SAĞLAMLIQ

ÇOXSAYLI MİELOMANIN ETİOPATOGENETİK XÜSUSİYYƏTLƏRİ

29-03-2016

Açar sözlər: Çoxsaylı Mieloma; Monoklonal İmmunoqlobulinlər; Plazmatik hüceyrələr; B limfositlər. 

Ключевые слова: Множественная Миелома; Моноклональные иммуноглобулины;  Плазматические клетки;  В лимфоциты.

Key words: Multiple Myeloma; Monoclonal İmmunoglobulins; Plasma cells; B lymfosites.

Epidemiologiya. Multipl Myelom (MM) nisbətən nadir görülən bir bədxassəli xəstəlik olmaqla yanaşı qərb dünyasında qan xərçəngləri arasında ikinci yerdədir. MM bütün hematoloji bədxassəli xəstəliklərin 10-15%-ni, bütün xərçəng xəstəliklərinin isə 1%-ni təşkil edir [1,2,3]. Bütün dünyada hər il təxminən 86000 yeni xəstə (47000 kişi, 39000 qadın) aşkar edilir [1]. Hər il 63000-dən çox insan bu xəstəlikdən dünyasını dəyişirki, bu da xərçəngdən ölənlərin 0.9-2%-ni təşkil edir. Xəstələrin 60%-na diaqnoz 60 yaşın üzərində qoyulur, cəmi 2% xəstələr 40 yaşdan cavandır [2,3]. MM riski yaşla birlikdə artar, kişilərdə və Afrikalı amerikalılarda daha çox rast gəlinir [Cədvəl 1]. Qeyd etmək lazımdırki, digər xəstəliklərdə olduğu kimi mielom xəstəliyı ilə əlaqədar ən əhatəli statistik məlumatlar inkişaf etmiş ölkələrdə aparılmış elmi işlərə əsaslanır [4,5,6,7,8,9]. Azərbaycanda bu sahədə geniş araşdırmalar aparılmamışdır.

Жядвял  № 1.

İrqlərə və xalqlara görə çoxsaylı myeloma tutulma nisbəti.

Concise Review of the Disease and Treatment Options Multiple Myeloma məqaləsindən götürül-müşdür [5].

Etiologiya. MM-in etiologiyası tam aydın deyil. Bunun səbəbi MM-li xəstələrin ayrı-ayrı ölkələrdə qismən sıxlığının az olması və dolayısı ilə yetərli sayda elmi araşdırmaların olmamasıdır. Araşdırmalar bəzı faktorların MM-ə tutulma riskini artırdığını göstərmişdir. Bu faktorlardan ən vacibləri aşağıda göstərilmişdir, lakin geyd etməliyik ki, MM-in yaranmasında heçbir faktorun tək başına güclü rol oynadığı təsdiqlənməyib. Bəzı alimlər müxtəlif səbəblərdən immun sistemin zəyifləməsinin, bəzi genetik faktorların, piylənmənin, xüsusi peşə zərərlərinin, qidalanmanın, zərərli adətlərin (siqaret, alkoqol), kimyəvi maddələr və şualanmaya məruz qalmanın  MM yaranmasına təkan verdiklərini qeyd etmişlər [10-29].

İmmun sistem: Mielom xəstəliyi ilə xroniki infeksiyalar və autoimmun xəstəliklər arasında əlaqələrin öyrənilməsi məqsədi ilə bir çox elmi işlər aparılmışdır. Məsələn bəzi elmi işlərdə allerqik (bronxial astma, ekzema) və ya yoluxucu (tuberkulyoz) xəstəliklərin MM-in yaranması ilə əlaqəsi aşkar edilməmişdir [10]. Bundan fərqli olaraq, revmatoid artrit və digər autoimmun xəstəliklərin mielom xəstəliyinin etiologiyasında rolu haqqında bir-birini təkzib edən məqalələr vardır [10,11]. Son illərdə QİÇS, Herpesvirus-8 və HCV–li  xəstələrdə MM yaranma riskinin ciddi şəkildə yüksək olduğunu bildirən elmi işlər aparılmışdır [12,13,14]. Onkoloji xəstəliklərin əsasən qocalarda inkişaf etməsini bəzi alimlər qoca insanlarda fizioloji immun çatışmazlığın yaranması ilə əlaqələndirirlər [15,16]. Beləliklə, çoxsaylı mielomanın yaranmasında immun sistemin iştirakı  hələ də tam aydın deyil və daha dəqiq öyrənilməsini tələb edir.  

