SAĞLAMLIQ

CƏRRAHİ ÜSULLA MƏRHƏLƏSİ TƏYİN EDİLMİŞ ENDOMETRİOİD NÖV ENDOMETRİUM XƏRÇƏNGİNDƏ TƏCRİD EDİLMİŞ PARAAORTAL LİMFA DÜYÜNÜNÜN METASTAZ VERMƏ TEZLİYİ

12-01-2019

Qadınlar arasında uşaqlıq xərçəngin- endometrial xərçəngin (EX) diaqnostikası və müalicəsi müasir onkoginekologiyanın vacib problemlərindən biridir. Son zamanlar yeni texnologiyaların tətbiqi nəticəsində bu patologiyanın diaqnostikasında və müali cəsində müəyyən nəticələr əldə edilsə də, bu problemin bir sıra məsələlərinin həlli hələ də öz aktuallığını itirməmişdir. ÜST məlumatında göstərilir ki, 2008-ci ildə təxminən 287,100 qadına EX diaqnozu qoyulmuşdur (1,2). Ginekoloji xərçənglər arasında endometrium xərçəng 42-55% təşkil edir (1,2,3). 2010-ci ilin məlumatına əsasən EX yumurtalıq xərçəngindən sonra 2-ci yeri tutur və həmin ildə 1364 yeni xərçəng xəstəsi qeydə alınmışdır. Bunların 53,2%-i (726 nəfər) xəstələnmə və ağırlaşma ilə nəti cələnmişdir (1,2).

EX-də pelvik limfa düyününün metastazı (LDM) və paraaortal LDM əhəmiy-yətli proqnostik faktorlardır. Paraaortal LDM olan faktların ümumiyyətlə 2/3-də pelvik LDM müşahidə edildiyi halda, təcrid edilmiş paraaortal LDM çox az hallarda müşa hidə edilir (4). Təcrid edilmiş paraaortal LDM yayılması və göstəriciləri müalicəvi yanaşma baxımından əhəmiyyət təşkil etməklə yanaşı, aşağı mərhələ kimi səhvən qiymətləndirmə nəticəsində pis proqnoz ilə nəticələnir. EM-də tətbiq olunan cərrahiyyə əsasında limfadenektomiyanın rutin cərrahi prosedura əlavə olunub-olunmaması məsələsi mübahisəlidir. Pelvik və paraaortal limfadenekto-miyanın xəstələnmə və ağırlaşma riskini artırdığı ifadə olunur (4,5). Erkən mərhələdə limfadenektomiyanın cərrahi prosedura əlavə olunmasının sadəcə total abdominal histerektomiya və ikitərəfli salpinqoooforektomiya edilməsinə görə yaşama müddətini uzadır (5,6). Pelvik LDM olan xəstələrdə xəstəliksiz yaşama müddəti azalır. Paraaortal LDM olan xəstələrdə də xəstəliksiz yaşama müddətinin az olmasına baxmayaraq, statistik əhəmiyyət daşımır. EM-də xəstəliyin limfa düyünlərinin (LD) yayılma ehtimalını göstərən risk faktorlarını preoperativ və ya intraoperativ dövrdə müəyyənləşdirməklə, xəstələri limfadenektomiya etmək adekvat cərrahi müalicə variantıdır. Yüksək riskli histopatoloji alt növ üçün tam cərrahi mərhələ təyini edilməsi ümumi cəhətdən qəbul edilsə də, endometrioid növ EX üçün cərrahlar bu məsələyə bir qədər fərqli yanaşır (6,7).Xəstəlik yaş həddi yuxarı olan qadınlarda postmenopauza dövründə daha çox müşahidə edilir.EM diaqnozu qoyulmuş xəstələrdə pelvik və paraaortal LDM vacıb proqnostik faktor hesab olunur (8).Bunlarla yanaşı erkən mərhələdə EM xəstələrində limfa düyünlərinin qiymətləndirməsində seçilən yanaşma olduqca mübahisəli bir məsələ olaraq qalmaqdadır. LDM yayılma nisbəti, şişin mərhələsi və differensiasiya dərəcəsinə görə dəyişir. Yaxşı differensiasiya edilmiş və səthi invaziyaya malik faktlarda xəstəlik riski 3-5 % olduğu halda, pis differensiasiya edilmiş və dərin invaziyaya malik faktlarda isə bu risk yüksələrək 20 % təşkil edir (5). Ağır piylənmə risk faktorlarından olub,ölüm faizini artırır.Bədən kütlə indeksinin (BKİ ) hər 5 kq/ m² artması xəstəliyin inkişaf riskini təxminən 1,5 dəfə artırır və gənc yaşlarda (

