SAĞLAMLIQ

DİABET DİSLİPİDEMİYASI: DİAQNOSTİK MEYARLAR VƏ MÜALİCƏ PRİNSİPLƏRİ

18-06-2019

Şəkərli diabet (ŞD) lipid mübadiləsinin pozulmasına səbəb olan ciddi amillərdən biri sayılır. Ona görə də Diana Muačević-Katanec və Željko Reiner şəkərli diabetlə lipid mübadiləsinin qarşılıqlı əlaqəsinə həsr etdiyi əsəri “Diabetic Dyslipidemia”or “DiabetesLipidus”? (“Diabetik dislipidemiya” və ya “Lipidli Diabet”?) adlandırmışlar [1].UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetic Study) tədqiqatı [2] və digər tədqiqatlar [3] diabet dislipidemiyasının 4 əsas xarakterik əlamətini göstərmişdir:triqliseridlərin (TQ), xüsusi aterogen xüsusiyyətə malik aşağısıxlıqlı lipoproteinin (ASLP) artması, yuxarısıxlıqlı lipoproteinin (YSLP) aşağı səviyyəsi və postprandial lipemiya.

1999–2000-ci illəri əhatə edən genişmiqyaslı NHANES III (Third National Healthand Nutrition Examination Survey) tədqiqatının nəticələri göstərdi ki, diabetli xəstələrin çoxunda ASLP 2,6 mmol/l-dən, TQ-nin səviyyəsi 1,7 mmol/l-dən yüksək, YSLP-nin səviyyəsi isə əksər hallarda normadan aşağı olmuşdur. Xəstələrin yalnız 3%-də bütün lipid göstəriciləri hədəf səviyyəsinə uyğun gəlmişdir [4].

ŞD tip 2 xəstələrində lipid spektrinin kəmiyyət dəyişikliyi ilə yanaşı, həm də keyfiyyət dəyişikliyi olur: hiperqlikemiya şəraitində plazmada uzun müddət qalmasına görə artmış aterogenliyə malik xırda bərk ASLP-nin payı artmış olur. Bu da, öz növbəsində YSLP-nin qlikozlaşması və oksidləşməsi, həmçinin onların antiaterogenlik xassəsininin azalmasına gətirib çıxarır. Xəstələrdə diabet nefropatiyasıninkişafı TQ-nin səviyyəsinin mövcud olan yüksəkliyini və YSLP-nin aşağı səviyyəsini daha da dərinləşdirir [5,6].

Diabet dislipidemiyasının diaqnostikası

Amerika Diabetoloji Assosiasiyası (ADA) ŞD tip 2 diaqnozu təsdiq olunan andanlipid spektrinimüayinə etməyi tövsiyə edir [7]. Lipid mübadiləsi pozğunluğu olmadıqda təkrari müayinə ildə bir dəfə aparılmalıdır. ÜDX-nin inkişaf riski aşağı olan xəstələrdə lipid spektrinin müayinəsi 2 ildə 1 dəfə həyata keçirilir. ŞD tip 2 zamanı dislipidemiyanın müalicəsinin əsas məqsədi ASLP səviyyəsinin <100mq/dl-dən (2,6 mmol/l-dən) aşağı enməsi hesab olunur. ASLP lipid spektrinin əsas parametri kimi seçilmişdir, çünki irimiqyaslı prospektiv tədqiqatların məlumatlarına görə, ASLP-nin səviyyəsinin azalması ürək-damar hadisələrinin baş verməsinin və bunlardan ölümün əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə assosiasiya edir.ŞD tip 2 xəstələrinə ASLP-nin 100–129 mq/dl səviyyəsində olduqda və ÜDX olmadıqda, 3-6 ay ərzində hər 6 həftədən bir lipid spektrini təkrar yoxlamaqla, təkcə qeyri-dərman müalicə təyin etməyi tövsiyə edir. ÜDX olmadıqda,amma ASLP-nin  səviyyəsi ≥ 130 mq/dl olduqda, qeyri-dərman müalicəsi ilə yanaşı dərman müalicəsi təyin edilməlidir. Bu xəstələrdə, ÜDX olduqda və ASLP-nin >100 mq/dl səviyyəsində eyni taktika həyata keçirilir. YSLP üçün məqsədli səviyyə kişilər üçün ˃40 mq/dl və qadınlar üçün ˃50 mq/dl tövsiyə edilmişdir. TQ üçün arzuolunan səviyyə