Peşə və zərərli maddələr: Müşahidələr göstərir ki, xam neft, dəri və kosmetika sahələrində çalışanlarda MM-ə tutulma halları daha çoxdur. Herbisidlərlə, insektisitlərlə, neft məhsulları ilə, ağır metallarla, benzenlə, plastic və asbest kimi materiallarla sıx təmas xəstəlik riskini artırır [17,18]. Kənd təsərrüfatında çalışan, DDT(dixlor-difenil-trixloretan)  maddəsi ilə işləyən əkinçilərdə MM riskinin yüksək olduğu göstərilmişdir [19,20,21,22]. Siqaret və alkoqol  istifadəsinin mielom olma riskini artirdığı haqqında etibarlı nəticələr alınmamışdır. [18].

Qidalanma: Bir çox elmi işlərdə  meyvə və tərəvəzi daha çox istifadə edən insanlarda mielom halları nisbətən az rastlanması bildirilsə də, bunu təkzib edən işlər də vardır [23,24]. Qırmızı ət, balıq və digər ət məhsullarının istifadəsi və MM-in yaranması arasında ciddi bir əlaqə aşkar edilməmişdir [23]. Piylənmənin mielom üçün bir risk faktoru olub-olmadığını göstərən fərqli nəticəli işlər vardır [18, 24].

Radiasiya: İonizə radiasiyaya məruz qalan insanlar arasında MM  yaranma riskinin yüksək olması haqqında bir-birini təkzib edən çox sayda elmi işlər vardır. Atom bombası sonrası yaponiyalılarda və yüksək doza radioterapiya alan insanlarda mielom xəstəliyinə tutulma hallarının artması təsdiq olunmuşdur [25,26]. Amerikada aparılmış işlər göstərir ki, radioloqlar arasında MM daha çox rast gəlir [27]. Çində aparılmış elmi işlərdə isə bir fərq aşkar edilməmişdir [28].

Yaş və cinsiyyət: Bu xəstəliyə tutulanların böyük əksəriyyətinin  65 yaş üzərində olması  yaşlanmanın mieloma üçün ən önəmli faktor olduğunu göstərir. “Multiple Myeloma Research Foundation”-nin 2013-cü ildəki məlumatına görə xəstələrin 96%-i 45 yaşın, %75-i isə 70 yaşın üzərindədir. Kişilərin qadınlara görə MM-ə tutulma riski daha yüksəkdir. Bu nisbət təxminən 1.25/1-dir.

İrq: Amerikan xalqı içində qara irqin (Afrika mənşəli) ağ irqə görə xəstəliyə tutulma riski 2 qat artıqdır [5,6]. Asiya mənşəli Amerikalılarda isə bu nisbətən aşağıdır. Çində yaşayanlar dünyada ən aşağı MM-a tutulma riskinə sahibdirlər [Cədvəl 1].

 Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS, mahiyyəti bilinməyən monoklonal qammopatiya) və Smoldering multiple myeloma (SMM, simptomsuz mieloma): Aparılan araşdırmalar göstərmişdir ki, MGUS-un  MM-a keçmə riski ildə 1%, SMM üçün isə 10 % təşkil edir. Sağlam insanlar arasında hətta mielom xəstəliyinə tutulma riski yüksək olduğu qara irqdə bu ehtimal 100.000-də 10 nəfərdir. Bütün sağlam insanlar üçün MM-a tutulma ehtimalı 100.000-də 4 olaraq qəbul edərsək, MGUS-lu xəstələr 250 qat, SMM-lilər isə 2500 qat daha yüksək riskə sahibdirlər [29,30].        