EX diaqnostikasında istifadə olunan üsullardan biri də  limfa vəzisi biopsi-yasıdır (12). Bu xəstəliyi olan qadınlarda şübhəli LD olub-olmamasından asılı olmayaraq, bəzi mütəxəssislər təkrarlanan LD-nin disseksiya edilməsini mütləq şəkildə tövsiyə edirlər (8,13).Orta və yüksək dərəcəli risk əlaməti daşıyan xəstələrdə tətbiq olunan paraaortal limfadenektomiyanın yaşama müddətininin uzanmasına kömək etdiyini göstərən məlumatlar rast gəlinir (8,13). Buna baxmayaraq ədəbiyyatda EX-də təcrid edilmiş paraaortal LDM ilə əlaqədar ziddiyyətlər də vardır. Təcrid edilmiş  paraaortal LDM vermə tezliyi və risk faktorlarının müəyyənləşdiril-məsi  baxımından çox əhəmiyyətli dir. Endometrial onkoloji törəmənin vaxtında aşkar olunması və xarakterinin müəyyən edilməsi xəstəliyin yeni diaqnostika üsullarının seçilməsində və müalicə taktikasının tədqiqində müstəsna rol oynayır (1,14,15). EX-in diaqnozu qoyulan xəstələrin 70-80 %-də diaqnoz əsasında xəstəliyin 1-ci mərhələdə olduğu müəyyən edilir (16). Həmin xəstələrin 5 il ərzində yaşama 96 %-dir(16). EX əsasən postmenopauza dövrün də orta hesabla yaşı 61 olan qadınlarda müşahidə edilir (17). Erkən mərhələdə EM xəstələrində LD-nin qiymətləndirməsində seçilən yanaşma olduqca mübahisəli məsələ dir. 50%-dən çox miometrial invaziyası və yumurtalığın servikal tutulması  olan xəstə lərə limfadenektomiya məsləhət görülür (12). EX-də istifadə olunan yeni üsullardan biri də sentinel limfa vəzisi biopsiyasıdır (4,15). LDM müəyyənləşdirərkən EX diaqno zu qoyulmuş xəstələrdə sentinel LD prosedurası 93% həssaslıq göstərmişdir (18,19). Sentinel limfa vəzisi biopsiyasının tətbiqi endometrial karsinomalarda populyar yanaşma kimi qəbul edilir (18,19). Bu yanaşmalar vasitəsilə cərrahi xəstələnməni və ağırlaşmanı azaltmaq üçün seçilmiş xəstələrdə standart cərrahi yanaşmadan paraaortal LD çıxarılmağa başlanılmışdır. Buna baxmayaraq,ədəbiyyatda EX-də təcrid edilmiş paraaortal LDM ilə əlaqədar ziddiyyətli nəticələr də mövcuddur. Təcrid edilmiş paraaortal LDM vermə tezliyi və risk faktorlarının müəyyənləşdirilməsi konservativ yanaşmaların təhlükəsizliyi baxımından çox əhəmiyyətlidir.

EM daha çox yayılan simptomu xəstələrin 75-90 %-də rast gəldiyimiz uşaqlıqda baş verənanormal qanaxmadır (1,2,3).EM xəstələrinin 20%-də qonşu orqan və limfa düyünlərinə invaziya, 8%-də isə kənar orqanların metastazı müşahidə olunur (3,14).

