SAĞLAMLIQ

POPULYASİYADA ÜRƏK-DAMAR XƏSTƏLİKLƏRİNİN RİSK AMİLLƏRİNİN MEXANİZMLƏRINƏ DAİR

14-01-2019

Populyasiya səviyyəsində ürək-damar xəstəliklərinin risk amillərinin və yaxud sağlamlıq vəziyyətini xarakterizə edən göstəricilərin adekvat qiymətlən-dirilməsi profilaktik proqramın planlaşdırılması və həyata keçirilməsi üçün əsas prioritet nüanslardır. Son 2 onillikdə müxtəlif populyasiyalar arasında qeyri-infeksion xəstəliklərin epidemioloji strukturunun və keyfiyyət göstəricilərinin qiymətlən-dirilməsi üçün müvafiq xəstəliklər üçün risk amillərinin yayılmasının öyrənilməsi əsas istiqamət kimi seçilmişdir [1]. Xüsusilə kardio-vaskulyar xəstəliklər, o cümlədən işemik ürək, xəstəlik riskini xarakterizə və müəyyən edən əsas risk amilləri arasında arterial hipertenziya, siqaretçəkmə, piylənmə, qlükozaya qarşı tolerantlığın pozulması, hipodinamiya, kişi cinsinə mənsub olma, yaş, genetik amillər, hiperxolesterinemiya və s. xüsusi əhəmiyyət kəsb edir [2]. Rusiya Federasiyasının əhalisi üçün bu amillərin yayılması xüsusiyyətləri və onların ürəyin işemik xəstəlikləri ilə əlaqəsi əsasən rusiyanın Avropoid populyasiyasında öyrənilmişdir [3]. Rusiyanın milli tərkibinin müxtəlifliklərinə baxmayaraq, hətta keçmiş SSRİ dövləti ərazisində olan millətlər arasında da ürəyin işemik xəstəliklərinin ərazi və etnik baxımından öyrənilməsinə dair çox az elmi-tədqiqat işləri vardır. Müxtəlif tədqiqat işləri zamanı fərqli, xüsusilə də həddən artıq ziddiyətli iqlim, coğrafi və sosial-iqtisadi şərtlər daxilində yaşayan yerli və yerli olmayan populyasyaların ürək-damar xəstəliklərinin yayılması və risk amillərində əhəmiyyətli fərqliliklər ola biləcəyi müşahidə edilmişdir. Bu fərqliliklərin meydana gəlməsində yalnızca mühit amilləri deyil, genetik amillər də rol oynaya bilər [4]. Ürək-damar xəstəliklərinə qarşıgenetik meylliliklərin öyrənilməsi baxımından apolipoprotein E geni mühüm əhəmiyyət kəsb edir [5,6,7]. Bu genin polimorfizmi və qandakı müxtəlif lipid fraksiyalarının və bu yolla ürək-damar və neyrodegerativ xəstəliklərin meydana gəlməsi arasında asılılıq mövcuddur. Dünya üzrə müxtəlif insan populyasiyalarında aparılan tədqiqatlar zamanı, genotipdə E4 allelinin olması qandakı aterogen lipid miqdarı arasında əlaqə olduğu müşahidə edilmişdir [8,9]. Allel E4 ilə qanda ümumi xoleserin və çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin miqdarının yüksəlməsi və yüksək sıxlıqlı lipoproteinlərin miqdarının azalması arasında əlaqə vardır. Dünya elmi ədəbiyyatının göstəricilərini analiz edərkən, həm kişilər, həm də qadınlarda E4 alleli ilə koronar ürək patologiyalarının inkişafı arasında əlaqənin olduğunu müşahidə etmək olur [7]. Kəskin miokard infarktı olmuş xəstələrdə E4 allelinin rast gəlinməsinin yüksək, E2 allelinin rast gəlinməsinin isə aşağı səviyyədə olduğu müşahidə edilir. Son 15 ildə qan-dövranı xəstəliklərinin yayılmasında 34% yüksəlmə qeydə alınmışdır. Mütəxəsislər ürək-damar xəstəlikləri üçün risk amili təşkil edən amillərin yayılmasının qarşısını almaq mümkün olmazsa bu istiqamətdə vəziyyətin daha da ağırlaşa biləcəyini vurğulayırlar [8, 10].

