SAĞLAMLIQ

ENDOTOKSİNİN BÖYRƏK KANALCIQLARININ İLTİHABİNDA ROLU

02-07-2019

Endotoksin qram mənfi bakteriya hüceyrələrinin divarının bir parçası olub, canlı orqanizmə daxil olduqda kəskin iltihabi prosesin yaranmasına səbəb olur. Əldə olunan məlumatlara görə endotoksin müxtəlif formalı bağırsaq çöplərinin (E. Coli, Proteus, Pseeudomonas, Entrobakter, Moroxella) divarında olan lipopolisaxariddir (1,2).

E. coli bağırsaq çöpləri bağırsaq mikroflorasının tərkibində ən çox rast gəlinən, fakultativ anaerob qram mənfi bakteriyalardan biridir. E. Coli ilk dəfə 1985 ci ildə alman pediatrı Teodor Eşerix tərəfindən uşaqların bağırsaq möhtəviyyatında təyin edilmişdir (3).

Qram neqativ bakteriyaların hüceyrə divarı daxilində peptidoqlikan təbəqə, xaricdə lipopolisaxaridlər, zülalar və fosfolipidlərdən əmələ gəlir. Bakterial hüceyrənin sürətli böyüməsi və ya hüceyələrin zədələnməsi nəticəsində xaricə çıxmış endotoksin, sepsis endotoksemiyasında açar funksiya kimi prosesi işə salır (4). Endotoksin ifadəsinə ekvivalent olaraq, başqa adla lipopolisaxarid (LPS)-də deyilir. Karbohidrat zəncirinə dəyişkən (variable) O- antigen karbohidrat (əlavə) birləşir. O- antigen hər bakteriya üçün fərqli olub, antigenin serotipini müəyyənləşdirir (5).

Ədəbiyyat məlumatlarında, endotoksemiyanın miqdarından asılı olaraq, LPS-in orqanizmdə yaratdığı müxtəlif iltihabi təsirləri vardır. Aşağı dozalarda LPS, monosit və makrofaqları aktivləşdirir, eyni zamanda faqositlər tərəfindən α-şiş nekrozu faktoru (ŞNF)-un sintezinə səbəb olur. α-ŞNF isə interleykin (IL)-1–in əmələ gəlməsini provakasiya edir. Bu zaman, adheziya molekulları olan IL-6 və IL-8 sitokinləri də α-ŞNF-u və IL-1 tərəfindən stimulyasiya edilən endotel tərəfindən sintez edilir (6, 24).

İnfeksiya əleyhinə kəskin faza reaksiyası orqanizmin patologiyalara qarşı müdafiyyəsinin ən mühüm xüsusiyyətlərindən biridir. Kəskin faza reaksiyası amin turşu metobolizmindəki dəyişikliklər, kəskin faza zülalının sintezində yüksəlmə, artan qlikoneogenez, plazma tərkibində dəmir və sinkin miqdarında azalma, artan qan plazmasında mis və seruloplazmin səviyyələrini özündə əks etdirir. Sitokinlər və hormon səviyyələrindəki dəyişikliklər kəskin iltihabi reaksiyaların bir hissəsi kimi meydana gəlir. α-ŞNF və digər sitokinlər qanda dövr etməklə qaraciyərə çatdırılır, burada albumin sintezinə mane olur və kəskin faza zülallarının sintezini stimulyasiya edir. α-ŞNF və bəzi interleykinlər qanda dövr edərək, beyinə və hipofizə, buradan isə adrenokortikotrop hormonun (AKTH-un) ifrazına və plazmada kortizol səviyyəsinin yüksəlməsinə cavabdehdir. Kəskin faza reaksiyalarının ən mükəmməl indikatorları IL-1, α-ŞNF və IL-6-dır. İltihabi proseslər, peritonit və sepsis zamanı, bakteriyanın divarının zədələnməsi endotoksinin azad olmasına səbəb olur. Nəticədə azad olmuş endotoksin orqanizmin müxtəlif maye mühitlərinə: qana, beyin onurğa beyni mayesinə, bronxların seliyinə, sidiyə, və sair keçir.