Progesteron vasitəsilə sistemik estrogen çatışmazlığının müalicəsi endometrial hiperplaziyavə EX riskini xeyli artırır.Yalnız estrogen  istifadə edən xəstələrdə dərmana başladıqdan 1 il sonra 20-50% endometrial hiperplaziyanın inkişaf etdiyi qeyd edilir (11,20). Göstərilir ki, estrogen çatışmazlığının müalicəsi EX-nin riskini 1,1-15 qat artırır (11,20). Bu risk estrogenin dozasından və tətbiq müddətindən də asılıdır (11,20).Postmenopauza dövründə kombinasiya edilmiş estrogen və proges teronun birlikdə istifadəsi endometrial hiperplaziya və EX riskini əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilir (11,20). Aşağı dozada vaginal estrogen tətbiq etməklə simptomatik vaginal atrofiyanı müalicə etmək mümkündür.Bu agentlərin sistemik absorbasiyasıaz olsa da əvəzedici progesteronun istifadəsi də bəzən təklif edilir (11,20). Postmenopauza dövründə estrogen-progesteron tərkibli hormon müalicəsinin EM riskini artırdığı barədə məlumat isə yoxdur.EX həddindən artıq estrogen sintezi ilə əlaqəli olduğuna görə adyuvant terapiya kimi progesteron müalicəsindən istifadə edilə bilər. Progesteron müalicəsi alanlarla progesteron müalicəsi almayanlar arasında fərq tapılmamışdır.Aşağı risk qrupunda təkrarlanma riski azdır və proqnoz ümumiyyətlə çox yaxşıdır. Fitoestrogenlərin EX riski ilə əlaqəli olması məsələsi mübahisəlidir (11).Fitoestrogenlər estrogen və antiestrogen təsirə malik qeyri-steroid bitki mənşəli agentlərdir ( 20). Postmenopauza dövründə olan qadınlarda EX riski ilə yüksək estrogen/androgen və aşağı cinsiyyət hormonu birləşdirən qlobulinin səviyyəsi arasında korrelyasiya olduğu göstərilir ( 11  ).

Menopauza dövründən sonra tamoksifen istifadəsinin doza və müddətdən asılı olaraq qadınlarda EX riskini artırdığı göstərilmişdir (15,21).Tamoksifenin premeno-pauza dövründə EX riskini artırdığına dair kifayət qədər sübut yoxdur. Tamoksifen həm aqonist, həm də antaqonist xüsusiyyətləri olan selektiv estrogen reseptor modulya torudur. Tamoksifen döş toxumasında inhibitor, endometrium toxumasında isə stimulyator təsirə malikdir (15,21 ). 5 il və daha çox tamoksifen istifadə edən təxminən 20000 xəstənin daxil edildiyi tədqiqatda yaşı 50-dən çox olanqadınlarda EX riski təxminən üç qat artdığı halda, 50 yaşadək qadınlarda bu risk artmamışdır (22). EX riski tamoksifen terapiyası dayandırıldıqdan sonra da davam edir. Tamoksifenin istifadəsinin  məqbul müddəti ümumiyyətlə beş il qəbul edilir (15,21).

Linç sindromlu qadınlarda EM riski yüksəkdir. Linç sindromu olan xəstələrdə yoğun bağırsaq və yumurtalıq xərçəngi tezliyi də artır.EX diaqnozu qoyulan Linç sindromlu xəstələrbütün xəstələrin 2-5 %-ini təşkil edir (23,24). Linç sindromlu qadınlarda həyatlarında EX tutulma riski 27-71%-dir, lakin bu rəqəm ümumi populyasiyada 2,6%qəbul edilir (23,24).

EX xəstəsinin 1-ci dərəcəli qohumlarında genetik riskin artdığı göstərilir.Süd vəzi xərçənginin həssaslığı geni mutasiyasını daşıyan qadınlarda döş və yumurtalıq xərçən gi riski yüksəkdir. Döş xərçəngi xəstələrində EX inkişaf riski yüksəkdir. Bəzi məlumat larda bu mutasiyalarının EX ilə əlaqəli olduğu vurğulansa da, digər tərəfdən bir sıra işlərdə isə sadəcə tamoksifen istifadəsi zamanı bu riskin artdığı göstərilir (25).

