SAĞLAMLIQ

DİABETİK EMBRİOPATİAYALARIN QARŞISININ ALINMASINDA FARMAKOLOJİ KORREKSİYANIN ROLU

06-02-2019

Diabetik hamiləliyin normal hamiləlik sırasında yüksək faiz təşkil etməsi, eləcə də bu faizin günbəgün artması tibbin aktual problemi olmaqda qalır. Statitik məlumatlara dayanaraq söyləmək olar ki, ABŞ-da hər il 8000 yenidoğulmuş diabetik hamiləlikdən doğularaq onun müxtəlif ağırlaşmaları qeydə alınır. Müasir dövrdə inkişaf etmiş ölkələrdə müvafiq rəqəm epidemioloji həddə çatmışdır [1, 2, 3]. Müvafiq problemin həlli müxtəlifistiqamətli aparılmalıdır: döldəki anomaliyaların vaxtında aşkarlanması üçün diaqnostik metodların yaxşlaşdırılması, daha dəqiq vurğulasaq embriogenezin erkən mərhələlərində inkişaf qüsurlarının vaxtında aşkarlanması, eləcə də hamiləlikdən öncə xəstələrlə konsultasiyaların aprılaraq hamiləliyin planlaşdırılması, həmçinin diabetik hamiləliyin I trimestrində döl üçün təhlükəsiz və qan plazmasında qlükoza səviyyəsini normaya salan effektiv farmakoloji vasitələrin işlənib hazırlanması. Adı çəkilən sonuncu məqsədə çatmaq üçün diabetik embriopatiyaların əsasında dayanan molekulyar mexanizmlərin ətraflı öyrənilməsi vacib şərtdir. Heyvanlar üzərində yaradılan eksperimental modellər sayəsində diabetik embriopatiyalar barədə kifayət qədər məlumat toplanmasına baxmayaraq, müvafiq problem öz həllini axıra qədər tapmayıb və çoxsaylı tədqiqatlar tələb edir.

Insanlar üzərində aparılan tədqiqqatlar, ananın qan plazmasındakı qlükoza səviyyəsi və qlikolizə uğramış hemoqlabin (HbA1c) ilə yeni törənən nəsildə anadangəlmə inkişaf qüsurlarının əmələ gəlmə tezliyi arasındakı əlaqəni göstərir. Digər tərəfdən şəkərli diabet zamanı arzuedilməz metabolik faktorlar –keton cisimcikləri, qlikolizə uğrama, limon turşusu tsiklinin mitoxondrial aktivləşməsi, oksidativ fosforlaşma və amin turşuların şaxələnmiş zəncirləri normal embrional inkişafa qlükoza ilə sinergist təsir göstərir. Həmçinin superoksidlərin mitoxondrial məhsulları, heksoza-monofosfatın aktivliyinin artması, digər tərəfdən aktiv formalı oksigenin qliserilaldehid-3-fosfat dehidrogenazanı (QAFDH) inhibə etməsi və reaktiv alfa-oksialdehidin əmələ gəlməsini prosesini induksiya etməsi diabetik embrionik dismorfogenezin əsas səbəblərindəndir [4]. Hiperqlikemiyanın teratogen təsirləri bir sıra eksperimental və kliniki təcrübələrlə sübuta yetirilərək kliniki müdaxilə nəticəsində anadangəlmə inkişaf qüsurlarının əmələ gəlmə tezliyiynin nəzərəçarpacaq dərəcədə azaldığı qeydə alınır. Implanatsiya etməmiş embrionun inkişafdan qalması daxili hüceyrə kütləsinin azalması ilə əlaqədardır ki, bu da hiperqlikemiya ilə bağlı-dır. Hipoqlikemiya isə blastositlərdə qlükoza transportunun zəifləməsi və nəticə etibarı ilə embriondaxili qlükoza səviyyəsinin azaltması və appoptoz prosesinin sürətlənməsilə izah edilir [5]. Siçovulllar üzərində in vivo və in vitro eksperimental modellər üzərində aparılan tədqiqatlar göstərir ki, embrionogenez hamiləliyin 8-12-ci günərində, yəni orqanogenezin kritik dövrlərində hiperqlikemiyaya əhəmiyyətli dərəcədə həssas olurlar [6]. Siçovullarda hamiləliyin müvafiq dövrü insanda hestasion dövrün 3-5-ci həftəsinə uyğun gəlir.