Avropa Kardioloqlar Cəmiyyətinin və Avropa Ateroskleroz Cəmiyyətinin ŞD tip 2 xəstələrində dislipidemiyanın müalicəsi üzrə tövsiyələrində başlıca məqsədASLP-nin səviyyəsinin<2,5 mmol/l hesab olunur. İkincili məqsəd YSLP ˃3,3 mmol/l və apolipoprotein-B səviyyəsi

Diabet dislipidemiyasının müalicəsi

Son tövsiyələr dərman müalicəsini bütün ŞD tip 2 xəstələrində dislipidemiyanın korreksiyasında mütləq komponent hesab edir [11-13]. Bu kateqoriyalı xəstələrin düzgün müalicə taktikası diabetə görə Milli təhsil proqramı tərəfindən təklif olunmuş ABC strategiyası hesab olunur: ŞD xəstələri təkcə qlikemiyanın («А» - HbA1c) və arterial təzyiqin («В» - blood pressure) deyil, həmçinin də lipidlərin («С» - cholesterol) nəzarətinə ciddi fikir verməlidirlər [14].

Qlikemiyaya nəzarət üzrə irimiqyaslı randomizəolunmuş tədqiqatların meta-analizində intensiv terapiya qruplarında ürək-damar hadisələri və qeyri-fatal miokard infarktı riskininazalması müəyyən edildi, lakin ümumi və ürək-damar ölümünün əhəmiyyətli azalması aşkar edilmədi [15, 16]. Bu xəstələrdə lipid pozğunluqlarının korreksiyası ŞD-nin makrodamar fəsadlarının əhəmiyyətli dərəcədə azalmasına səbəb olur və aterosklerotik fəsadların birincili və ikincili profilaktikasında mərkəzi yerlərdən birini tutur.

Dislipidemiyanın farmakoterapiyasında aşağıdakı qrup preparatlar işlədilir: statinlər, fibratlar (hemfibrozil, fenofibrat), öd turşularının sekvestrantları, nikotin turşusu preparatları, ezetimib, omeqa-3 yağ turşuları.

Son zamanlar, ŞD tip 2 olan xəstələrdə lipid mübadiləsinin korreksiyasında əsasən statinqrupu preparatlarının işlədilməsinə üstünlük verilir, çünki statinlər ASLPsəviyyəsinin azaldılması, həmçinin də kombinəolunmuş dislipidemiyanın müalicəsi üçün seçim preparatı hesab olunur [17, 18]. Statinlərin effektliliyi dozadan asılı xarakter daşıyır. Hal-hazırda, preparatın hər bir dozasının ÜX və ASLP səviyyəsinə təsirinin effekti məlum olduğu üçün, minimal dozası hədəf göstəricini dərhal əldə etməyə imkan verən preparatdan başlamaq məqsədəuyğundur. Preparatın təsbit dozasının maksimal effekti 4-8 həftədən sonra inkişaf edir ki, bu da dozanı artırmaq zərurəti məsələsinin həllində nəzərə alınmalıdır. ASLP-nin hədəf səviyyəsi əldə edildikdə sonra terapiyanın birinci 6 ayında hər 3 ayda bir dəfə və sonralar isə hər 6-12 ayda lipid spektrini müayinə etmək tövsiyə olunur.