Ailə və genetika: bəzi araşdırmalar MM xəstəsi olan ailələrdə xəstəliyə tutulma riskinin 2-4 dəfə yüksək olduğunu göstərmişdir. Müxtəlif çalışmalarda gen mutasiyalarının, xüsusilə də interleykin-6 (İL-6) və İL-10 gen polimorfizmləri-nin MM-lə əlaqəli olabiləcəyi iddia edilir [31,32].

Patogenez. Plazmatik hüceyrələr immun sistemin yaranmasında böyük rol oynayan B limfositlərdən, onlar isə sümük iliyindəki limfoid kök hüceyrələrdən əmələ gəlir. Sümük iliyində  pluripotent kök hüceyrələrdən pro-B, onlardan isə pre-B hüceyrələr əmələ gəlir. Pre-B hüceyrələrində sitoplazmatik µ (İgM ağır zəncir) təyin edilir [33,34]. Bu hüceyrələr yüngül zəncir olan kappa və lambda sintez edərək əvvəlcə yetişkin olmayan B hüceyrələrə (yetişməmiş, immature) çevrilir (ilk dəfə membranda İgM təyin olunur).  Bu hüceyrələrdə B hüceyrə antigen reseptoru (BCR) əmələ gəlir , daha sonra isə hüceyrə membranında yeni İgD reseptoru və tam yetişkin B (yetişmiş, mature) limfositlər yaranır [33,34,35].

Şəkil 1. B-limfositlərin yetişmə mərhələləri.

      B limfositlər hər hansı infeksiyaya (antigen təsirinə) məruz qaldığında dəyişikliyə uğrayaraq plazmatik hüceyrələrə çevrilirlər və anticisimlər (İg) sintez edərək xəstəlik törədicilərinə qarşı mübarizəyə qoşulurlar [35,36]. B limfositlər tərəfindən antigenlə qarşılaşdıqdan sonra ilk sintez olunan İgM anticismi birincili immun cavabda iştirak edir. Antigenlərlə daha sonrakı qarşılaşmadan sonra daha qüvvətli ikicili immun cavab yaranır və İgG, İgA, İgE sintez olunurlar. Daha sonra limfa düyünlərinin rüşeym (germinal) mərkəzində B limfositlər klonal çoxalma, antigen seleksiyası, somatik hipermutasiya və İg izotipik dəyişilmə rekombinasiyası mərhələlərini keçirlər (affinity maturation) [37,38]. Burada DNT modifikasiyaları (İgH translokasiyası, hiperdiploidiya, siklin D disrequlyasiyası və.s) nəticəsində ilk premielom hüceyrələr olan yaddaş B hüceyrəsi/plazmablastlar və qısa ömürlü plazmatik hüceyrələr yaranır [36,39]. Məhz bu mərhələdə ilk onkogen təsir yaranır. Beləliklə, B-hüceyrələr əvvəlcə sümük iliyində, sonra isə limfoid toxumaların germinal mərkəzində müəyyən differensiasiya mərhələləri keçərək, yenidən sümük iliyinə qayıdırlar [Şəkil 1]. Daha sonra plazmablastlar sümük iliyinə yerləşərək ikinci onkogen təsirə məruz qalırlar və klonal mielom hüceyrələrinə çevrilirlər [33,36]. Mielom hüceyrələri CD138+, CD56+, CD38+ markerlıyini daşıyırlar [34]. Sümük iliyi mikro-əhatəsində mielom hüceyrəsi + stroma hüceyrəsi təması nəticəsində stroma hüceyrələri ilə yanaşı osteoblast və ostoklastlar İL-6 (mielom böyümə faktoru), TNF-α, İGF-1, VEGF, RANKL kimi sitokinlər sintez edirlər [35,36].

