проанализированы результаты иммунокоррекции тактивином и галавитом в сочетании с АБП у 22 (из 33) больных с деструктивным холециститом 2В лечебной подгруппы в сравнении с 23 (из 35) больными 2А подгруппы, которым проводилась только АБП.

Анализ иммунограмм показал, что сразу после поступления в стационар и произведения экстренной операции у всех больных с деструктивным холециститом 2 лечебной группы отмечалась выраженная иммунодепрессия (табл.2).

Как видно из табл. 2, для 2В (основной подгруппы) исследуемой 2 группы больных в целом характерна достоверно более быстрая динамика восстановления (нормализации) угнетенных показателей как Т-звена (Т-лимфоцитов и их субпопуляций), так и В-звена (В-лимфоциты, ЦИК) системы иммунитета.

Из 13 изученных показателей достоверно (р<0,05) в сравнении с исходными  (перед операцией) показателями состояния иммунного статуса у больных с деструктивными формами острого холецистита на 10-е сутки послеоперационного периода у больных 2В (основной подгруппы) изменялось большинство - 8 показателей, а именно: CD4+ повышались на 23% (р<0,05), становясь даже выше средних значений нормы на 2%; CD8+ повышались на 26% (р<0,05), вплотную приближаясь к нижней границе нормы; CD16+CD56+, наоборот, снижались на 40% (р<0,05); CD19+ повышались на 46% (р<0,05), CD25+ снижались на 30% (р<0,05), IgА снижался на 52% (р<0,01), возвращаясь к средним значениям нормы; IgМ снижался на 79%, достигая верхней границы нормы (р<0,01); ИЛ10 достоверно снижался (р<0,01), возвращаясь к средним значениям нормы; ЦИК снижались в 1,5 раза (р<0,01), но все еще оставались на 57% выше нормы.

Таблица  №2

Динамика показателей иммунного статуса у больных 2 лечебной группы

 

Примечание:* -  р< 0,05, ** - р< 0,01 - достоверность показателей в сравнении с исходными данными

Лейкоциты снижались, вплотную приближаясь к верхней границе нормы, но все еще оставались на 35% выше средних ее значений. Число лимфоцитов повышалось, вплотную приближаясь к нижней границе нормы но все еще оставалось на 19% ниже средних ее значений.

Остальные 5 показателей также улучшались, но недостаточно достоверно в сравнении с исходными данными. Так CD3+ повышались на 21%, оставаясь на 5% ниже средних значений нормы. Иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+, снижаясь на 20% а IgG – на 15%, полностью возвращались в границы нормы. ФАН повышалась на 18%, достигая нижней границы нормы.

В то же время во 2А (контрольной подгруппе) достоверно, в сравнении с исходными значениями, изменились 5 показателей из основных 13, а именно: CD19+ возросли на 26% (р<0,05), но по-прежнему были достоверно (на 37%) ниже нормы. IgА возрос еще на 41%, став выше нормы почти в 2 раза (на 95%) (р<0,01). IgМ снизился на 46% (р<0,05), но по-прежнему достоверно (на 54%) был выше нормы (р<0,05). ИЛ10 снизился на 46% (р<0,05), вплотную приблизившись к верхней границе нормы. ЦИК снизились на 120% (р<0,01), но по-прежнему достоверно (на 90%) оставались выше значений нормы (р<0,01).

ФАН возрос на 11%, но оставался ниже нормы (на 12%) (табл.2).

Таким образом, в исследуемой 2В подгруппе опосредованный эффект иммунокоррекции (нормализация общего состояния больных и лабораторных показателей крови) наступал к 7-10-м суткам послеоперационного периода. Отмечены некоторые положительные изменения клинико-биохимических показателей крови. В ряде наблюдений сохранялись признаки нарушения иммунного статуса. У большинства (29 - 87,9%) больных отмечались позитивные сдвиги при оценке уровня эндотоксемии: более ранняя нормализация температурной реакции, достоверное снижение показателей эндогенной интоксикации уже к 4-5-м суткам послеоперационного периода, что было расценено как результат противовоспалительного действия препарата галавит. В фагоцитарном звене иммунитета у 18 (81,8%) обследованных больных 2В подгруппы отмечена явная тенденция к росту фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа. При использовании тактивина и галавита в 2,4 раза (р<0,01) снизилась концентрация исследуемого провоспалительного цитокина (IL-10), что свидетельствовало о затухании воспалительного процесса (рис.2).