Çoxmərkəzli tədqiqatların nəticələrinin meta-analizində müəyyən edilmişdir ki, diabetin birincili və ikincili profilaktikasında statinlərin işlədilməsinin ürək damar riskinin azaldılmasındakı effektliyi diabetsiz xəstələrdəki ilə oxşar olsa da (21%-ə qarşı 23%), fatal və qeyri-fatal Mİ, koronar ölüm, revaskulyarizasiyaya ehtiyac və insultun riskinə təsiri ŞD-li xəstələrdə 3 dəfə yüksək oluşdur [19].

Statinlərin ŞD tip 2-də pleyotrop effektlərinin potensial müsbət əhəmiyyəti xüsusi maraq kəsb edir [20]. Eksperimental və klinik tədqiqatlarda göstərilmişdir ki, statinlər diabetdə iltihab proseslərinin aktivliyini, oksidativ stressi azaldır, endotelin funksional vəziyyətini yaxşılaşdırır, periferik neyropatiyaya, koaqulyasion statusa müsbət təsir edir, reseptorların qlikolizləşmənin son məhsullarına ekspressiyasını ləngidir, mədəaltı vəzin adacıqlarında insulinin ekspressiyasını stimulyasiya edir.

DIACOR (Diabetes and CombinedLipid Therapy Regimen)tədqiqatında göstərilmişdir ki, ŞD xəstələrində 20 mq dozada statin müalicənin 12-ci həftəsində C-reaktiv zülalın və lipoprotein-assosiasiyalı fosfolipaza A2-nin azalmasına gətirib çıxarmışdır [21]. Bu zaman, iltihabəleyhinə təsir iltihabın bu markerlərinin səviyyəsi artmış pasientlərdə daha qabarıq olmuşdur.

ACTFAST-nin (Achieve Cholesterol Targets Fastwith Atorvastatin Stratified Titration)subtədqiqatı hesab olunan AIM tədqiqatında, ŞD xəstələrində 12 həftə atorvastatinlə müalicədən sonra iltihab markerlərinin səviyyəsinin azalması və adinopektinin artması göstərilir [22].

ŞD xəstələri arasında statinlərlə müalicə zamanı çoxsaylı ürək-damar fəsadlarının olmasının yüksək riski bu kateqoriyalı xəstələrdə əlavə lipidsalıcı strategiya məsələsinin labüdlüyünü irəli sürür.

Son zamanlar ŞD tip 2 xəstələrdə lipid mübadiləsinin tənzimlənməsi məqsədi ilə həmçinin fibrat preparatları da işlədilir. Fibratlar TQ-nin səviyyəsinin azaldılması, YSLP səviyyəsinin artırılması üçün effektli vasitə hesab olunur, lakinASLP-ni statinlərə nisbətən zəif azaldır.Bununla belə, fenofibrat ASLP-nin səviyyəsini azaltmasına görə digər fibratlardan üstündür [23-25].

Lipid profilin modifikasiyası ilə bağlı antiaterogen effektdən başqa fibroy turşusu törəmələri, həmçinin, pleyotrop effektə malikdirlər: hemostaz sisteminə, iltihab prosessinə təsir edir, endotelindənasılı vazodilatasiyanın yaxşılaşdırır [26].

DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) tədqiqatının nəticələri göstərdi ki, 3 il ərzində fenofibratın işlədilməsi aterosklerotik düyünün inkişafını ləngidir [27].

FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) tədqiqatının  [28] nəticələrinə görə fenofibrat qəbul edən ŞD tip 2 pasiyentlərində koronar hadisənin inkişaf riskini azaltmamışdır, lakin, ürək-damar hadisələrinin ümumi sayını əsasən qeyri-fatal miokard infarktı və revaskulyarizasiya hesabına azaltmışdır. Tədqiqatçıların hesab etdiyi kimi, fenofibratın terapevtik effekti plasebo qrupu pasientlərinə daha tez-tez statinlərin təyini ilə maskalana bilər.Bu tədqiqatın post-hoc analizinin nəticələrinə görə fenofibrat ürək-damar hadisələrini TQ-nin yüksək səviyyəsi (>2,3 mmol/l) və YSLP-nin azalmış səviyyəsi olan pasientlərdə 27% azaltmışdır.

