SAĞLAMLIQ

HEMOQLOBİNOPATİYA VƏ ONUN ÖYRƏNİLMƏSİNİN TARİXİ İNKİŞAFI

03-06-2019

Hemoqlobinopatiyaların elmi tədqiqatında əsas kəşflər ancaq molekulyar genetik yanaşmalarla deyil, həmçinin ötən əsrin birinci yarısından etibarən fiziki, kimyəvi və fizioloji yanaşmaların tətbiqi nəticəsində meydana çıxmışdır [1]. Bu sahənin inkişafında təkan verici hadisə Maks Perutzun hemoqlobin molekulunun strukturunu təsviri ilə başlamışdır (2). Rentgen kristalloqrafiya metodu ilə hemoqlobinin üç-ölçülü fəza quruluşunu təsvir etdiyinə görə o, 1962-ci ildə kimya sahəsində Nobel mükafatı almışdır. Bunun davamı olaraq, Erni Hyuens və həmkarları 1964-cü ildə hemoqlobin ontogenezini təsvir etmiş, embrional, fetal və postnatal hemoqlobinin tərkib hissələrinin fərqli olduğunu aşkar etmişlər [3].

XIX əsrdən XX əsrin ortalarınadək. Hemoqlobinopatiyalar arasında ilk elmi tədqiqat obyektinə çevrilən oraqvari hüceyrə anemiyası (OHA) olmuşdur. XIX əsrin əvvəllərindən etibarən bir sıra müəlliflər zənci qullar arasında autopsiya zamanı dalağın müşahidə olunmaması, kəskin oynaq ağrıları, sarılıq və ayaqlarda yaraları olan xəstələr təsvir etmişlər ki, bunların sonradan OHA-nın əlamətləri olması müəyyən edilmişdir [4]. Amma OHA-nın yeni bir xəstəlik kimi kliniki təsvirini ilk dəfə 1910-cu ildə Ceyms Herrik vermişdir [5]. O, Qrenadadan olan tələbədə kəskin anemiyanın səbəbinin qan yaxmasında müşahidə olunan, quruluşuna görə orağa bənzəyən eritrositlərlə bağlı olduğunu qeyd etmişdir. 1930-cu illərdə Diggs və Çinq OHA-da müşahidə olunan ağrı krizinin patoloji quruluşlu eritrositlərin kiçik damarların mənfəzində ilişib qalması ilə bağlı olduğunu izah etdilər [6]. 1950-ci illərdə Paulinq və İnqram hər biri müstəqil olaraq OHA xəstələrinin Hb molekulunun quruluşunun normal Hb-dən fərqli olduğunu və bu fərqli strukturun β-qlobin zəncirindəki 6-cı amin turşu valinin qlutamin turşusu ilə əvəz olunması nəticəsində meydana çıxdığını aşkar etdilər [7,8]. Sonradan 1963-cü ildə Qoldştayn tərəfindən bu amin turşu dəyişikliyi deşifrə olunmuş və buna β-qlobin geninin 6-cı kodonunda T>A mutasiyasının səbəb olması aşkarlanmışdır. 1950-ci illər ərzində müxtəlif tədqiqatçı qruplar tərəfindən digər normal hemoqlobin fraksiyaları, C, D və E hemoqlobin variantları kəşv olunmuşdur [9,10].

Talassemiya ilk dəfə Tomas Kuli və həmkarı Perl Li tərəfindən 1925-ci ildə təsvir olunmuşdur [11]. Ötən əsrin 40-cı illərində müəyyən oldu ki, talassemiya Mendel qaydalarına əsasən resessiv yolla ötürülən irsi xəstəlikdir [12]. Bunun əsasında, ‘talassemiya major’ və ‘talassemiya minor’ terminləri elmə gətirildi [13]. 1950-ci illərin sonlarında artıq α, β və ????-qlobin zəncirlərinin amin turşu ardıcıllığı tam müəyyən olunmuşdu və bunun əsasında İnqram və Stretton talassemiyanın α və β növləri olduğunu irəli sürdülər [14]. 1960-cı illərdə tədqiqatçılar əsasən talassemiyanın patofizioloji mexanizmlərini araşdıraraq bu xəstələrdə müşahidə olunan qeyri-effektiv eritropoezi və onların sümük iliyində sərbəst qalmış α zəncirin eritropoetik sələf hüceyrələrdə toplanmasını aşkar etmişlər [15]. 1960-cı illərin ən önəmli kəşvi isə Vezarel və Kleqin α, β, δ və ????-qlobin zəncirlərinin xromatoqrafik yolla ayrılması və kəmiyyət analizini aparmağa imkan verən yeni metod hazırlamalarıdır [16].