Endotoksinin qana keçməsi endotoksemiya adlanır. Bu müxtəlif patofizioloji effektlər yaradır. Nəticədə, müxtəlif iltihabi reaksiyalar və təkrari (peritonit, fleqmona, sepsisemiya) törənir. Ilk öncə qanda sirkulyasiya edən lipid birləşən zülallarla (LBZ) birləşib, leykositlərin CD14 reseptorları ilə əlaqə yaradıb, kompleks şəklində (CD14/LPS- LPZ) səthində Toll şəkilli reseptor 4( TLR4) ekspresiya edən endotel hüceyrəsi ilə birləşir (7,26). Aktivləşmiş lipopolisaxarid- zülal kompleksi mononüklear faqositlərə təsir edərək onların şiş nekroz faktoru ( TNF- tumor necros factor) sekresiya etməsinə səbəb olur. Bu isə interleykin-1(İl-1) sintezinə səbəb olur. Şiş nekroz faktoru və interleykin-1 endotel hüceyrələrinə təsir etdikdə onlar interleykin -6, interleykin-8 və adheziya molekullarını sintez edirlər. Endotoksinin ilkin azad olması nəticəsində yaranan sitokin kaskad yerli iltihabi reaksiyanı qüvvətləndirir, leykositlərin endotelə adheziyasını sürətləndirir (5,25). Aşağı dozada endotoksin monosit və makrofaqları aktivləşdirərək sitokinlərin sekresiyasını azaltdığı halda, yüksək dozalarda endotel hüceyrələrini zədələyir, koaqulyasion kaskada başlanğıc verir (7,26). Bununlada sepsis iltihab maşınının işə düşməsi bir çox orqanların, eləcədə böyrəklərin toxuma və hüceyrələrində özünə məxsus zədələr törədir. Son illərdə endotoksinin təsirindən orqanizmdə baş verən dəyişikliklərin öyrənilməsi təbabətdə böyük naliyyət hesab olunur (8,9).

“Sepsis” yunan sözü olub, mənası “çürük, xarab olmuş” deməkdir. Əsasən, qan zəhərlənməsi kimi başa düşülən sepsis çoxsaylı orqan çatışmazlığı sindromunun inkişafını da özündə ehtiva edən orqanizmin iltihabi reaksiyasıdır. Başqa sözlə, sepsis şübhəli və ya təsdiq edilmiş infeksiya ilə əlaqəli sistematik iltihabi reaksiya sindromudur. Sepsis təkcə xəstəlik deyil, daha çox biokimyəvi reaksiyalar və iltihab mərhələləri ilə təşviq edilən, orqanizm ilə patogen amil arasında qarşılıqlı əlaqənin yekun nəticəsi olan heterogen sindromdur (10). Sepsisin klinik olaraq əks olunması patogenlərin infeksiya sahəsi, kliniki müdaxilələr, orqanizmin genetik və ümumi sağlamlıq vəziyyətini də əhatə edən bir çox faktordan asılıdır. Sepsis, şiddətli sepsis və septik şoka əlavə olaraq, maye resustasiya ilə geri dönüşü olmayan hipotensiya səbəb olan, orqanizmin infeksiya əleyhinə sistematik və zərərli reaksiyasıdır.