EX əsasən menopauzadan sonrakı dövrdə ortaya çıxır. Diaqnostik orta yaş 61-dir. 50 yaşdan aşağı EX diaqnozu qoyulan xəstələrdə tez-tez piylənmə və xroniki anovulyasiya kimi risk faktorları müşahidə edilir(17,22,). Sonsuzluğun müalicəsi ilə EX riski arasında əlaqə olduğunu göstərən sübut yoxdur (26). Bəzi xəstələrə servikal sitologiyadakı anormal nəticələr əsasən diaqnoz qoyulur (12). Endometrial biopsiyanın narahat və invaziv prosedur olmağına baxmayaraq, bu üsul həssas və spesifik testdir.Transvaginal ultrasonoqrafiya zamanı endometriumun qalınlığı postmeno-pauzal qadınlarda həssas test sayıla bilir, lakin asimptomatik xəstələrdə həssaslığı (20% qədər) azalır.Halbuki bu rəqəm ümumi əhalidə 3% hesab olunur.EX-nin ən geniş yayılmış simptomu xəstələrin 75-90%-də uşaqlıqda anormal qanaxmadır (27). Bəzi xəstələrə anormal qanaxma olmadan sadəcə servikal sitologiyanın pozulması diaqnozu qoyula bilər. Ləkə formasında olsa belə postmenopauzal qanaxması olan faktlar mütləq dəyərləndirilməlidir. Postmenopauzal qanaxması olan faktların sonradan dəyərlən dirilməsi zamanı xəstələrin 3-20%-ində enometrium xərçəngi, 5-15%-ində isə endomet rial hiperplaziya olduğu ortaya çıxır (28).Ovulyativ qadınlarda olan intermenstrual qanaxma, aybaşının tez-tez baş verməsi (iki aybaşı arası 24 gündən az olduqda), həddindən artıq qanaxma (ümumihəcmi 80 ml-dən çox) və uzunmüddətli aybaşı (7 gündən daha çox) kimi anormal qanaxma nümunələrinin qiymətləndirilməsi çox vacibdir. Bundan başqa, anovulyasiyaya məruz qalmış xəstələrdə 6 ay və yaxud 6 aydan çox amenore, yəni aybaşı gecikməsi baş verdikdə endometrial hiperplaziyadan şübhələnmək olar. 45 yaş və 45 yaşdan yuxarı qadınlarda yaşla əlaqədar EX riski artdığı üçün mütəxəsislər 45 yaşı EX üçün limit yaş qəbul edilir (22,29). Bəzi servikal sitologiyanın nəticələri endometrial neoplaziya ilə əlaqələndirilir. Bəzən servikal sitologiyada adenokarsinoma ilə uyğun faktlar əldə edilir. Belə hallarda, adenokarsinomanın mənşəyini müəyyən etmək üçün servikal və endometrial biopsiya tələb olunur. Servikal sitologiyada qeyr-səciyyəvi vəzili hüceyrələr aşkar edildikdə eynilə adenokarsinomada olduğu kimi bu hüceyrələrin də haradan yarandığını bilmək üçün endoservikal və endometrial biopsiya etmək tələb olunur.Yaşı 40-dan çox olan qadınların servikal sitologiyasında bəzən endometrial hüceyrələr müşahidə edilir (12). Qeyri-simptomatik premenopauzal qadınlarda bu vəziyyət patologiya ilə çox az hallarda əlaqəli olduğu üçün əvvəl qiymətləndirməyə ehtiyac ollmur (7).