Heyvanlar üzərində aprılan tədqiqatlarda qlükozanın yüksək konsentrasiya-sının təsirinə məruz qalmış izolə edilmiş embrion kulturasında diabetik hamiləlik dövründə qeydə alınan inkişaf qüsurları ilə analoji qüsurlar müəyən edilmişdir.  Müvafiq eksperimental və kliniki təcrübələrin nəticələri sübut edir ki, qlükoza I və II tip diabet fonunda meydana çıxan embrional inkişaf qüsurlarının əmələ gəlməsində başlıca faktordur. Diabetik hamiləlik zamanı inkişaf qüsurlarının aradan qaldırılması istiqamətində aparılan ən birinci addım qan plazmasında qlükoza səviyyəsinə nəzarətdir. Digər tərəfədən Clausen et al (2005) apardıqları kliniki tədqiqatlarda diabetin I və II tipi fonunda anadangəlmə inkişaf qüsurlarının baş vermə tezliyinin müqayisəli analizi göstərmişdir ki, şəkərli diabetin II tipi fonunda doğulan yenidoğulmuşlarda anomaliyaların rast gəlinmə tezliyi 2 dəfə çoxdur [7]. Lakin Kanada və İtaliyada aparılan retrospektiv tədqiqatlarda təzadlı nəticələr alınmışdır. Belə ki, şəkərli diabetin I və II tipi fonunda anadangəlmə inkişaf qüsurlarının baş vermə tezliyinin müqayisəli nəticələrinə görə şəkərli diabetin I tipi fonunda doğulan yenidoğulmuşlarda anomaliyaların rast gəlinmə tezliyi daha yüksək olmuşdur [8]. Müvafiq fərqi şəkərli diabetin II formasında ananın piylənməsi və insulinlə müqayisədə peroral antidiabeik dərman maddələrindən istifadə ilə əlaqələndirmək olar. Hər iki halda diabetik anomaliyaların əmələ gəlmə səbəbləri bir mexanizmə söykənir. Yəni şəkərli diabet zamanı ana orqanizmində hiperqlikemiya fonunda baş metabolik disbalans, keton cisimciklərinin əhəmiyyətli dərəcədə artması, oksidativ stress, antioksidant sistemin zəifəməsi, hüceyrələrin proqramlaşmış ölümünün sürətlənməsi və s. Çoxsaylı tədqiqatların nəticələri sübut edir ki, eksperimental diabet modeli yaradılmış heyvanlarda əhəmiyyətli dərəcədə hüceyrə, xüsusilə sinir hüceyrələri məhvi döldə anomaliyalara səbəb olur [9]. Həmçinin müvafiq müşahidələr sübut edir ki, hiperqlikemiya rüşeym sinir hüceyrələrini məhv etməklə orqanogenezin normal inkişafına mane olur. Aparılan çoxsaylı tədqiqatlar sübut edir ki, diabetik analardan doğulan yenidoğulmuşlarda qeydə alınan inkişaf qüsurları hamiləliyin I trimestrində aparılmayan faramakoloji korreksiya ilə sıx əlaqəlidir. Müvafiq problemin digər səbəblərindən biri də hamilə qadınlarda II tip şəkərli diabetin hamiləliyin erkən aylarında aşkara çıxarıla bilməməsidir. Diabetik hamiləlik döl üçün makrosomiya, hipoqlikemiya, hipokalsemiya, hiperblirubinemiya və s. səbəb olur.