Şiddətli sepsis və ya septik şok hər il dünyada milyonlarla insana təsir göstərən bir patologiyadır. İnkişaf etmiş reanimasiya şöbələrində belə, sepsis hətta Amerika Birləşmiş Ştatları kimi inkişaf etmiş dövlətdə hər il milyonlarla insana təsir göstərir və onların iki yüz mindən çoxunda ölümlə nəticələnir, sepsis reanimasiya şöbələrində olan xəstələrdə birinci ölüm səbəbi kimi hələdə ön sıralardadır. Sepsis hemodinamik və metobolik dəyişikliklərlə xaraterizə olunan, orqan və toxumaların zədələnməsi və ölümü ilə nəticələnən tablodur (11,23). Sepsislə müşayiət olunan kəskin böyrək zədələnməsi (KBZ) orqanizmin ümumi xəstəlik vəziyyətidir və tipik işemik böyrək zədələnməsindən kanalcıq hüceyrələrin nekrozunun daha az olması ilə fərqləndirilir. Bu səbəbdən, sepsislə müşayiət olunan KBZ-dən əziyyət çəkən xəstələrdə böyrək disfunksiyasının kökündə duran mexanizmlər daha anlaşılmazdır (12). KBZ kəskin sepsis olan xəstələrin təxminən 50%-də baş verir və sepsislə KBZ-nin eyni zamanda baş verməsi yalnız sepsisdən ölüm riskini, demək olar ki, iki dəfə artırır. Müasir dövürdə sepsislə müşayiət olunan KBZ-nin heç bir məqsədyönlü müalicə üsulu mövcud deyil və son zamanlar aparılmış geniş klinik sınaqlarda bu xəstələr üçün optimal dəstəkləyici terapiya forması təyin edilməmişdir (13, 24). Bakteremiya qanda canlı bakteriyaların varlığını təsdiq edir. Lakin şiddətli sepsis və septik şokla təzahür edən nümunələrin 50%-ində qanda bakteriya koloniyalarını təsbit etmək olmur. Bu da öz növbəsində kəskin infeksiyanın orqanizmdə immun system və neyroendokrin sistemlərdə cavabı, sepsisin patogenezində vacib rol oynayır (14).

“Böyrəyin yüksək metabolik orqan kimi qiymətləndirilməsi ən azı 50 il bundan əvvəl Rodinin elektron mikroskopiya haqqında elmi işində və Krebsin biokimyəvi balans haqqında tədqiqatlarında öz əksini tapmışdır. Böyrəklərin orqanizmin daxili hemostazının saxlanılmasında əsas rola malikdir. Bunları nəzərə alsaq, orqanizmdə əmələ gəlmiş bütün artıq və toksiki maddələrin xaric olması böyrəklərin funksiyalarına öz təsirini göstərir. İstər işemiya, istərsə də endo və ekzotoksinlər böyrəyin morfofunksional vahidi olan nefronu zədələyir. Lakin, bu zədələnmələrin kökündə duran amilin tapılması, klinik praktikada xəstələrin vəziyyətini və simptomakompleksini araşdırmağa və müalicənin taktikasının seçilməsinə zəmin yaradacaqdır. Endotoksinlərin təsirindən boyrəkdə sepsis nəticəsində baş vermiş dəyişikliklərin klinikada kreatinin, sidik cövhəri, İL6, İL 2 və İL1-in miqdarının yüksəlməsi, hansı etiologiyalı törədicinin toksini olduğunu xəbər verimir (15).

Kəskin sepsis zamanı böyrək funksiyasının kəskin zəifləməsi yerli işemiya-nın, iltihabın və əlavə amillərin birlikdə təsiri nəticəsində meydana çıxır (16). Sepsislə müşayiət olunan KBZ-nin patogenezini digər KBZ formalarından fərqləndirən müstəsna əlamətlərin anlaşılması üçün sərf edilən çoxsaylı səylərə baxmayaraq, bir mühüm müşahidəyə lazımi diqqət yetirilməmişdir. Septik KBZ-nin həm eksperimental modelləri, həm də insan biopsiya, autopsiya materialları, ümumi funksiyanın çox vaxt kəskin zəifləməsinə baxmayaraq, böyrək kanalcıqlarının hüceyrə nekrozunun az olması ilə səciyyələnir (17).