Müxtəlif induksiyalarla tətbiq olunan KT, MRT və ultrasəs müayinəsində təsadüfi olaraq endometriumun qalın olduğu aşkar edilə bilir. Bu halda endometrial xəstəliyin inkişafı ilə bağlı qabaqcıl qiymətləndirmə göstərilir.Cərrahi müdaxilə planlaşdırılan xəstələrə servikal və ya miometrial tutulmanı qiymətləndirmək məqsədilə pelvik və ya abdominal tomoqrafiya aparmağa ehtiyac yoxdur. Kontrast MRT üsulu ilə miometrial invaziyanı təxminən 57-100%, servikal tutulmanı isə 56-100% həssaslığa malikdir (30). Buna görə də MRT ilə qiymətləndirmə vaxtı tutulma olmasa belə bu xəstələrə də tam mərhələ cərrahiyyəsi aparmaq vacibdir. LDM təyin etməkdə kontrast MRT, KT və pozitron emissiya tomoqrafiyası-KT-dan daha üstündür. Preoperativ məqsədlə istifadə etmək vacib deyildir. Xoş xassəli xəstəliyə görə tətbiq olunan histerektomiya nümunə sində bəzən EX və ya endometrial hiperplaziya təyin edilir. Anormal uşaqlıq qanaxması olan bütün xəstələrə cərrahiyyəni planlaşdırmaq məqsədilə preoperativ endometrial çeşidlənmə tətbiq edilməlidir.İntraoperativ metastatik xəstəliyin mərhələsinin ginekoloq-onkoloq tərəfindən müəyyən edilməsi xəstənin yaşamasına müsbət təsir göstərir (15). Patologiyada xoş xassəli cərrahi müdaxilə zamanı EX və ya endometrial hiperplaziyaya rast gəldikdə müvafiq müalicə üsulu həyata keçirilməli dir.Fizik müayinə zamanı xəstələrin əksəriyyətində piylənmə, hipertensiya və postmenopauza dövrü aşkar edilir. EX və endometrial hiperplaziya ehtimalı olan xəstələrdə uşaqlığın ölçüsü, dəyişkənliyi və pelvik müayinə ilə qiymətləndirilmə lidir.Pelvik müayinə nəticəsində bu məlumatların əldə edilməsi ilə endometrial nümunə zamanı uşaqlığın perforasiyası kimi yarana biləcək komplikasayaları aradan qaldırmaq mümkündür. Endometrial hiperplaziya və ya erkən mərhələ ED-də səciyyəvi olaraq çox böyük uşaqlıq olmasa da fiziki müayinə ilə pelvik kütlələr müşahidə edilə bilər. Pelvik müayinə qanaxmanın səbəbəni təsdiqləməyə kömək edir. Əgər xəstəyə cərrahi müalicə aparılması lazım gəldikdə pelvik müayinə laparoskopik, vaginal və ya abdominal yolun təyinində əhəmiyyətli məlumatlar verir.

        Reproduktiv yaşda endometrial hiperplaziya və ya EX şübhəsi olan xəstələrdə beta-hCG testi həyata keçirilərək hamiləlik diaqnozuedilməməlidir (27). Beta-hCG testi aparılmadan endometrial nümunə edildikdə hamiləlik vəziyyətində hamiləlik kisəsi zədələnə bilər. Yüksək səviyyədə uşaqliq qanaxması olan xəstələrdə anemiya və koaqulopatiya şübhəsi varsa hematokrit və laxtalanma testlərinə də baxmaq tələb olunur.Endometrial hiperplaziya və ya EX şübhəsi olan bütün uşaqlığın anormal qanaxması olan xəstələrdə həyata keçirilən ilkin görüntüləmə üsulu kimi əsasən pelvik ultrasonoqrafiyadan istifadə olunur. Postmenopauzal qadınlarda transvaginal ultrasəs müayinəsi ilə endometrial qalınlığın qiymətləndirilməsi təklif edilir. Qeyri-simpto matik postmenopauzal qadınlarda endometrial qalınlıq 4 mm-dən az olduqda isə endometrial seçim edilməsinə ehtiyac yoxdur. Postmenopauzal dövrdə vaginal qanaxma olduğu təqdirdə endometrial qalınlıq 4 mm-dən az olsa belə endometrial seçim edilməlidir .Endometrial neoplaziya qiymətləndirməsində qızıl standart kimi endometrial seçim qəbul edilsə də, bu xəstələrdə pelvik ultrasəs alternativ qəbul edilir. Premenopauzal xəstələrdə isə pelvik ultrasəs müayinəsi endometrial seçim alternativ hesab olunmur.Endometrial biopsiya nəticəsi mənfi olan simptomatik xəstələrə dilatasiya və abort tətbiq etmək lazımdır. EX xəstələri xəstəliyin histoloji növü və mərhələsinə görə müxtəlif proqnozlara malikdir. I və II dərəcəli endometrioid endomet rium karsinomaları səciyyəvi olaraq xoş proqnozlu şişlərdir (30). III dərəcəli endometrioid və qeyri-endometrioid histolojik növlər adətən yüksək dərəcəli və xoş olmayan  proqnozlu şişlərdir (30). Cərrahi mərhələ edilmiş xəstələrdə təxminən11%  nisbətində müsbət peritoneal sitologiya aşkar edilir. 2012-ci ildə 14704 xəstədə aparılan tədqiqat işində müsbət peritoneal sitologiyanın şişin histoloji növündən asılı olmayaraq, I-II mərhələdə olan xəstələrdə proqnostik olaraq dəyərləndirilmişdir (30). Müsbət peritoneal sitologiyanın mövcudluğu şişin histoloji növündən və dərəcəsindən asılı olmayaraq yaşamasının azaldığını göstərir.Mənfi peritoneal sitologiyası olan xəstələrə nisbətən ölüm riski daha yüksəkdir (12). EX gənc xəstələrdə adətən daha xoş proqnoz verir. Yaşlı xəstələrdə III dərəcəli şiş və pis histoloji növlər daha tez-tez müşahidə edilir. EX xəstələrində cərrahi müdaxilə əsasında pelvik və paraaortal LD-i palpasiya ilə qiymətləndirilməlidir.İlkin qiymətlən dirmənin tərkib hissəsi kimi bütün xəstələrə rentgen təklif edilir. Bütün xəstələrdə pelvik və paraaortal LD-i intraoperativ qaydada FİGO cərrahi və patoloji təsnifat sisteminə əsasən qiymətləndirilməlidir (16,31,31). Bəzən pelvik LD-i mənfi olduğu halda belə paraaortal LD-i müsbət ola bilir (4,8, 14). Paraaortal LDM yüksək dərəcəli şişlərdə yaşamaya müsbət istiqamətdə təsir edir (1,2). Limfadenektomiya vasitəsilə bütün LD-nin yataqları anatomik yayılmaya əsasən çıxarılır (7,14).EX üçün istifadə edilən sentinel limfa vəzisi biopsiyası hələlik araşdırma mərhələsindədir (18,19).  