Dünya üzrə ən çox hallarda ölümə səbəb olan ürək-damar xəstəliklərinə (ÜDX) əsasən ürəyin koronal xəstəliyi (ÜKX), infarkt, ürəyin revmatik xəstəliyi (ÜRX) və kardiomiopatiyalar aiddir. 20-ci əsrin əvvəllərində ÜDX xəstəliklərdən ümumi ölüm hallarının 10%-inə səbəb olduğu halda, 2001-ci ilin məlumatına görə bu göstərici yüksələrək 30% təşkil etmişdir [11]. Yaşayış səviyyəsi orta və aşağı olan ölkələrdə isə ÜDX ümumi xəstəliklərdən ölüm hallarının 80%-ə qədərinin səbəbini təşkil edir. 2020-ci ildən, ÜDX-nin bu ölkələrdə ölümün və əlilliyin əsas səbəbi olacağı düşünülür. İl ərzində ÜDX ölüm halları ümumi bütün səbəblərdən ölüm hallarının təxminən 9%-ni əhatə edir [12]. ÜDX xəstəliklərinə ürək əzələsinin və damarlarının da xəstəlikləri daxil olmaqla çoxsaylı xəstəlik və patologiyalar aiddir. ÜDX üçün potensial risk amillərinə hipertenziya, tütünçəkmə, fiziki passivlik, aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin miqdarının artması, diabet və bir sıra əlaqədar metabolik risk amilləri aiddir. İlk dəfə 1961-ci ildə “Framingham Heart Study” tədqiqatının həmin ilki nəticələrinə əsasən qanda xolesterinin miqdarının yüksək olması, tütünçəkmə, hipertenziya və şəkərli diabet kimi halların gələcək ÜDX üçün risk amili xarakteri daşıdığı əsaslandırılmışdır. Qeyd edək ki, “Framingham Heart Study” (FHS) uzunmüddətli ÜDX-nə dair aparılan tədqiqatdır. Tədqiqat 1948-ci ildə başladılmışdır və ilk olaraq, ABŞ-ın Masaçusets ştatının Framinqhem şəhərinin 5209 nəfər qadın və kişi olmaqla sakinləri obyekt kimi götürülmüşdür. Hal-hazırda həmin şəxslərin 3-cü nəsil varisləri tədqiqatın obyektidir [13]. Tədqiqatın əsas məqsədləri ürək damar xəstəlikləri üçün əsas risk amilləri, onların xarakteri, nəsildə nəsilə ötürülməsi, mühit amilləri, həyat tərzi və s. kimi nüansların ÜDX-nin meydana gəlməsində rolunun, müvafiq xəstəliklərin illər üzrə epidemioloji xüsusiyyətləri və illər keçdikcə elmi-texniki tərəqqinin müvafiq xəstəliklərin profilaktikası, diaqnostikası və müalicəsinə verdiyi töhvələr və effektivliklərinin öyrənilməsidir. Əksər ürək-damar xəstəlikləri infeksion proseslərlə müqayisədə daha çox ateroskleroz mənşəli olur [14,15,16,17].