Hazırki ədəbiyyat materiallarında KBÇ tam şəkildə izah edilməmişdir. Sepsis fonunda baş vermiş KBÇ olan xəstələrdə kəskin kanalcıq zədələnməsi kimi morfoloji zədələnmələri göstərən histoloji məlumatlarda çatışmazlıqlar vardır. Keçmiş ədəbiyyatların təhlili göstərir ki, sepsis haqqında əksər məlumatlar ölüm baş verdikdən sonra, günlərlə meyitdə tədqiqatlar aparılırdı. Nəticədə toxuma autolizi və meyitdə baş vermiş patofizioloji proseslərin interpretasiyası çətinlik törədirdi. Bunları nəzərə alaraq, son zamanlar 2 mühüm tədqiqatda ölümdən sonra götürülmüş autopsiyaya dair histopatoloji faktlar barədə hesabat verilib (18). Ümumi nəticə kimi, insan toxumasında və hüceyrələrdə mövcud məlumatlar hipoksiyanın və iltihabın sepsis fonunda baş vermiş KBÇ-nin əsas səbəbi olduğu hipotezini dəstəkləmir. Belə ki, bu proseslərdə yalnız məhdud sayda iltihab, koaqulyasiya və hüceyrə ölümü hallları müəyyənləşdirilmişdir. Sepsisə yoluxan xəstələrdə KBÇ ilə bağlı patofizioloji mexanizmlərin daha yaxşı araşdırılması, terapiyanın yeni metodlarının inkişafı üçün vacibdir. Bu tədqiqatların məqsədi iltihabi proses, koaqulyasiya sisteminin pozulması, hüceyrənin həyat dövriyyəsi də daxil olmaqla, insanda sepsis fonunda baş vermiş dəyişiklikləri öyrənməkdir. KBÇ-da qlomerulyar və tubulointerstisial sahələr üzrə histopatoloji dəyişiklikləri araşdırmaq və tədqiq etmək, o cümlədən tətbiq olunan yeni immunohistokimyəvi müayinələri bərpa etmək olmuşdur (19,23).

Ədəbiyyat məlumatlarda qeyd olunan əvvəlki tədqiqat işlərində, bu tədqiqatçılar qrupu tərəfindən aparılan araşdırmada endotoksin ilə başladılan septik KBÇ üçün siçanlar üzərində renal mikrosirkulasiya və kanalcıqlarda oksidləşmə təzyiqi arasındakı əlaqə yoxlanılmışdır (20, 24). Kanalcıqlarda oksidləşmə təzyiqinin qapalı şəkildə birləşməsi və dərhal peritubulyar kapilyarlarlarda zəif qan axınınını göstərmək üçün kanalcıq epitelilərində dehidrorodaminin oksidləşməsi və qan axınını müşahidə etmək üçün, böyrəklərin flyuoressent intravital video mikroskopiyasından istifadə edilmişdir (21,25). Xüsusilə, oksidləşmiş rodamin fluoresensiyaedici maddəsi canlılarda müşahidə olunan vakoullaşmış kanalcıq sitoplazmasını görməyə imkan verir. Kanalcıq hüceyrələrinin vakuolizasiyası septik KBÇ-nin daha çox rast gəlinən patologiyasıdır (22, 26).

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1. Beishuizen A., Thijs L. Endotoxin and the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis // Journal of endotoxin research, 2003, v.9, p. 3-24.

2. Działo J., Tokarz B., Deptuła W. Excitotoxicity and Wallerian degeneration as a processes related to cell death in nervous system // Arch. Ital. Biol., 2013, v.151, No 2, p. 67-75.

3. Воробьев А.А., Быков А.С., Пашков Е.П., Рыбакова А.М. Микробиология. Второе издание, Москва, Медицина, 2003, 330 с.

4. Levi ve ark 1997, Hardaway 2000, Levi ve ark 2000, Çöl ve Durgun 2004, Constable 2007.

5. Бельский В.В., Московцева А.И. Колонизация Escherichia coli кишечника и частота выявления плазмидных факторов множественной лекарственной устойчивости и колициногенности у детей на протяжении первого года жизни // Педиатрия, 2007, т.86, № 1, с. 25-28.

6. Hu P., Huang F., Niu J., Tang Z. TLR-4 involvement in pyroptosis of mice with pulmonary inflammation infected by Actinobacillus pleuropneumoniae // Wei Sheng Wu Xue Bao, 2015, v.55, No 5, p. 650-656.