Şəkil 2. Plazma hüceyrələri ve sümük hüceyrələri arasındakı maddələr müba-diləsi.

      Bunun nəticəsində mielom hüceyrələrinin İL-1β sintez edərək mielom xəstəliyinin sürətlənməsində iştirak etdikləri ehtimal edilir. Sitokinlərin təsiri ilə osteoblastların aktivliyinin azalması, osteoklastların isə aktivləşməsi baş verir ki, bu da sümük rezorbsiyasını artıraraq osteolitik ocaqların yaranmasına gətirib çıxarır [Şəkil 2,3]. Eyni zamanda MM-də sitokin sekresiyasına bağlı angiogenez akttivləşməsi baş verir [37,40].
      Mielom “Mahiyyəti bilinməyən monoklonal qammapatiya” (MGUS – monoclonal gammapathy undeterminated significance) kimi bilinən mielomönü xəstəlikdən başlayır [41]. MGUS zamanı sümük iliyində 10%-dən az monoklonal plazmatik hüceyrə, zərdabda 3g/dl-dən az monoklonal protein olması, orqan və sümük zədələnməsinin olmaması müşahidə olunur. Hər il 1% hallarda MM-ə keçir.

 Şəkil 3. Mielom xəstəliyində çoxsaylı sümük zədələnmələri.

       Bir çox araşdırmalar bütün mielomlu xəstələrin MGUS mərhələsindən keçərək “səssiz mieloma” (SMM, asimptomatik),  sonra isə MM-ə, plazmasitom və plazma hüceyrəli leykoza keçdiyini göstərir [41,42]. SMM-li xəstələrdə monoklonal protein səviyyəsi 3g/dl-dən, sümük iliyində plazmasitozun 10%-dən yuxarı olması, orqan və sümük zədələnməsinin olmaması müşahidə edilir. SMM ilk 5 ildə 10%, sonrakı illərdə1-3% hallarda MM-ə keçir [41,42,43]. Son illər mielom genomu araşdırmalarında bəzi epigenetik faktorların, C-Myc, K-Ras, N-Ras onkogenləri, xromosom 13 delesiyası, t(4;14) və  digərlərinin mielomun patogenezində ciddi rol oynadıqları hesab edilir [40,44]. FİSH analizlərində mielom klonundakı hüceyrələrin təxminən yarısında İg ağır zəncir translokasiyaları (14q32) təyin edilir. Bu xəstələrdə proqnozun daha pis , Del k17p olanlarda isə plazma hüceyrəli leykemiyaya keçmə ehtimalının daha yüksək olması təsdiqlənmişdir [43,44]. Qeyd etmək lazımdır ki, çox saylı araşdirmaların aparılmasına baxmayaraq, hələ də mielom xəstələyinin yaranmasında ilk onkogen təsirin mahiyyəti tam dəqiq öyrənılməmişdir.
      Beləliklə, müasir onkologiyanın  vacib problemlərindən olan mielom xəstəliyi bu günə kimi tam öyrənilməyib. Bu multifaktorial xəstəliyin etiologiyası-nın və patogenezinin, eləcə də xəstəliyin gedişinə təsir edən faktorların dərindən öyrənilməsi  xəstəliyin erkən diaqnostikasına və məqsədyönlü müalicənin (target therapy) aparilmasına, yeni müalicə prinsiplərinnin işlənilməsinə  zəmin yaradır.