Əvvəl aparılmış elmi-tədqiqat işləri zamanı ÜDX üçün əsas risk amillərinin hipertenziya, diabet və hiperxolesterinemiya olduğu qeyd olunsa da, bəzi tədqiqatlar zamanı adı çəkilən halların olmadığı bir çox hallarda da damar patologiyalarının inkişafı müşahidə edilmişdir. Həqiqətən də, damar xəstəliklərinin ilk əlamətləri müşahidə olunmağa başlayan şəxslərin yarısından çoxunda yuxarıda sadaladığımız ÜDX üçün “ənənəvi” risk amillərinin heç biri qeydə alınmamışdır. Buna baxmayaraq, bu göstəricilər bütün populyasiyalar üçün keçərli hesab olunmur [18, 19]. FHS tədqiqatçılarının hesabatına görə ürəyin koronal xəstəliyi (ÜKX) olan xəstələrin 50%-ində ümumi xolesterin miqdarı (total xolesterin) ≤240 mg/dl və 20%-ində bu göstərici

Yüksək qan təzyiqinin profilktikası, diaqnostikası və müalicəsi üzrə beynəlxalq komitənin 1997-ci ildə dərc edilmiş 6-cı hesabatında hipertenziya halını sistolik təzyiqin ≥140 mmHg, diastolik təzyiqin isə ≥90 mmHg olması yaxud mütəmadi olaraq hipotenziv vasitələrin qəbul edilməsi halı kimi qəbul edilmişdir. Çoxsaylı müşahidə xarakterli tədqiqat işləri yüksək qan təztiqi ilə ÜDX arasında güclü əlaqənin olduğunu göstərmişdir. Bu əlaqə, həm kişilər, həm qadınlar, həm gənc, həm də gənc şəxslər arasında da gözlənilir [24,25].

1-ci və 2-ci tip şəkərli diabeti olan şəxslərin ürək-damar xəstəliklərinin bütün formaları üçün riskləri vardır. Tədqiqatlar zamanı şəkərli diabeti olan ürək xəstələri arasında ölüm halları, şəkərli diabet olmayan müvafiq xəstələrlə müqayisədə yüksək olmuşdur. Hiperqlikemiya ürək xəstəlikləri üçün yüksək risk amili xarakteri daşıyır və şəkərli xəstələrdə müşahidə edilən şişmanlıq və dislipidemiya kimi digər xüsusiyyətlərdən asılı deyil. Qanda qlükozanın miqdarına düzgün nəzarət edildikdə diabetli xəstələrin mikrovaskulyar ağırlaşma riskləri əhəmiyyətli dərəcədə azalır. Buna baxmayaraq, diabet xəstələrində qanda şəkərin miqdarına düzgün nəzarət artıq baş vermiş ürək-damar xəstəliyinin aradan qaldırılmasına səbəb olmasa da, ürək xəstəliyinə qarşı icra edilən müalicədə əvvəlki halla müqayisədə daha effektiv nəticələr əldə edilə bilir [26,27].

        Xolesterin demək olar ki, bütün hüceyrələrdə sintez edilir və onun miqdarı insanın qidalanmasından əhəmiyyətli dərəcədə asılıdır. Lipid hipotezinə əsasən xolesterinin xüsusilə aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin miqdarının yüksək olması ateroskelroz ehtimalını artırmaqla dolayı yolla ürəyin koronal mənşəli xəstəliklərinin inkişafında müstəsna rola malikdir. Çoxsaylı tədqiqatlar qanda ümumi xolesterinin miqdarı ilə ürək xəstəlikləri riski və müvafiq xəstəliklərdən ölüm halları arasında əlaqə olduğu qeyd edilmişdir ki, bu hal əsasən orta yaş əhalidə özünü biruzə verir. Çoxsaylı elmi-tədqiqat işləri ürəyin damar mənşəli xəstəlikləri və qandakı ümumi xolesterin miqarı arasında dozadan asılı əlaqənin olduğu sübut etmişdir. Çoxsaylı Risk Amillərinə Müdaxilə eksperimentləri nəticəsində 300000 çox kişi müayinələr cəlb edilmiş və qandakı ümumi xolesterin və yaşla əlaqədar meydana ürəyin damar mənşəli xəstəlikləri arasında əyrixəttli əlaqə müşahidə edilmişdir. Müvafiq araşdırma zamanı qanda ümumi xolesterin miqdarı ≥240 mg/dL olan şəxslərlə, qanda ümumi xolesterinin miqdarı