Məlum olduğu kimi hiperqlikemiya hüceyrənin normal metabolizmini və bir-birilə əlaqəsini pozaraq orqanların disfunksiyasına səbəb olur. Diabet xəstəliyinin patogenezi haqqında biliklərin formalaşmasından təxminən 200 il sonra müvafiq patologiya ilə anadangəlmə inkişaf qüsurları və dölün bətndaxili məhv arasında birbaşa əlaqənin oduğu müəyyən edilərək diabetik embriopatiya adlandırılmışdır. Hamiləlik dövründə insulinlə farmakoloji korreksiyanın tətbiqinə qədər ana ölümü və dölün tələf olması müvafiq olaraq 40% və 70% təşkil edirdi. Müvafiq vəziyyətdə insulindən istifadə bu rəqəmi 12%-ə qədər azaltmışdır. Qeyri-hamiləlik dövründə şəkərli diabetin farmakoterapiyasında biquanid törəməsi olan metformin əsas seçim preparatlarındandır. Lakin, hamiləlik dövründə təhlükəsizlik baxımından istifadəsi çətinlik törədir. Belə ki, metforminin plasentar baryeri keçməsi çoxdan elmə məlumdur. Sonralar elmi tədqiqatlarla müəyyən edildi ki, metforminin ana və döl qanındakı konsentrasiyası ekvivalentdir. Həmçinin metforminin qəbulu fonunda laktoasidozu yüksəltməsi fetal hipoksiya riskini artırması döl, eləcə də ana üçün təhlükə faktorudur [10]. Elmi mənbələrdə metforminin teratogenliyi barədə məlumatlar ziddiyətlidir. Belə ki, metforminin istifadəsi fonunda döldə qeydə alınan anomaliyalar onun teratogenlik effekti və yaxud da ananın hiperqlikemiyası ilə əlaqədar olduğunu dəqiq söyləmək çətinlik törədir[11]. Diabetik hamiləlikdə oksidativ stressin artması embrionda t-AMF-aktivləşdirən proteinkinazaları stimulyasiya edir. t-AMF-aktivləşdirən proteinkinazaların stimulyasiyası embrionda gen ekspresiyasını pozaraq sinir borusunun inkişaf qüsurunu törədir. Lee H. et al. heyvanlar üzərində aparılan eksperimental tədqiqatlarla hamiləlik dövründə metforminin istifadəsi fonunda diabetik embriopatiyaların meydana çıxmasını t-AMF aktivləşdirən proteinkinazaların səviyyəsinin artması ilə əlaqədar olduğunu iddia edirlər [12]. Digər tərəfdən metforminin hüceyrə böyüməsi əleyhinə və pro-apoptotik effektə malik olması onun hamiləliyin I trimestrində istifadəsini məhdudlaşdırır [13].

 

Cədvəl  № 1.

 

Elmi mənbələrdə rast gəlinən eksperimental tədqiqat nəticələri göstərir ki, diabetik embriopatiyaların yaranmasında qlükoza ilə yanaşı diabetlə assosasiya edən metabolitlər də iştirak edir. Diabetik analardan doğulan yenidoğulmuşlarda embriopatiyaların baş vermə səbəbi ana orqanizmindəki metabolik disrequlyasiyadır. Müvafiq vəziyyətdə ananın qaraciyərində artıq miqdarda keton cisimcikləri əmələ gəlir. Nəticədə 2 əsas komponenet beta-hidroksibutrat və asetoasetat plasentar baryeri keçərək asetil-KoA substratı kimi döl mitoxondrisində utilizasiyaya uğrayır. İn vitro eksperimental tədqiqatlar nəticəsində diabetik siçovullarda qan plazmasında qlükoza səviyyəsinin normaya salınmasına baxmayaraq keton cisimciklərinin teratogen effekt potensialı yüksəkdir. Digər tərəfdən araxidon turşusu metabolizmi və onun məhsulu olan prostaqlandinlər (PGE2) hüceyrənin həyat fəaliyyətində əvəzedilməz rol oynayır. Eksperimental olaraq diabet modeli yaradılmış hamilə siçovullarda sinir borusunun bağlandağı dövrdə PGE2 səviyyəsinin azaldığı qeydə alınmışdır [14]. Digər tədqiqatlar diabetik hamilə siçovulların qarın boşluğuna araxidon turşusunun yerdilməsi sinir borusu anomaliyasının əmələ gəlmə tezliyini azaltmışdır [15].