XX əsrin ikinci yarısı. Ötən əsrin 60-70-ci illərində molekulyar genetikanın inkişafı nəticəsində mRNT və cDNT-dən istifadə etməklə qlobin zəncirlərinin sintez mexanizmi öyrənilməyə başlanıldı və ilk dəfə Hb Barts xəstəliyində α-qlobin zəncirinin ümumiyyətlə sintez olunmaması, β-talassemiyanın isə β-qlobin mRNT-nin defisiti nəticəsində meydana gəlməsi aşkar olundu [17]. Klinik fronda isə, 1970-ci illərdə bu xəstələrə qanköçürmə və ilk xelyator terapiya – dərialtı deferoksamin tətbiq edilməyə başlanıldı [18]. 1970-ci illərin sonlarında artıq tədricən qlobin genlərinin nukleotid ardıcıllığı öyrənildi və β-qlobin geninin 11-ci xromosomda yerləşməsi müəyyən oldu. Bu illərdə ardıcıl olaraq restrikisiya fraqmentinin uzunluq polimorfizmi (RFLP), Souzern blottinq, linkec metodlarının tətbiqi və 1985-ci ildə polimeraz zəncirvari reaksiyanın (PZR) kəşvi qlobin genlərinin molekulyar əsasını ətraflı öyrənməyə imkan verdi [19,20]. Molekulyar genetikanın inqilablarından biri olan PZR-in kəşvi qlobin genlərinin nukleotid ardıcıllığını birbaşa analiz etməyə imkan verdi və bu kəşvə görə Kari Mullis 1992-ci ildə kimya sahəsində Nobel mükafatına layiq görüldü [21]. 1980-ci illərin sonları 1990-cı illərin əvvəllərində isə ontogenetik Hb keçidini (‘Hb switching’) tənzimləyən requlyator mexanizmlər, transkripsiya faktorları, qlobin gen klasterlərinin strukturu, β-lokus kontrol nahiyə (β-LCR) və α-lokus kontrol nahiyə (α-LCR) aşkar edildi [22,23].

1982-ci ildə bu xəstələrin müalicəsində əldə edilmiş ən böyük tarixi nailiyyət – ilk radikal müalicə üsulu olan sümük iliyi transplantasiyası həyata keçirildi [24]. Fetal hemoqlobinin (HbF) oraqvari hüceyrə hemoqlobininin (HbS) polimerləşməsini və patofizioloji effektini inhibisiya etməsi aşkar olunduqdan sonra isə, 90-cı illərdə böyüklərdə HbF-in reaktivasiyası və ya onun repressiyasının qarşısının alınması istiqamətində bir sıra sitotoksik preparatlar sınaqdan keçirilsə də, bunlardan yalnız hidroksiuriyanın bugünədək Avropa və ABŞ-da istifadəsinə icazə verilmişdir [25]. 90-cı illərin sonlarında isə artıq ilk oral xelyator Deferipronun istifadəsi leqallaşır [26].

Hemoqlobinopatiyaların prenatal diaqnostikası ilk dəfə 1974-cü ildə, döldən qan nümunəsi götürülməsi mümkün olduqdan sonra aparılmağa başlanılmışdır [27]. Fetal qan nümunəsində qlobin zəncirin sintezinə və zəncir nisbətinin təyininə əsaslanan bu ilkin metod uzun müddət hemoqlobinopatiyaların bir sıra növlərinə uğurla tətbiq olunsa da [28], hamiləliyin 18-ci həftəsindən tez aparılmasının mümkün olmaması yeni metodlar axtarışına vadar edirdi. Hemoqlobinopatiyaların molekulyar-genetik əsasları öyrənilməyə başlanıldıqdan sonra, 1980-ci ildən etibarən artıq hamiləliyin 16-cı həftəsindən etibarən aparılması mümkün olan amniotik mayedə dölün DNT analizi tətbiq olunmağa başlanıldı [29]. Bununla yanaşı, alternativ olaraq xorion xovlarının biopsiyası da fetal DNT mənbəyi olaraq istifadə olunmağa başladı ki, o amniosentezə nisbətən daha riskli prosedur olsa da, hamiləliyin 12-ci həftəsindən etibarən müayinə etmək imkanı verirdi [19].