 Различия достоверны р < 0,05 (в сравнении с исходными данными у больных 2В подгруппы)

 Рис. 2. Динамика показателей иммунного статуса в послеоперационном периоде у больных 2 лечебной группы (10-е сутки после операции).

Во 2 лечебной группе гладким послеоперационный период был у 53 (78,3%), осложненным - у 15 (21,7%) больных.

Общая частота послеоперационных осложнений во 2В (основной) подгруппе оказалась на 7,5% меньше, чем во 2А (контрольной) подгруппе больных, хотя разница показателей статистически недостоверна (р>0,05). Тем не менее, можно констатировать, что применение в качестве АБП защищенного пенициллина (амоксиклава) и цефалоспорина 3 поколения (цефтриаксона) в сочетании с иммуномодулирующей терапией тактивином и галовитом в сравнении с только АБП этими же антибиотиками привело к снижению общей частоты послеоперационных осложнений на 7,5% (с 25,7% до 18,2%).

Таким образом, из всего вышеизложенного становятся наглядными выраженные преимущества сочетанного применения АБП с иммунокоррекцией иммуномодуляторами Т- и В- звеньев иммунитета и фагоцитоза - тактивина и галавита у больных с деструктивными формами холецистита ЖКБ для улучшения результатов хирургического лечения.

Выводы:

1. Иммунокоррекция у больных с деструктивным холециститом должна быть направлена на ингибирование избыточной продукции провоспалительных цитокинов и стимуляцию тканевого и гуморального иммунитета. С нашей точки зрения эту задачу можно решить с помощью иммуномодуляторов Т- и В-звеньев иммунитета – тактивина и галавита.

2. Иммунные препараты тактивин и галавит могут быть рекомендованы для применения в экстренной хирургической практике при деструктивных формах острого холецистита как иммуномодулирующие и противо-воспалительные средства, ускоряющие клиническую реабилитацию, улучшающие непосредственные результаты хирургического лечения, а, следовательно, и качество жизни  этой категории больных.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1. Галкин Д.В., Голуб А.В. Современная антибактериальная профилактика в абдоминальной хирургии. – Хирургия.  - Том 07,№ 2.- 2005. С.43-79.

2. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей. - М.: Боргес, 2002. - C. 395–404.

3. Сухарев В. Ф., Медведев В. Г., Пивоварова Л. П. и др. Иммунокоррекция тимогеном при хирургическом лечении осложнён­ных форм желчнокаменной болезни. // Вестник хирургии. -1994. - № 7 - 12. - С. 18-21.

4. Федоров В.Д., Плешков В.Г., Страчунский Л.С. (ред.). Периоперационная антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии: Пособие для врачей. // Клинич. микробиол. и антимикроб. химиотер.- 2004. - №6. – С.186–192.

5. Шалимов А.А., Шалимов С.А., Ничитайло М.Е., Доманский Б.В.  Хирургия печени  и желчевыводящих путей.-Киев , “Здоров’я”,1993.- 512 с.

6. Digeon M., Laver M., Risa J., Bach J. Detection of circulating immune complexes in human sera by simplified assays with polyethyleneglycol. // J.Immunol.Methods. -1977. -Vol.16, №2. -P.165-183.

7. Eggimann P., Pittet D. Infection control in the ICU. // Chest.- 2001; 120: 2059–93.

8. Gyssens I.C. Preventing postoperative infections: current treatment recommendations. // Drugs. - 1999; 57: 175–85.

9. Mancini G., Carbonara A.D., Heremans J.P. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion. //Immunochemistry. -1965. -Vol.2, №3. -P.235-254.

10. Stewart L., Griffiss J.M., Way L.W. Spectrum of gallstone disease in the veterans population. // Am. J. Surg. – 2005. – Vol. 190(5). – P. 746-751.