Kliniki və eksperimental tədqiqatların nəticələri diabetlə əlaqəli hiperqlikemi-yanın sürəkli aktiv formalı oksigenin əmələ gəlməsini və antioksidantların tükənmə-sini induksiya etdiyini nümayiş etdirir. Nəticədə, intrasellülyar hemeostazdakı oksidləşmə-reduksiya disbalansı oksidativ stresə səbəb olur. Normal fizioloji mühitdə sərbəst radikallar - hidroksil radikalı, superoksid anionu, atomar oksigen və hidrogen peroksid mitoxondrilərdə hüceyrənin enerji mübadiləsində əmələ gəlir [16, 17, 18]. Aktiv formalı oksigenin fizioloji səviyyəsi hüceyrədaxili məlumat transduksiyasında iştirak edir ki, bu da öz novbəsində bir sıra hüceyrədaxili prosesləri – hüceyrə proliferasiyası, differensasiyası və yerdəyişməsini tənzimləyir. Lakin patologiya fonunda aktiv formalı oksigenin səviyyəsinin artması lipidlərin, zülalların, eləcə də DNT-nin oksidləşməsinə, bu da nəticə etibarı ilə hüceyrənin zədələnməsi və məhvinə gətirib çıxarır [19]. Oksidləşdiricilər və antioksidant sistem arasındakı balans bir sıra dərman maddələrinin qəbulu (fenitoin, etanol, talidamid) və patoloji proseslərdə (şəkərli diabet) fonunda pozulur. Laforgia N. et al. (2018) öz elmi tədqiqatlarında antioksidantların normal embrional inkişafa təsirini qeyd edirlər [20]. Ən əhəmiyyətli antioksidantlardan olan qlutation iki formada – oksidləşmiş və reduksiya olunmuş formada olur. Digər vacib antioksidantlar selenium və tioredoksin, reduksiya olunmuş qlutation peroksidaza (GPX), lipoik asid kimi selenium-proteinlərdir. Siçovullar üzərində aparılan tədqiqatlar göstərir ki, lipoik asid defisiti onların normal inkişafını ləngidir və tez ölməsi riskini artırır [21]. Proqramlaşmış hüceyrə ölümü – appoptoz norma və patologiya fonunda hüceyrədxili, eləcə də hüceyrəxarici siqnalların induksiyası hesabına baş verir. Appoptozun mexanizminin əsasında DNT-nin fraqmentasiyası hesabına xromatinin kondensiayası və nəticədə apoptotik cisimlərin əmələ gəlməsi durur [22]. Appoptoz zamanı aktivləşən hüceyrədaxili Bcl-2 protein ailəsindən olan mitoxondrial appoptoz induksiya edən Bax və Bim kanallarıdır. Aktivləşmiş Bax mitoxondrilərə yerləşərək digər Bcl-2 ailəsindən olan Bak ilə birgə transmembranal kanalları formalaşdırır. Bim fosforlaşaraq mitoxondrilərə yerləşərək Bax/Bak kanallarının açılnmasına komək edir ki, bu da sitozola sitoxrom C-nin relizilə nəticələnir. Sitoxrom C appoptozu aktivləşdirən proteaza faktoru-1-lə birləşir. Əmələ gələn kompleks kaspaza-9-u, o da kaspaza-3-ü aktivləşdirir. Sonuncu kaspaza aktivləşdirən DNT-aza və digər proapoptotik faktorların transformasiyasını induksiya etməklə DNT-nin fraqmentasiyası və hüceyrənin ölümünə gətirib çıxarır [23]. Son illərin eksperimental tədqiqatlarının nəticələri sübut edir ki, hiperqlikemiya aktiv formalı oksigenin əmələ gəlməsini induksiya etməklə antioksidant sistemi pozur. Həmçinin, oksidativ stressin pro-appoptoz faktorlarını aktivləşdirərək embrional sinir hüceyrələrinin anomal məhvinə səbəb olur. Beləliklə, müvafiq tədqiqatın nəticələri membranı bərpa edən maddələrin  və antioksidantların diabetik embriopatiyaların əmələ gəlmə tezliyinin azalmasında və profilaktikasında istifadəsi effektivdir [24]. Gabbay-Benziv R. (2015) et al. tərəfindən aprılan tədqiqatlarda şəkərli diabetin oksidativ stress törədərək gen ekspresiyasının disrequlyasiyası, eləcə də embrional sinir borusu və ürək daxil olmaqla hədəf orqanlarda appoptoz prosesinin sürətlənməsini induksiya edir. Həmçinin treodoksin kimi antioksidantın qəbulu fonunda diabetik embriopatiyaların qarşısını almanın mümkünlüyünü qeyd edirlər [25].