XXI əsr. XXI əsrin əvvəllərində artıq α və β-talassemiyanın molekulyar əsasları, əksər populyasiyaların mutasiya spektrləri və ATR-X, TF11H, GATA1 və BCL11A kimi trans-requlyator faktorlar elmə məlum idi [30,31]. Əsrin ilk on illiyi ərzində ontogenetik Hb keçidində HBS1L-MYB inter-genik nahiyəsinin və KLF1-in tənzimləyici rolu aşkar edildi və hemoqlobinopatiyaların fenotipik təzahürünə təsir edən digər trans-elementlərin axtarışı üçün genom səviyyəsində assosiasiya tədqiqatları aparılmağa başlanıldı [32,33,34].

Yeni əsrin demək olar ki bütün qabaqcıl tədqiqatçı qrupları öz diqqətlərini OHA və talassemiyanın müalicəsində yeni cığır olan gen terapiyasına yönəltmişdilər [35,36]. İlk dəfə anadangəlmə immundefisitli xəstələrdə uğurla tətbiq olunsa da [37], hemoqlobinopatiyalarda requlyasiya olunan, eritroid-spesifik, yüksək səviyyəli qlobin ekspressiyasının təmin edilməsinə olan tələb belə xəstələrdə gen terapiyanı praktiki olaraq xeyli qəlizləşdirirdi [38]. Bu gün gen terapiya tədqiqatlarında əsasən iki yanaşma mövcuddur: hüceyrəyə sağlam genin yeridilməsi və gen redaktəsi. Eksperimental tədqiqatlarda viral vektorlar vasitəsilə gen yeridilməsi texnologiyası ilə β-qlobin gen [39], oraqlaşma əleyhinə β-qlobin gen [40] və ????-qlobin gen yeridilməsi [41], ????-qlobin induksiyası [42] və ????-qlobin repressorunun susdurulması [43] yanaşmaları tətbiq edilirdi. Gen redaktəsi isə əsasən ZFN [44], TALEN [45] və daha geniş yayılmış CRISPR-Cas9[ 46] texnologiyaları ilə həyata keçirilirdi. Gen terapiyası ilk dəfə 2010-cu ildə Fransada β-talassemiya xəstəsinə uğurla tətbiq olunmuş [47], 22 xəstədən ibarət beynəlxalq klinik sınağın nəticələri isə 2018-ci ilin birinci yarısında dərc olunmuşdur [48]. Hal-hazırda ABŞ və Avropada vektor və CRISPR-Cas9 texnologiyalarına əsaslanan gen terapiyanın bir sıra klinik sınaqları davam etməkdədir [38,36].

Azərbaycanda talassemiyaya rast gəlinməsi haqqında məlumata ədəbiyyatda 1960-cı illərdən etibarən rast gəlinməyə başlasa da [49,50], ölkədə talassemiyanın yayılma tezliyi ilk dəfə 1981-ci ildə Rüstəmov və əməkdaşları tərəfindən tədqiq olunub [51]. Azərbaycanın 26 administrativ bölgəsini əhatə edən və 6069 nəfər üzərində aparılan tədqiqatın nəticəsində 519 nəfərdə β-talassemiya (8,6%), 48 nəfərdə HbS (0,8%), 147 nəfərdə (2,4%) isə qlükoza-6-fosfat dehidrogenaza defisiti aşkar olunmuşdur. β-Talassemiyanın 10-20% tezliklə rast gəlindiyi endemik ərazilər Ağdaş, Qəbələ, Oğuz, Şəki, Astara, Sabirabad, Qazax və Şərur rayonları olmuşdur. Qeyd olunan tədqiqatdan sonra Azərbaycanda uzun müddət β-talassemiyaya dair epidemioloji tədqiqatlar aparılmamışdır. Bu yaxınlarda dərc olunan “Talassemiya ilə mübarizəyə dair 2015-2020-ci illər üçün Dövlət Proqramı” çərçivəsində aparılan rəsmi nikaha girən şəxslərin icbari müayinəsinin nəticələrinə əsasən isə Azərbaycan əhalisinin təxminən 3.7%-i β-talassemiyanın daşıyıcısıdır [52]. Qeyd olunan dövlət proqramı çərçivəsində ölkənin işğal altında olan əraziləri və muxtar respublika istisna olmaqla yerdə qalan bütün bölgələrini əhatə edərək 400.000-dən artıq şəxs müayinə olunmuşdur. Bu iki tədqiqatın nəticələri arasındakı statistik dürüst fərq (8,6%>3,7%; P<0.0001), sonuncunun Respublikanın işğal altında olan ərazilər və Naxçıvan Muxtar Respublikası istisna olmaqla yerdə qalan bütün ərazilərini əhatə etməsi və daha etibarlı olması ilə izah olunur [53].