 ЯДЯБИЙЙАТ - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES: 

1.Morgan GJ, Davies FE, Linet M. Myeloma etiology and epidemiology. //Biomed Pharmacother 2002;56:223-234.
2.Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. cA //Cancer J Clin 2005;55:74-108.
3.Blade J, CibeiraMT, Fernandez de Larrea C, Rosinol L. Multiple myeloma. //Ann Oncol 2010;21 Suppl 7:313-6.
4.Tricot G, Barlogie B, Van Rhee F. Treatment advances in multiple myeloma. //Br J Haematol 2004;125(1):24-6.
5.Durie BGM. Concice Review of the Disease and Treatment Opttions Multiple Myeloma, published by International Myeloma Foundation, 2011/2012 ed. 12650 Riverside Drive Suite 207 North Hollywood.
6.Coleman EA, Senner JW, Edwards BK. Does multiple myeloma incidence vary by geographic area? //J Ark Med Soc 2008; 105:89-91.
7.Alexander DD, Mink PJ, Adami HO, et. al.,  Multiple Myeloma: a review of the epidemiologic literature. Int J Cancer 2007; 120:40-61.
8.Howe HL, Wingo PA, Thun MJ, et. al.,  Annual report to the nation on the status of cancer (1973 through 1998), featuring cancers with recent increasing trends. //J Natl Cancer Inst 2001;93(11):824-42.
9.Jemal A, Siegel R, Ward E, et. al.,  Cancer statistics 2009. //CA Cancer J Clin 2009;59(4):225-49.
10.Bergström A, Pisani P, Tenet V, et. al.,  Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. //Int J Cancer 2001;91:421-430.
11.Prior P, Symmons DP, Hawkins CF, et. al.,  . Cancer morbidity in rheumatoid arthritis. //Ann Rheum Dis 1984;43:128-131.
12.Grulich AE, Wan X, Law MG, et. al.,   Risk of cancer in people with AIDS. AIDS 1999;13:839-843.
13.DubergAS, Nordström M, Törner A, et. al.,   Non-Hodgkin’s lymphoma and other nonhepatic malignancies in Swedish patients with hepatitis C virus infection. Hepatology 2005;41:652-659.
14.Tedeschi R, Kvarnung M, Knekt P, et al. A prospective seroepidemiological study of human herpesvirus-8 infection and the risk of multiple myeloma. Br J Cancer 2001;84(1):122-5. 
15.Дранник Г.Н., Клиническая иммунология и аллергология. Киев, 2010
16.Мейл Д, Бростофф Дж.,.Рот Д.Б, Ройт А. Иммунология, Москва, 2007.
17.BergsagelDE, Wong O, Bergsagel PL, et. al.,  Benzene and multiple myeloma: appraisal of the scientific evidence. //Blood 1999;94(4):1174-8.
18.Thompson MA, Kyle RA, Melton LJ et. al.,  Effect of statins, smoking and obesity on progression of monoclonal gammopathy of undetermined significance: a case-control study. //Haematologica 2004;89(5):626-8.
19.Kristensen P, Andersen A, Irgens LM, et. al.,  Incidence and risk factors of cancer among men and women in Norwegian agriculture. //Scand J Work Environ Health 1996;22(1):14-12.
20.Cerhan JR, Cantor KP, Williamson K, et. al.,  Cancer mortality among Iowa farmers: recent results, time trends, and lifestyle factors (United States). //Cancer Causes Control 1998;9(3):311-9.
21.Khuder SA; Mutgi AB. Meta-analyses of multiple myeloma and farming. //Am J Ind Med 1997;32(5):510-6. 