5518 ŞD xəstəsi daxil edilmiş ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)tədqiqatında  [29] iki strategiya müqayisə olunmuşdur: birinci – ASLP-nin yalnız simvastatinin köməyi ilə azaldılmasına yönəldilmiş, ikincidə, təkcə ASLP deyil, həm də triqliseridlərin azaldılması, həmçinin də YSLP səviyyəsinin artması üçün simvastatin və fenofibratın kombinasiyası işlədilmişdir. 4,5 il müşahidədən sonra fenofibrat və simvastatin kombinasiyası simvastatinlə monoterapiya ilə müqayisədə ilkin kombinəolunmuş son nöqtənin (fatal ürək-damar hadisələri, qeyri-fatal Mİ və ya insult) azalmasına səbəb olmadı. Fenofibrat fonunda triqliseridlərin səviyyəsi YSLP səviyyəsinin əhəmiyyətli artması ilə aşağı düşmüşdür(simvastatinlə monoterapiyanın təsiri altında 8,7%-ə qarşı 22,2%), ASLP-yə görə kombinəolunmuş və monoterapiya qrupları arasında fərq olmamışdır. Lakin, TQ səviyyəsi yüksək (>2,3 mmol/l)və YSLP səviyyəsinin aşağı (<0,88 mmol/l)olduğu pasientlər yarımqrupunda simvastatinə fenofibratın əlavə edilməsi ürək-damar riskinin statistik dürüst olaraq 31% (р<0,05) azalmasına gətirib çıxarmışdır. Beləliklə, diabetli xəstələrdə fenofibrat yalnız triqliseridlərin səviyyəsi çox və YSLP-nin az olduqda effektli olur.

Dislipidemiya üçün dərman müalicəsi fərdiləşdirilməli olsa da, şəkərli diabet xəstələrinin çoxunun statinlərlə müalicəyə namizəd olduğunu inamla təsdiqləmək olar, lakin, terapevtik hədəfə çatmaq üçün onlar dislipidemiyanın kombinəolunmuş terapiyasına tez-tez ehtiyac duyurlar [30]. Statinlə fenfibrat preparatlarının kombinəolunmuş terapiyasının məqsədəuyğunluğuna statinlərlə monoterapiya effektsiz olduqda baxıla bilər .

Hipertriqliseridemiya və YSLP səviyyəsi aşağı olan (və ya olmayan) metabolik sindromlu və şəkərli diabetli xəstələrdə fenofibrat seçim preparatı hesab olunur.Lipidlərin hədəf səviyyəsini əldə etmək üçün iki və daha çox lipidsalıcı preparat işlədilə bilər. Lipidsalıcı preparatların effektli və nisbətən təhlükəsiz olan kombinasiyalarından biri fenofibratla statinin müştərəkliyi hesab olunur.