Azərbaycanda α-talassemiyanın epidemiologiyasını isə ilk dəfə 1985-ci ildə Qaziyev tədqiq etmişdir [54,55]. O, 1000 yenidoğulmuşun cift qanını müayinə edərək onlardan 92-də 0,8-28% arası Barts hemoqlobini aşkar etmişdir. Beləliklə, o müəyyən etmişdir ki, Qəbələ rayonunda α-talassemiyanın yayılma tezliyi 14%, Şəkidə 9%, Bakıda isə 5% təşkil edir. Bununla yanaşı, Qaziyev öz işində həmçinin 233 xəstədə α-talassemiyanın müxtəlif kliniki formalarını təsvir etmişdir ki, bu da populyasiyamızda talassemiyanın bu növünün kifayət qədər epidemioloji əhəmiyyəti olduğunu göstərir. Bu yaxınlarda Əsədov və əməkdaşlarının apardığı digər bir epidemioloji tədqiqatın nəticələri də qeyd olunanlarla uzlaşır və Azərbaycanda α-talassemiya daşıyıcılığının 10,1% olması müəyyən edilmişdir [56].

Azərbaycanlı talassemiya xəstələrinin HBB gen mutasiyaları ötən əsrin 80-ci illərindən etibarən tədqiq olunmağa başlanmışdır. İlk dəfə 1987-ci ildə Limborskaya və əməkdaşları tərəfindən azərbaycanlı xəstədə IVS-I-110 [G>A] mutasiyası aşkar olunmuşdur [57]. Bundan iki il sonra isə, 1989-cu ildə Şvartz və əməkdaşları Codon 82/83 [-G] mutasiyasını dünyada ilk dəfə azərbaycanlı xəstədə aşkar etmişlər [58]. 1990-cı ildə artıq Solovyev və əməkdaşları tərəfindən Codon 8 [-AA] və Codon 39 [C>T], Qoltsov və əməkdaşları tərəfindən isə Codon 36/37 [-G], Codon 44 [-C], IVS- I-1 [G>A], IVS-I-6 [T>C] və IVS-II-1 [G>A] mutasiyaları bu siyahıya əlavə olunur [59].

Ötən əsrin 90-cı illərinin əvvəllərində, təxminən eyni vaxtlarda Türkiyə, Rusiya və Azərbaycanda beynəlxalq tədqiqatçı alimlərdən ibarət qruplar tərəfindən aparılan işlərdə Azərbaycan əhalisində rast gəlinən HBB gen mutasiyalarının tam spektri öyrənilməyə başlanır [60]. 1992-ci ildə ABŞ-ın Corcia Tibb Kolleci, Türkiyənin Çukurova Universiteti və Azərbaycanın Hematologiya və Transfuziolo-giya İnstitutunun əməkdaşlarından ibarət qrup Azərbaycan populyasiyasında müayinə etdikləri 99 xromosomda 20 β-talassemik mutasiya aşkar edirlər [61]. Bir il sonra 1993-cü ildə isə, Azərbaycanın Hematologiya və Transfuziologiya İnstitutunun əməkdaşları Rusiyanın Eksperimental Hematologiya və Biotexnologiya İnstitutu, Nüvə Fizikası İnstitutu və Bioüzvi Kimya İnstitutunun əməkdaşları ilə birgə 107 xromosomda 15 β-talassemik mutasiya aşkar edirlər [62]. Beləliklə, daha öncə aşkar edilmiş 20 mutasiyadan ibarət siyahıya 3 yeni mutasiya əlavə olunur. Bu qrupun cəmi bir xromosomda aşkar etdiyi Codon 14 [+T] mutasiyası daha sonra aparılan heç bir tədqiqatda müəyyən edilməmişdir və bugünədək yalnız Azərbaycan populyasiyası üçün xarakterik hesab olunur. 1994-cü ildə isə Kulievin rəhbərliyi altında INSAN Talassemiya Proqramı çərçivəsində aparılan beynəlxalq tədqiqatda müayinə olunan 135 xromosomda 15 mutasiya aşkar edilir [63]. Bunlardan 2-si yeni mutasiya olur və beləliklə yerli əhalidə aşkar olunmuş β-talassemiya mutasiyalarının sayı 25-ə çatır.