Yuxarıda qeyd edilənləri təhlil etdikdə belə bir qənaətə gəlmək olur ki, ana orqanizmində diabetik hiperqlikemiya döldə bir sıra inkişaf qüsurlarına zəmin yaradaraq diabetik embriopatiyalara səbəb olur. Ana orqanizmində hiperqlikemiya ilə bərabər diabetin patogenizinin müxtəlif mərhələlərinin döl orqanizminə təsirsiz ötüşmədiyi də nəzərdən qaçmır Həmçinin elmi mənblərə istinadən qeyd edə bilərik ki, hamiləlikdən əvvəlki, eləcə də hamiləlik dövründəki şəkərli diabet teratogen effektlidir. I və II tip şəkərli diabet fonunda ana orqanizmində baş verən metabolik dəyişikliklərin dölə göstərdiyi təsirin qarşısının alınması ana, eləcə də döl orqanizminin sağlamlığını təmin edən başlıca addımdır. Elmi ədəbiyyat mənbələrinin araşdırması müəyyən edir ki, anadangəlmə inkişaf qüsurlarının yaranması ananın hiperqlikemiyası ilə düz mütənasib olaraq artır. Hamiləlikdən qabaq qanda şəkər səviyyəsinin normaya salınması diabetik embriopatiyaların əmələ gəlmə tezliyini nəzərəçarpacaq dərəcədə azaldır. Müvafiq tədbirləri həyata keçirən zaman klinisistlərin qarşısında duran başlıca vəzifələrdən biri də döl üçün təhlükəsiz dərman maddələrinin işlənib hazırlanmasıdır. Diabetik hamiləlik fonunda embriopatiyaların qarşısının alınması məqsədilə aparılan farmakoterapiya ana orqanizmində hiperqlikemiyanın normaya salınması, oksidativ stresin azaldılması və antioksidant sistemin aktivləşdirilməsilə şərtlənməlidir. Hamiləlik dövründə şəkərli diabetin və embriopatiyaların əmələ gəlmə tezliyinin azaldılması tibbin aktual problemləri sırasında qalmaqda davam edir və yəni, effektiv, eləcə də döl üçün təhlükəsiz farmakoterapiya strategiyasının hazırlanması zərurətini ortaya qoyur.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1. Buchanan T., Xiang A. Gestational Diabetes Mellitus: Risks and Management during and after Pregnancy // Nat Rev Endocrinol.; 2012; 8(11); p.639–649 doi:10.1038/nrendo.2012.96

2.Farrar D., Medley N., Duley L. et al. Different strategies for diagnosing gestational diabetes to improve maternal and infant health // Cochrane Database Syst Rev.; 2015;(1); CD007122.CD007122.pub3.