7. Meunier E., Broz P. Interferon-induced guanylate-binding proteins promote cytosolic lipopolysaccharide detection by caspase-11 // DNA Cell Biol., 2015, v.34, No 1, p. 1-5.

8. Энукидзе Г.Г. Интегральные показатели концентрации бактериальных липополисахаридов и антиэндотоксиновового иммунитета у больных с женским бесплодием на фоне хронических воспалительных гинекологических заболеваний // Иммунология, 2007, № 6, с. 364-368.

9. Dong T., Liao D., Liu X., Lei X. Using Small Molecules to Dissect Non-apoptotic Programmed Cell Death: Necroptosis, Ferroptosis, and Pyroptosis // Chembiochem, 2015, v.21, p. 1010-1022.

10. Hasanov A.B., Ibishova A.V., Orujov M.T.Osmanov H.M.The Ultrastructural Changes in Renal Proximal Tubules During E. coli Endotoxemia. Conference: 6th International Symposium-cum-Training Course on Molecular Medicine and Drug Research At: Karachi, Pakistan. Volume: p. 67

11. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. NEngl J Med. 2003; 348: 138-150.

12. Arzu Ibishova, Adalat Hasanov, Mushfig Orujov, Shalala Ismayilova. The morphological changes in renal proximal tubules during E. Coli endotoxemia – electron microscopic study. Medicine Science 2018;7(1):151-3.

13. Çöl R, Keskin E. Effects of Platelet-activating Factor Receptor Antagonist (PAFRA) on Selected Inflammatory and Biochemical Parameters in Lipopolysaccharide-Induced Rat Endotoxemia Model. Kafkas Univ Vet Fak Derg. 2013, 19 (1): 97-102.

14. Klijn E, Den Uil CA, Bakker J, Ince C. The heterogeneity of the microcirculation in critical illness. Clin Chest Med. 2008; 29: 643–654).

15. (Cunningham PN, Dyanov HM, Park P, Wang J, Newell KA, Quigg RJ: Acute renal failure in endotoxemia is caused by TNF acting directly on TNF receptor-1 in kidney. J Immunol 168:5817–5823, 2002)

16. Langenberg C, Bellomo R, May CN, et al: Renal vascular resistance in sepsis. Nephron Physiol 2006, 104:p1-p11.

17. Diaz de Leon M, Moreno SA, Gonzalez Diaz DJ, Briones GJ: Severe sepsis as a cause of acute renal failure. Nefrologia 2006, 26:439-444

18. Mathiak G, Szewczyk D, Abdullah F, et al: An improved clinically relevant sepsis model in the conscious rat. Crit Care Med 2000, 28:1947-1952.

19. Miyaji T, Hu X, Yuen PS, et al: Ethyl pyruvate decreases sepsis-induced acute renal failure and multiple organ damage in aged mice. Kidney Int 2003, 64:1620-1631.

20. Hayashi H, Imanishi N, Ohnishi M, Tojo SJ: Sialyl Lewis X and anti-P-selectin antibody attenuate lipopolysaccharide-induced acute renal failure in rabbits. Nephron 2001, 87:352-360.

21. synthase reduces lipopolysaccharide-induced renal injury in the rat. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004, 31:842-846.

22. Soloviev A, Reznikov LL, Dinarello CA, et al: Endotoxemic acute renal failure is attenuated in caspase-1-deficient mice. Am J Physiol Renal Physiol 2005, 288:F997-F1004.

23. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Intensive Care Med. 2008 Jan; 34(1):17-60.[PubMed] [Ref list]

24. Lu YH, Liu L, Qiu XH, et al. Effect of early goal directed therapy on tissue perfusion in patients with septic shock.World J Emerg Med. 2013; 4(2):117-22. [PubMed] [Ref list]

25. Jiang Y, Xu J, Zhou C, et al. haracterization of cytokine/chemokine profiles of severe acute respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Apr 15; 171(8):850-7. [PubMed] [Ref list]

26. Gong XW, Jiang Y Sheng Li et al. Structure, function and modulation of actin-related protein 2/3 complex 2004 Oct; 35(4):306-10.[PubMed] [Ref list].