1990-cı illərin ikinci yarısı və 21-ci əsrin əvvəllərində ölkədə müşahidə olunan iqtisadi vəziyyət və elmdə yaranmış durğunluqla əlaqədar olaraq bu sahənin araşdırılmasında 20 ilə yaxın fasilə yaranır. 2015-ci ildə Hematologiya və Transfuziologiya İnstitutunda aparılan dissertasiya işi çərçivəsində bugünədək ən geniş həcmli tədqiqatın nəticələri dərc olunur: müayinə olunmuş 402 xromosomda 24 mutasiya aşkarlanır ki, bunlardan 5-i yeni mutasiyalar olur [64]. Beləliklə, Azərbaycan populyasiyasında rast gəlinən β-talassemiya mutasiyalarının sayı 30-a çatır. 2016-cı ildə Bakı Dövlət Universitetinin Genetika və Təkamül Təlimi kafedrasında aparılan dissertasiya işi çərçivəsində 186 xromosom müayinə olunsa da, bu nümunələrin əksəriyyətini oraqvari hüceyrə hemoqlobininin mutasiyası olan Codon 6 [A>T] təşkil etmiş və cəmi 5 β-talassemiya mutasiyası aşkar edilmişdir [65.

Bütün bu görülən işlərə baxmayaraq, Azərbaycanda α-talassemiya da kifayət qədər yayılsa da, onun molekulyar əsası və rast gəlinən mutasiyaların spektri bu yaxınlaradək tədqiq olunmamışdı. Görülən işlər əsasən β-talassemiyanı əhatə etmiş, bəzilərində yalnız HbS variantı bura daxil edilmişdir. Son bir neçə il ərzində tədqiqat qrupumuz tərəfindən Azərbaycanda α-talassemiyanın mutasiya spektri ilk dəfə tədqiq olunmuş və 78 HbH xəstəsi və 18 α-talassemiya daşıyıcısının cəmi 178 xromosomunda 9 mutasiya aşkar edilmişdir [66]. Bununla yanaşı, yerli əhalidə rast gəlinən məlum variant hemoqlobin mutasiyalarının sayı 4, β-talassemik mutasiyaların sayı isə bu gün üçün 35-ə çatdırılmışdır [67].

Son illərdə ölkədə talassemiya xəstələrinə göstərilən xidmət beynəlxalq səviyyəyə çatdırılmış, profilaktika proqramı ilə yanaşı, talassemiya xəstələrinin qanla təmin olunması, hemtapoetik kök hüceyrə transplantasiyasının tətbiqi və fetal hemoqlobin modulyatorları ilə təmin olunması uğurla həyata keçirilir [68,69,70].

 