Bir sıra pis vərdişlərin də ÜDX-nin inkişafında rolu vardır. ABŞ-ın bir çox ştatlarında marixuananın satışı və idxalı qanuniləşdirilmişdir ki, bu Amerikalılar arasında müvafiq bitkidən alınan mərhsulların istifadəsi halları da artmışdır. Marixuananın istifadəsinin yüksəlməsi bu halın törədəcəyi riskləri və “faydalarını” bir daha aktual edir [31,32,33]. Bu məsələnin aktual olduğu sahələrdən biri də ürək-damar xəstəlikləridir. Marixuana ürək-damar sisteminin sağlamlığına bir neçə yolla təsir göstərə bilər. Digər psixoaktiv dərman vasitələri kimi presipitasiya hadisələrinə hemodinamik təsir göstərə bilər. Marixuanadakı aktiv inqredient Δ9-tetrahidrokan-nabinol (THC) maddəsi olub, kannabin reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqəyə girərək psixoaktiv effekt törədir [34,35,36,37]. Bu reseptorlar beyin, beyin damarlarında, miokarda, tac damarların endotelində və saya əzələləri də daxil olmaqla bütün bədən boyunca yayılmışdır. İn vitro və heyvanlar üzərində aparılmış tədqiqatlar zamanı THC maddəsinin insanın kardiomiositlərindəki və damarların saya əzələlərindəki kannabin reseptorlarını modulə edərək işemiyaya səbəb ola biləcəyi qeydə alınmışdır [38,39,40,41]. İn vitro tədqiqatlar həmçinin THC maddəsinin qlükoza və lipid metabolziminin tənziminə təsir göstərərək vaskulyar risk amilləri üzərində effektə malik olduğunu göstərmişdir [42,43,44]. Hüceyrə səviyyəsində THC iltihabi sitokinlərin ifrazına, lipid mübadiləsində dəyişikliklərə səbəb ola bilir və reaktiv oksigen birləşmələrinin meydana gəlməsinə gətirib çıxarır [45,46,47]. Bu təsirlər damar xəstəliklərinin inkişafı üçün potensial səbəbləri təşkil edir. Marixuananın istifadəsinin ən çox tətbiq edilən qəbul forması olan marixuanaçəkmə zamanı tütünçəkmə ilə müqayisədə qandakı karboksihemoqlobinin səviyyəsi 5 dəfə və inqalyasiya edilən qətran miqdarı isə 3 dəfə yüksək olur [48,79,50]. Tədqiqatlar zamanı passiv marixuanaçəkmənin laboratoriya siçanlarında endotelial problemlərə səbəb olduğu qeydə alınmışdır [51].

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Celermajer DS, Chow CK, Marijon E, et al. Cardiovascular disease in the developing world: prevalences, patterns and the potential of early disease de-tection. J Am Coll. Cardiol. 2012; 60(14):1207-1216.
2.Murray CJL, Lopez AD. Global burden of disease and injury series. Vols. I and II, Global Health Statistics. Boston: Har-vard School of Public Health 2013; p.4.
3.Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Epidemiology of cardio-vascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 2008; 9(12 Suppl):16-23.
4.Cannon CP. Cardiovascular disease and modifiable cardiometabolic risk factors. Clin Cornerstone 2007; 8(3):11-28.
5.Mahmood SS, Levy D, Vasan RS, Wang TJ. The Framing-ham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective. Lancet 2014; 383(9921):999-1008.
6.Braunwald E. Shattuck lecture--cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and oppor-tunities. N Engl J Med. 1997; 337(19):1360-1369.
7.Kannel WB. Range of serum cholesterol values in the pop-ulation developing coronary artery disease. Am J Cardiol. 2010; 76(9):69C-77C.
8.Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Compari-son of C–reactive protein and low–density lipoprotein cho-lesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2017; 347(20):1557-1565.
9.Khot UN, Khot MB, Bajzer CTet al.  Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart dis-ease. JAMA. 2012; 290(7):898-904.
10.Greenland P, Knoll MD, Stamler J, et al. Major risk factors as antecedents of fatal and nonfatal coronary heart disease events. JAMA. 2011; 290(7):891-897.
11.Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12–yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care.2012; 16(2):434-444.
12.Franklin SS, Khan SA, Wong ND, et al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation. 2013; 100(4):354-360.