Beləliklə,endometrial onkoloji törəmənin vaxtında aşkar olunması və xarakterinin müəyyən edilməsi xəstəliyin yeni diaqnostika üsullarının seçilməsində və müalicə taktikasının tədqiqində müstəsna rol oynayır. Bu zaman miometrial invaziya dərinliyinin 50%-dən çox olması, servikal yayılma, müsbət peritoneal sitologiya və paraaortal və pelvik LDM tutulma risk faktorlarının aşkarlanması baxımından vacibdir. Xəstəliyin LD-nə yayılma ehtimalını göstərən risk faktorlarını preoperativ və ya intraoperativ dövrdə təyin edib, xəstələrdə limfadenektomiya aparmaq uyğun cərrahi müalicə varianıdır.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Jemal A., Siegel R.L., Miller K.D.,et al.Global cancer statistics// CA Cancer J. Clin, 2011,vol.61,№2,p.69-90.

2.Siegel R.L.,Miller K.D.,Jemal A. Cancer statistics, 2016//CA Cancer J Clin, 2016,vol.66,№1,p. 7-30.

3.Fader A.N., Broder M.S., Fraser I.S.,et al.Endometrial cancer and obesity: epidemiology, biomarkers,prevention and survivorship//Gynecol Oncol, 2009,vol. 114,№1, p. 121-127.

4.Abu-Rustum N.R. The incidence of isolated paraaortic nodal metastasis in surgically staged endometrial cancer patients with negative pelvic lymph nodes// Gynecol Oncol, 2009,vol.115,№2, p. 236-238.

5.Kitchener H., Holman L.L.,Meites A.K.,et al. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study//Lancet,2009,vol.373,9658,p. 125-136.

6. Soliman P.T., Bull D.,  Daniels M.Lymphadenectomy during endometrial cancer staging: practice patterns among gynecologic oncologists//Gynecol Oncol, 2010,vol.119,№2, p. 291-294.

7.Hecht J.L. , Mutter G.L.  Molecular and pathologic aspects of endometrial carcinogenesis// J Clin Oncol, 2006,vol. 24,№29, p. 4783-4791.

8.Kang S., Sulman S.L.,Kurts M.F.,et al.Sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer: meta-analysis of 26 studies// Gynecol Oncol, 2011,vol.123, №3, p. 522-527.

 9.Pellerin G.P., Finan M.A. Endometrial cancer in women 45 years of age oryounger:a clinicopathological analysis//Am J Obstet Gynecol, 2005,vol.193,№5, p. 1640-1644.