ƏDƏBİYYAT- ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Thein SL. Milestones in the History of Hemoglobin Research (In Memory of Professor Titus H.J. Huisman). Hemoglobin 2011;35:450–62. doi:10.3109/03630269.2011.613506.
2.Perutz M, Rossmann M, Cullis A, Muirhead H. Structure of hæmoglobin: a three-dimensional Fourier synthesis at 5.5-Å. resolution, obtained by X-ray analysis. Nature 1960;185:416–422.
3.Huehns ER, Dance N, Beaven GH, et al. Human Embryonic Hæmoglobins. Nature 1964;201:1095–7. doi:10.1038/2011095a0.
4.Lebby R. A case of absence of the spleen. South J Med Pharm 1846;1:481–3.
5.Herrick J. Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscles in a case of severe anemia. Arch Intern Med 1910;6:517–21.
6.Diggs L, Ching R. Pathology Of Sickle Cell Anemia. South Med J 1934;27:839–45.
7.Pauling L, Itano H, Singer S. Sickle cell anemia, a molecular disease. Science (80- ) 1949;110:543–548.
8.[11]     Ingram V. A specific chemical difference between the globins of normal human and sickle-cell anæmia hæmoglobin. Nature 1956;178:792–4. doi:10.1038/178792a0.
9.Singer K, Chernoff AI, Singer L. Studies on Abnormal Hemoglobins. Blood 1951;6:429–35.
10.Itano HA. A Third Abnormal Hemoglobin Associated with Hereditary Hemolytic Anemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1951;37:775–84. doi:10.1073/PNAS.37.12.775.
11.Cooley T, Lee P. A series of cases of splenomegaly in children with anemia and peculiar bone changes. Trans Am Pediatr Soc 1925;37:29.
12.Itano HA. The Human Hemoglobins: Their Properties and Genetic Control. Adv Protein Chem 1957;12:215–68. doi: 10. 1016/S0065-3233(08)60117-5.
13.Neel J V, Valentine WN. Further Studies on the Genetics of Thalassemia. Genetics 1947;32:38–63.
14.Ingram V, Stretton O. Genetic Basis of the Thalassaemia Diseases. Nature 1959;184:1903–9.
15.Fessas P. Inclusions of hemoglobin in erythroblasts and erythrocytes of thalassemia. Blood 1963;21:21–32.
16.Weatherall D, Clegg J, Naughton M. Globin synthesis in thalassaemia: an in vitro study. Nature 1965;208:1061–5. doi:10.1038/2081061a0.
17.Benz EJ, Forget BG. Defect in messenger RNA for human hemoglobin synthesis in beta thalassemia. J Clin Invest 1971;50:2755–60. doi:10.1172/JCI106778.
18.Propper RD, Cooper B, Rufo RR, et al. Continuous subcutaneous administration of deferoxamine in patients with iron overload. N Engl J Med 1977;297:418–23. doi:10.1056/NEJM197708252970804.
19.Williamson R, Eskdale J, Coleman D., et al. Direct gene analysis of chorionic villi: a possible technique for first-trimester antenatal diagnosis of haemoglobinopathies. Lancet 1981;318:1125–7. doi:10.1016/S0140-6736(81)90583-3.
20.Kan YW, Dozy AM. Polymorphism of DNA sequence adjacent to human beta-globin structural gene: relationship to sickle mutation. Proc Natl Acad Sci U S A 1978;75:5631–5. doi:10.1073/PNAS.75.11.5631.
21.Mullis KB. The polymerase chain reaction (Nobel Lecture). Angew Chemie Int Ed English 1994;33:1209–13. doi:10.1002/anie.199412091.
22.Forrester WC, Thompson C, Elder JT, Groudine M. A developmentally stable chromatin structure in the human beta-globin gene cluster. Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:1359–63.
23.Tuan D, Solomon W, Li Q, London IM. The "beta-like-globin" gene domain in human erythroid cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82:6384–8. doi:10.1073/PNAS.82.19.6384.
24.Thomas ED, Buckner CD, Sanders JE, Papayannopoulou T, Borgna-Pignatti C, De Stefano P, et al. Marrow transplantation for thalassaemia. Lancet (London, England) 1982;2:227–9.
25.Stamatoyannopoulos JA, Nienhuis AW. Therapeutic approaches to hemoglobin switching in treatment of hemoglobinopathies. Annu Rev Med 1992;43:497–521. doi:10.1146/annurev.me.43.020192.002433.
26.Barman Balfour JA, Foster RH. Deferiprone. Drugs 1999;58:553–78. doi:10.2165/00003495-199958030-00021.