13.van den Hoogen PCW, Feskens EJ, Nagelkerke NJ, et al. The relation between blood pressure and mortality due to coronary heart disease among men in different parts of the world. Seven Countries Study Research Group. N Engl J Med. 2000; 342(1):1-8.
14.Rodgers A, MacMahon S. Blood pressure and the global burden of cardiovascular disease. Clin Exp Hypertens. 2015; 21(5-6): 543-552.
15.Wingard DL, Barrett–Connor E. Heart disease and diabe-tes. In: Harris MI, Cowie CC, Stern MP, et al. Diabetes in America, 2nd edition. Bethesda, MD: U.S. Department of Health and Human Ser-vices, pp. 429-448, 2014.
16.Bierman EL. George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenesis in diabetes. Arterioscler Thromb. 2012; 12(6):647-656.
17.Herlitz J, Karlson BW, Edrardsson N, Emanuelsson H, Hjalmarson A. Prognosis in diabetics with chest pain or oth-er symptoms suggestive of acute myocardial infarction. Cardiology. 2011; 80(3-4):237-245.
18.Miettinen H, Lehto S, Salomaa V. et al. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction. The FINMONICA Myocardial Infarction Register Study Group. Diabetes Care. 2016; 21(1):69-75.
19.The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long–term complications in insulin–dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 2003; 329(14):977-986.
20.Durrington. P. Dyslipidaemia. Lancet 2003; 362(9385):717-731.
21.Prospective Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al.  Blood cholesterol and vascular mortal-ity by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of indi-vidual data from 61 prospective studies with 55,000 vascu-lar deaths. Lancet 2007; 370(9602):1829-1839.
22.Neaton JD, Wentworth D. Serum cholesterol, blood pres-sure, cigarette smoking, and death from coronary heart dis-ease: overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Arch Intern Med. 2010; 152(1):56-64.
23.Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP, et al. Serum total cholesterol and long-term cor-onary heart disease mortality in different cultures: Twenty-five-year follow-up of the seven countries study. JAMA. 2010; 274(2):131-136.
24.Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship be-tween serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor In-tervention Trial (MRFIT). JAMA. 2009; 256(20):2823-2828.
25.Law MR. Lowering heart disease risk with cholesterol re-duction: evidence from observational studies and clinical trials. Eur Heart J 2008; 1(Suppl S):S3-S8.
26.People’s Republic of China–United States Cardiovascular and Cardiopulmonary Epidemiology Research Group. An epidemiological study of cardiovascular and cardiopulmo-nary disease risk factors in four populations in the People's Republic of China. Baseline report from the P.R.C.–U.S.A. Collaborative Study. Circulation. 2007; 85(3):1083-1096.
27.Law MR, Wald NJ, Wu T, et al. Systemat-ic underestimation of association between serum cholester-ol concentration and ischaemic heart disease in observa-tional studies: data from the BUPA study. BMJ. 2004; 308(6925):363-366.
28.Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic le-sions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 2014; 92(5):1355-1374.
29.Libby P. Atherosclerosis: the new view. Sci Am. 2002; 286(5):46-55.
30.Fuster V. Elucidation of the role of plaque instability and rupture in acute coronary events. Am. J. Cardiol. 2015; 76(9):24C-33C.
31.National Institutes of Health. Prevalence of marijuana use among U.S. adults doubles over past decade. 21 October 2015. Accessed at www.nih.gov/news-events/news-releases/prevalence-marijuana-use-among-us-adults-doubles-over-past-decade on 16 December 2016.
32.Centers for Disease Control and Prevention. Heart disease facts. Updated 24 August 2017. Accessed at www.cdc.gov/heartdisease /facts.htm on 17 December 2016.
33.Centers for Disease Control and Prevention. Underlying cause of death, 1999-2015. 2017. Accessed at https://wonder.cdc.gov/ucd-icd10.html on 17 December 2016.
34.Williams MJ, Restieaux NJ, Low CJ. Myocardial infarction in young people with normal coronary arteries. Heart. 1998;79:191-4. [PMID:9538315]
35.Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. J Am Chem Soc. 1964;86:1646-7. doi:10.1021/ja01062a046.