22.Cocco P, Blair A, Congia P, et. al.,  Long-term health effects of the occupational exposure to DDT. Apreliminary report. Ann N Y //Acad Sci 1997;837:246-256.
23.Tavani A, La Vecchia C, Gallus Set. al.,  Red meat intake and cancer risk: a study in Italy. //Int J Cancer 2000;86(3):425-8.
24.Brown LM, Gridley G, Pottern LM, et al. Diet and nutrition as risk factors for multiple myeloma among blacks and whites in the United States. //Cancer Causes Control 2001;12(2):117-8.
25.Shimizu Y, Kato H, Schull WJ. Studies of the mortality of A-bomb survivors. 9. Mortality, 1950-1985: Part 2. Cancer mortality based on the recently revised doses (DS86). //Radiat Res 1990;121(2):120-41.
26.Preston DL, Kusumi S, Tomonaga M, et al. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma 1950-1987. //Radiat Res 1994;137 Suppl 7:68-29.
27.Lewis EB. Leukemia, multiple myeloma and aplastic anemia in American radiologists. Science 1963;142:1492-1494.
28.Wang JX,Inskip PD, Boice JD Jr, et. al.,   Cancer incidence among medical diagnostic X-ray workers in China, 1950 to1985. //Int J Cancer 1990;45:889-895.
29.Weiss BM, Abadie J, Verma P, et. al.,  A monoclonal gammopaty precedes multiple myeloma in most patients. //Blood 2009;113:5418-5422.
30.Korde N, Kristtinson S, Landgren O. Monoclonal gammopathy of undertermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM): novel biological insights and development of early treatment strategies. //Blood 2011;117:5573-5581.
31.Jain M, Ascensao J, Schechter GP. Familial myeloma and monoclonal gammopathy: a report of eight African American families. //Am J Hematol 2009;84(1):34-8.
32.Landgren O, Kristinsson SY, Goldin LR, et al. Risk of plasma cell and lymphoproliferative disorders among 14621 first-degree relatives of 4458 patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance in Sweden. //Blood 2009;114(4):791-5.
33.Alberts B, Johnson A, Lewis J, raff B Cells and Antibudies 1551-1561, The Generation of Antibody Diversity 1562-1568, Chapter 25, Molecular Biology of the Cell, Fifth Edition, New York, Garland Science Taylor & Francis Group (2008).
34.Sezer O, Heider U, Zavrski I, Possinger K. Differentiation of monoclonal gammopaty of undetermined significance and multiple myeloma using flow sytometric characteristics of plasma cells. //Hematologica 2001:86:837-843.
35.Bergsagel PL, Kuehl WM. Molecular pathogenesis and consequent classification of multiple myeloma. //J Clin Oncol 2005; 23:6333-6338.

36.Perez-Anders M, Paiva B, Nieto WG, et al; Primary Health Care Group of Salamanca for the Study of MBL. Human pripherial blood B-cell compartments: a crossroad in B-cell traffic. //Cytometry B Clin Cytom 2010;78 Suppl 1:S47-60.
37.Hideshima T, Bergsagel PL, Kuehl WM, Anderson KC. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications. //Blood 2004;104(3):607-11.
38.Gonzalez D, van der Burg M, Garcia-Sanz R, et. al.,  Immunoglobulin gene rearrangements and the pathogenesis of multiple myeloma. //Blood 2007;110:3112-3121.
39.WongKY, Huang X, Chim CS. DNA methylation of microRNA genes in multiple myeloma. //Carcinogenesis 2012;33:1629-1638.
40.Magrangeas F, Lode L, Wuilleme S, et. al.,  Genetic heterogeneity in multiple myeloma. //Leukemia 2005;19(2):191-4.
41.Rajkumar SV, Kyle RA, Buadi FK. Advances in the diagnosis, classification, risk stratification and management of monoclonal gammopaty of undetermined significance: implications for recategorizing disease entities the presence of evolving scientific evidence. //Mayo Clin Proc 2010;85:945-948.
42.Lust JA, Donovan KA, Greipp PR. Monoclonal gammopathies of undetermined significance: the transition from MGUS to myeloma. In Multiple Myeloma and Related disorders. Gharton G, Durie BGM, Samson DM. Pp 396-78. Arnold, London, 2004.
43.Rajkumar SV. Preventive strategies in monoclonal gammopaty of undetermined significance and smoldering myeloma. (commentary). //Am J Hematol 2012;87:453-454.

44.Lode L, Eveillard M, Trichet V et al. Mutations in TP53 are exclusively associated with del(17p) in multiple myeloma. Haematologica 2010;95:1973-1976.