27.Kan YW, Golbus MS, Trecartin R, et al. Prenatal diagnosis of homozygous β-thalassæmia. Lancet 1975;306:790–1. doi:10.1016/S0140-6736(75)80005-5.
28.Alter BP. Antenatal diagnosis summary of results. Ann N Y Acad Sci 1990;612:237–50. doi:10.1111/j.1749-6632.1990.tb24311.x.
29.Chang J, Kan Y. Antenatal diagnosis of sickle cell anaemia by direct analysis of the sickle mutation. Lancet 1981;318:1127–9. doi:10.1016/S0140-6736(81)90584-5.
30.Viprakasit V, Gibbons RJ, Broughton BC, Tolmie JL, Brown D, Lunt P, et al. Mutations in the general transcription factor TFIIH result in beta-thalassaemia in individuals with trichothiodystrophy. Hum Mol Genet 2001;10:2797–802.
31.Thein SL. Molecular basis of β thalassemia and potential therapeutic targets. Blood Cells, Mol Dis 2018;70:54–65. doi:10.1016/J.BCMD.2017.06.001.
32.Borg J, Papadopoulos P, Georgitsi M, et al. Haploinsufficiency for the erythroid transcription factor KLF1 causes hereditary persistence of fetal hemoglobin. Nat Genet 2010;42:801–5. doi:10.1038/ng.630.
33.Thein SL. Genetic association studies in β-hemoglobinopathies. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr 2013;2013:354–61. doi:10.1182/asheducation-2013.1.354.
34.Orkin SH. Recent advances in globin research using genome-wide association studies and gene editing. Ann N Y Acad Sci 2016;1368:5–10. doi:10.1111/nyas.13001.
35.Dong AC, Rivella S. Gene Addition Strategies for β-Thalassemia and Sickle Cell Anemia. Adv. Exp. Med. Biol., vol. 1013, 2017, p. 155–76. doi:10.1007/978-1-4939-7299-9_6.
36.Demirci S, Uchida N, Tisdale JF. Gene therapy for sickle cell disease: An update. Cytotherapy 2018;20:899–910. doi:10.1016/j.jcyt.2018.04.003.
37.Jayavaradhan R, Malik P. Genetic Therapies for Sickle Cell Disease. Pediatr Clin North Am 2018;65:465–80. doi:10.1016/j.pcl.2018.01.008.
38.Blaese RM, Culver KW, Chang L, et al. Treatment of severe combined immunodeficiency disease (SCID) due to adenosine deaminase deficiency with CD34+ selected autologous peripheral blood cells transduced with a human ADA gene. Hum Gene Ther 1993;4:521–7. doi:10.1089/hum.1993.4.4-521.
39.May C, Rivella S, Callegari J, et al. Therapeutic haemoglobin synthesis in beta-thalassaemic mice expressing lentivirus-encoded human beta-globin. Nature 2000;406:82–6. doi:10.1038/35017565.
40.Negre O, Bartholomae C, Beuzard Y, et al. Preclinical evaluation of efficacy and safety of an improved lentiviral vector for the treatment of β-thalassemia and sickle cell disease. Curr Gene Ther 2015;15:64–81.
41.Pestina TI, Hargrove PW, Jay D, Gray JT, Boyd KM, Persons DA. Correction of Murine Sickle Cell Disease Using γ-Globin Lentiviral Vectors to Mediate High-level Expression of Fetal Hemoglobin. Mol Ther 2009;17:245–52. doi:10.1038/MT.2008.259.
42.Breda L, Motta I, Lourenco S, et al. Forced chromatin looping raises fetal hemoglobin in adult sickle cells to higher levels than pharmacologic inducers. Blood 2016;128:1139–43. doi:10.1182/blood-2016-01-691089.
43.Basak A, Hancarova M, Ulirsch JC, et al. BCL11A deletions result in fetal hemoglobin persistence and neurodevelopmental alterations. J Clin Invest 2015;125:2363–8. doi:10.1172/JCI81163.
44.Zou J, Mali P, Huang X, et al. L. Site-specific gene correction of a point mutation in human iPS cells derived from an adult patient with sickle cell disease. Blood 2011;118:4599–608. doi:10.1182/blood-2011-02-335554.
45.Sun N, Zhao H. Seamless correction of the sickle cell disease mutation of the HBB gene in human induced pluripotent stem cells using TALENs. Biotechnol Bioeng 2014;111:1048–53. doi:10.1002/bit.25018.
46.Ye L, Wang J, Tan Y, Beyer AI, Xie F, Muench MO, et al. Genome editing using CRISPR-Cas9 to create the HPFH genotype in HSPCs: An approach for treating sickle cell disease and β-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:10661–5. doi:10.1073/pnas.1612075113.