3. Farrar D. Hyperglycemia in pregnancy: prevalence, impact, and management challenges // Int. J. Womens Health; 2016; 8: 519–527 doi: 10.2147/IJWH.S102117

4. Eriksson U., Wentzel P. The status of diabetic embryopathy // Ups. J. Med. Sci.; 2016; 121(2); 96–112 doi:10.3109/03009734.2016.1165317

5. Pampfer S. Apoptosis in rodent peri-implantation embryos: differential susceptibility of inner cell mass and trophectoderm cell lineages–a review // Placenta; 2000; suppl. 21; S3–S10

6. Reece A., Wiznitzer A., Homko C. et al. Synchronization of the factors critical for diabetic teratogenesis: an in vitro model // American journal of obstetrics and gynecology; 1996; 174; p. 1284–8

7. Clausen T., Mathiesen E., Ekbom P. et al. Poor pregnancy outcome in women with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005;28:323–328

8. Lapolla A., Dalfrà M., Di Cianni G. et al. A multicenter Italian study on pregnancy outcome in women with diabetes // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis.; 2008; 18; p.291–297

9. Sun F., Kawasaki E., Akazawa S. et al. Apoptosis and its pathway in early post-implantation embryos of diabetic rats // Diabetes Res. Clin. Pract.; 2005; 67; p. 110–8

10. Eyal S., Easterling T., Carr D. Pharmacokinetics of Metformin during Pregnancy // Drug Metab Dispos.; 2010; 38(5); p. 833–840 doi:10.1124/dmd.109.031245

11. Piacquadio K., Hollingsworth D.,  Murphy H. Effects of in-utero exposure to oral hypoglycaemic drugsn // Lancet; 1991; 338; p.866–869

12. Lee H., Wei D., Loeken M. Lack of metformin effect on mouse embryo AMPK activity: implications for metformin treatment during pregnancy // Diabetes Metab. Res. Rev.; 2014; 30; p.23–30

13. Nguyen L., Chan S., Teo A. E. Metformin from mother to unborn child – Are there unwarranted effects?// BioMedicine. 2018 Sep; 35: 394–404; doi: 10.1016/j.ebiom.2018.08.047

14. Wentzel P., Welsh N., Eriksson U.  Developmental damage, increased lipid peroxidation, diminished cyclooxygenase-2 gene expression, and lowered PGE2 levels in rat embryos exposed to a diabetic environment // Diabetes; 1999; 48; p. 813–20

15. Reece E., Wu Y., Wiznitzer A. et al. Dietary polyunsaturated fatty acid prevents malformations in offspring of diabetic rats // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 175; p. 818–23

16. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol Rev.; 2002; 82; p. 47–95

17. Evans J., Goldfine I., Maddux B. et al. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes // Endocr Rev.; 2002; 23; p. 599–622

18. Raha S., Robinson B. Mitochondria, oxygen free radicals, and apoptosis // Am J Med Genet. 2001;106; p.62–70

19. Warner D., Sheng H., Batinic-Haberle I. Oxidants, antioxidants and the ischemic brain // J Exp Biol. 2004;207; p.3221–31

20. Laforgia N., Di Mauro A., FaviaGuarnieri G. et al Role of Oxidative Stress in  the Pathomechanism of Congenital Malformations // Oxid. Med. Cell Longev. 2018; 7404082. doi:10.1155/2018/7404082The

21. Dennery P. Effects of oxidative stress on embryonic development // Birth Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews;  2007; 81(3); p. 155–162; doi: 10.1002/bdrc.20098

22. Yuan J., Lipinski M., Degterev A. Diversity in the mechanisms of neuronal cell death // Neuron. 2003; 40; p.401–13

23. Degterev A., Boyce M., Yuan J. A decade of caspases // Oncogene; 2003; 22; p.8543–67

24. Yang P., Reece A., Fang Wang F.  Decoding the oxidative stress hypothesis in diabetic embryopathy through pro-apoptotic kinase signaling // Am J Obstet Gynecol.; 2015; 212(5); p. 569–579. doi: 10.1016/j.ajog.2014.11.036

25. Gabbay-Benziv R., Reece A., Wang F. Birth defects in pregestational diabetes:  Defect range, glycemic threshold and pathogenesis // World J Diabetes; 2015; 6(3); p. 481–488 doi: 10.4239/wjd.v6.i3.481