10.Lindemann K. Body mass, diabetes and smoking, and endometrial cancer risk: a follow-up study// Br J Cancer, 2008,vol. 98,№9,p. 1582-1585.

11.Furness S.,Fridman R.E.,Encelbert A.D.,et al.Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia//Cochrane Database Syst Rev, 2009,№2, p. Cd000402.

12.Garg G., Meyts B.J.,Crosvener Z.M. et al., Positive peritoneal cytology is an independent risk-factor in early stage endometrial cancer//Gynecol Oncol, 2013,vol.128,№1,p. 77-82.

13.Walsh C.S., Karlan B.Y.Lymphadenectomy's role in early endometrial cancer: prognostic or therapeutic//J Natl Cancer Inst, 2008,vol. 100,№23, p. 1660-1661.

14.Altay A. Analysis of Metastatic Regional Lymph Node Locations and Predictors of Para-aortic Lymph Node Involvement in Endometrial Cancer Patients at Risk for Lymphatic Dissemination// Int J Gynecol Cancer, 2015. 25,№4,p. 657-664.

15. Frumovitz M., Levenback C.F. Is lymphatic mapping in uterine cancer feasible? //Ann Surg Oncol, 2008,vol.15,№7, p. 1815-1817.

16.Pecorelli S., Revised  T.FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium//Int J Gynaecol Obstet, 2009,vol.105,№2,p. 103-104.

17.Zanagnolo V.,Pasinetti B., Sartori E., Clinical review of 63 cases of sex cord stromal tumors// Eur J Gynaecol Oncol, 2004. 25№4, p. 431-438.

18.Kwon J.S., Sartori E.Testing women with endometrial cancer to detect Lynch syndrome. //J Clin Oncol, 2011,vol 29,№16,p. 2247-2252.

19.Robison K., Holman L.L., Moore R.G. Update on sentinel lymph node evaluation in gynecologic malignancies//Curr Opin Obstet Gynecol, 2011,vol. 23, №1, p. 8-12.

20.Beral V.,  Reeves G.Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study//Lancet, 2005, 365(9470,p. 1543-1551.

21.Chiang S., Soslow R.A. Updates in diagnostic immunohistochemistry in endometrial carcinoma//Semin Diagn Pathol, 2014.vol. 31, №3, p. 205-215.

22.Iqbal J.  Endometrial cancer and venous thromboembolism in women under age 50 who take tamoxifen for prevention of breast cancer: a systematic review//Cancer Treat Rev, 2012,vol. 38,№4, p. 318-28.

23Yaegashi N.,Ito K.,Niikura H. Lymphadenectomy for endometrial cancer: is para aortic lymphadenectomy necessary?//Int J Clin Oncol, 2007,vol. 12,№3, p. 176-180.

 24.Lu K.H., Daniels M., Endometrial and ovarian cancer in women with Lynch syndrome: update in screening and prevention// Familial Cancer, 2013,vol. 12, №2, p. 273-277.

25.Thompson D. , Easton D.F. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers//J Natl Cancer Inst, 2002,vol.94,№18, p. 1358-65.

26.Parazzini F., Fraser I.S.,LevenbackC.F.,et al.Use of fertility drugs and risk of endometrial cancer in an Italian case-control study// Eur J Cancer Prev, 2010,vol.19,№6,p. 428-430.

27.Practice bulletin no. 128: diagnosis of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women//Obstet Gynecol, 2012,vol.120,№1, p. 197-206.

 28.Ronghe R. , Gaudoin M. Women with recurrent postmenopausal bleeding should be re-investigated but are not more likely to have endometrial cancer// Menopause Int, 2010,vol.16,№1,p. 9-11.

29.Torres M.L., MullerG.L., Chen L.G.,et al.Risk factors for developing endometrial cancer after benign endometrial sampling//Obstet Gynecol, 2012,vol.120 ,№5 ,p. 998-1004.

 30.Miller D.S., Mannel F.G.Randomized Phase III Nonlinear Trial of First Line Chemotherapy for Metastatic or Recurrent Nonmaterial Carcinoma. Society of  Gynecologic Oncology Annual Meeting, 2012,vol. 22,№10,p. 247-252.

31.Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S., Fraser I.S.FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age// Int J Gynaecol Obstet ,2011,vol.113,№3,p.45-57.