47.Cavazzana-Calvo M, Payen E, Negre O, et al. Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human β-thalassaemia. Nature 2010;467:318–22. doi:10.1038/nature09328.
48.Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, Rasko JEJ, Ribeil J-A, Hongeng S, et al. Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. N Engl J Med 2018;378:1479–93. doi:10.1056/NEJMoa1705342.
49.Ахундова А. Талассемия в Азербайджанской ССР (распространение, клиника, лечение). Проблемы Гематологии 1965;7:10–8.
50.Ахундова А. Талассемия. Баку: Азернешр; 1972.
51.Рустамов Р, Гаибов Н, Ахмедова A, Кулиева Н. Распространение наследственных гемоглобинопатий в Азербайджане. Проблемы Гематологии и Трансфузиологии 1981;26:12–6.
52.Asadov C, Aliyeva G, Mikayilzadeh A, et al. Thalassemia Prevention In Azerbaijan: What Have We Achieved So Far? IX Int. Eurasian Hematol. Oncol. Congr., vol. 73, Istanbul, Turkey: 2018, p. S70.
53.Aliyeva G, Asadov C, Mammadova T, et al. Thalassemia in the laboratory: pearls, pitfalls, and promises. Clin Chem Lab Med 2018;57:165–74. doi:10.1515/cclm-2018-0647.
54.Газиев Д. α-Талассемия в Азербайджане. Гематология и Трансфузиология 1985;10:8–10.
55.Gaziev J. Thalassaemia in Azerbaijan. J Med Genet 1995;32:245. doi:10.1136/JMG.32.3.245.
56.Asadov C, Aliyeva G, Mikayilzadeh A, et al. Phenotypes and Genotypes of Hemoglobinopathies in Azerbaijan: PB2405. Hemasphere 2019;3:1069.
57.Limborskaia SA, Bukhman VL, Prosniak MI, et al. [Molecular causes of thalassemia. IV. Cloning of the beta-globin gene in a patient with beta-thalassemia from Azerbaijan and determination of the point mutation in a minor intron]. Genetika 1987;23:228–38.
58.Schwartz EI, Gol’tsov AA, Kaboev OK, et al. A novel frameshift mutation causing beta-thalassaemia in Azerbaijan. Nucleic Acids Res 1989;17:3997.
59.Solovyev GY, Gol’tsov AA, Surin VL, et al. Molecular nature of mutations causing beta zero-thalassaemia in Azerbaijan. Biomed Sci 1990;1:300–4.
60.Голцов А, Сурин В, Тагиев А. Характер мутацыонных повреждений β-глобинового гена у больных β-талассемией в Азербайджане. Тезисы докладов II съезда мед. генетиков, 1990, p. 101–2.
61.Cürük M, Yüregir G, Asadov C, et al. Molecular characterization of β-thalassemia in Azerbaijan. Hum Genet 1992;90:417–9. doi:10.1007/BF00220470.
62.Tagiev AF, Surin VL, Gol’tsov AA, et al. The spectrum of β-thalassemia mutations in Azerbaijan. Hum Mutat 1993;2:152–4. doi:10.1002/humu.1380020218.
63.Kuliev AM, Rasulov IM, Dadasheva T, et al. Thalassaemia in Azerbaijan. J Med Genet 1994;31:209–12. doi:10.1136/JMG.31.3.209.
64.Məmmədova T, Abduləlimov E, Əsədov Ç. Azərbaycanda beta-talassemiyanın molekulyar əsasları. Azərbaycan Təbabətinin Müasir Nailiyyətləri 2015;5:58–62.
65.Акперова Г. Генетико-эпидемиологические особенности некоторых наследственных заболеваний и врожденных пороков развития среди населения разных регионов Азербайджана. Автореферат доктора наук по биологии. Баку: 2016.
66.Aliyeva G, Asadov C, Mammadova T, et al. First Report of α-Thalassemia Genotypes from Transcaucasia. Blood 2018;132:4899–4899. doi:10.1182/BLOOD-2018-99-110285.
67.Aliyeva G, Asadov C, Mammadova T, et al. Codon 14 (+T) ( HBB : c.44_45insT): a Rare β-Thalassemia Mutation Reported Only in Azerbaijan. Hemoglobin 2018;42:276–7. doi:10.1080/03630269.2018.1528987.
68.Hajiyeva P, Mammadov J, Asadov C, Providing Thalassaemia Patients with Blood in Azerbaijan. 14th Int. Conf. Thalass. other Haemoglobinopathies, Thessaloniki, Greece: 2017, p. 51.
69.Asadov C, Alimirzoeva Z, Mammadova T, et al. J. β-Thalassemia intermedia: a comprehensive overview and novel approaches. Int J Hematol 2018;108:5–21. doi:10.1007/s12185-018-2411-9.
70.Əliyeva N. Talassemiya Mərkəzində Beta Talassemiyalı Xəstələrdə Sümük İliyi Transplantasiyasına dair Təcrübə. 1-ci Azərbaycan Beynəlxalq Hematol. Mütəxəssisləri Konqresinin Mater., 2019, p. 52–3.