36.Svıґzenskaґ I, Dubovyґ P, Sulcovaґ A. Cannabinoid receptors 1 and 2 (CB1 and CB2), their distribution, ligands and functional involvement in nervous system structures—a short review. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90:501-11. [PMID: 18584858] doi:10.1016/j.pbb.2008.05.010
37.Pacher P, Baґ tkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev. 2006;58:389-462. [PMID: 16968947].
38.Mukhopadhyay P, Mohanraj R, Baґ tkai S, Pacher P. CB1 cannabinoid receptor inhibition: promising approach for heart failure? Congest Heart Fail. 2008;14:330-4. [PMID: 19076859]
39.Coskun ZM, Bolkent S. Biochemical and immunohistochemical changes in delta-9-tetrahydrocannabinol-treated type 2 diabetic rats. Acta Histochem. 2014;116:112-6. [PMID: 23845579] doi:10.1016/j.acthis.2013.05.013
40.Levendal RA, Schumann D, Donath M, Frost CL. Cannabis exposure associated with weight reduction and s-cell protection in an obese rat model. Phytomedicine. 2012;19:575-82. [PMID: 22421529] doi:10.1016/j.phymed.2012.02.001
41.Katoor A, Mehta JL. Marijuana and coronary heart disease. American College of Cardiology. 22 September 2016. Accessed at www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/09/22/08/58 /marijuana-and-coronary-heart-disease on 17 December 2016.
42.Singla S, Sachdeva R, Mehta JL. Cannabinoids and atherosclerotic coronary heart disease. Clin Cardiol. 2012;35:329-35. [PMID: 22278660] doi:10.1002/clc.21962
43.Maccarrone M, Bab I, Bıґroґ T, et al. Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol Sci. 2015;36:277-96. [PMID: 25796370] doi: 10.1016/j.tips.2015.02.008
44.Wu TC, Tashkin DP, Djahed B, Rose JE. Pulmonary hazards of smoking marijuana as compared with tobacco. N Engl J Med. 1988; 318:347-51. [PMID: 3340105]
45.Wang X, Derakhshandeh R, Liu J, et al. One Minute of Marijuana Secondhand Smoke Exposure Substantially Impairs Vascular Endothelial Function. J Am Heart Assoc. 2016;5. [PMID: 27464788] doi:10.1161/JAHA.116.003858
46.National Institute for Health Research. Prospero International Prospective Register of Systematic Reviews. 2017. Accessed at www .crd.york.ac.uk/PROSPERO/#index.php on 24 October 2016.
47.National Organization for the Reform of Marijuana Laws. Alaska laws & penalties. 2017. Accessed at http://norml.org/laws/item /alaska-penalties on 18 December 2016.
48.Higgins JP, Altman DG, Gшtzsche PC, et al; Cochrane Bias Methods Group. The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011; 343:d5928. [PMID: 22008217] doi:10.1136/bmj.d5928
49.Wells GA, Shea B, O’Connell D, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analyses. 2014. Accessed at www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp on 29 September 2017.
50.Berkman ND, Lohr KN, Ansari M, et al. Grading the Strength of a Body of Evidence When Assessing Health Care Interventions for the Effective Health Care Program of the Agency for Healthcare Research and Quality: An Update. Methods Guide for Comparative Effectiveness Reviews. (Prepared by theRTI-UNC Evidence-based Practice Center under contract No. 290-2007-10056-I.) AHRQ publication no. 13(14)-EHC130-EF. Rockville: Agency for Healthcare Research and Quality; November 2013. Accessed at https://ahrq-ehc-application.s3.amazonaws.com/media /pdf/methods-guidance-grading-evidence_methods.pdf on 17 August 2017.
51.Penner EA, Buettner H, Mittleman MA. The impact of marijuana use on glucose, insulin, and insulin resistance among US adults. Am J Med. 2013;126:583-9. [PMID: 23684393] doi:10.1016/j.amjmed .2013.03.002