Beləliklə, aparılan tədqiqatların nəticələri göstərir ki, ŞD tip 2 olan xəstələrdə lipid mübadiləsinin korreksiyası məqsədi ilə fenofibrat həm monoterapiya şəklində (statinlərə ehtiyac olmayan hallarda və ya əks-göstəriş olduqda), həm də statinlərlə kombinasiyada işlədilə bilər.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Muačević-Katanec D., Reiner Ž.. “Diabetic Dyslipidemia” or “Diabetes Lipidus'? // Expert Rev CardiovascTher., 2011, v.9, No 3, p.341-348
2.King P.,Peacock  I. et al. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes.Br J ClinPharmacol. 1999 Nov; 48(5): 643–648
3.Chehade J., Gladysz M., Mooradian A. Dyslipidemia in type 2 diabetes: prevalence, pathophysiology, and management // Drugs, 2013, v.73, No 4, p.327-339
4.American Heart Association, American Stroke Association. Prevalence of cardiovascular disease in adults  ≥20 years of age by age and sex (NHANES: 2007-2010) // Circulation, 2013. https://www.heart.org/idc/groups/.../ucm_449847.pdf
5.Martin S., Abd T., Jones S. et al. 2013 ACC/AHA Cholesterol Treatment Guideline. What Was Done Well and What Could Be Done Better // Journal of the American College of Cardiology, 2014, v. 63, No 4, p. 2674-2678
6.McConnachie A., Walker A., Robertson M., Marchbank L. et al. Long-term impact on healthcare resource utilization of statin treatment, and its cost effectiveness in the primary prevention of cardiovascular disease: a record linkage study //Eur Heart J.,2014, v.35, p.290-298.
7.American Diabetes Association. Data from the 2011 National Diabetes Fact Sheet. Accessed for verification, 2012 http://www.diabetes.org/diabetes-basics/ diabetes-statistics/
8.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2015 // Diabetes Care, 2015, v.38, Suppl.1, p.S11- S66
9.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Addenda // European Heart Journal, 2011, v.32, p.1769-1818
10.Bax J., Vahanian A., Auricchio A. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J., 2011, v.32, No 14, p.1769-1818
11.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2015 // Diabetes Care, 2015, v.38, Suppl.1, p.S11- S66
12.Catapano A.L., GrahamI., BackerG.D., OlovWiklund O. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias.The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and EuropeanAtherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) // Atherosclerosis, 2016, v.253, p.281-344.
13.Jellinger P., Smith D., Mehta A. et al. American Association of Clinical Endocrinologists Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis // Endocr. Pract., 2012, v.18, Suppl 1, p.1-78
14.National Diabetes Education Program Survey of the Public’s Knowledge, Attitudes, and Practices Related to Diabetes: 2008 http://ndep.nih.gov/resources/ ResourceDetail.aspx?ResId=253
15.Mannucci E., Monami M., Lamanna C. et al. Prevention of cardiovascular disease through glycemic control in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2009, v.19, No 9, p.604-612
16.Marso S., Kennedy K., House J., McGuire D. The effect of intensive glucose control on all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // Diab. Vasc. Dis. Res., 2010, v.7, No 2, p.119-130
17.Aronow W. Treatment of Dyslipidemia in Diabetics // Int J ClinCardiol., 2014, v.1, p.1-3
18.Аметов А.С., Сокарева Е.В. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете 2–го типа и их коррекция // РМЖ. 2009. №24. c. 1586
19.Ludwig S., Shen G. Statins for diabetic cardiovascular complications // Curr. Vasc. Pharmacol., 2006, v. 4, No 3, p. 245-251
20.Zhou Q., Liao J. Pleiotropic effects of statins. Basic research and clinical perspectives // Circ. J., 2010, v.74, No 5, p. 818-826
21.Muhlestein J., May H., Jensen J. et al. The reduction of inflammatory biomarkers by statin, fibrate, and combination therapy among diabetic patients with mixed dyslipidemia: the DIACOR (Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen) study // J. Am. Coll. Cardiol., 2006, v.48, No 2, p.396-401
22.Blanco-Colio L., Martin-Ventura J., de Teresa E. et al. ACTFAST investigators Increased soluble Fas plasma levels in subjects at high cardiovascular risk: Atorvastatin on Inflammatory Markers (AIM) study, a substudy of ACTFAST // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2007, v.27, No 1, p.168-17
23.Tsunoda F.,Asztalos I.B., Horvath K.V., Steiner G. et al. Fenofibrate, HDL, and cardiovascular disease in Type-2 diabetes: The DAIS trial //Atherosclerosis, 2016, v.247, p35-39.
24.Ansquer J., Foucher C., Aubonnet P., Le Malicot K. Fibrates and microvascular complications in diabetes-insight from the FIELD study // Current Pharmaceutical Design, 2009, v.15, No 5, p.537-552
25.d'Emden M.C., Jenkins A.J., Li L., Zannino D. et al. Favourable effects of fenofibrate on lipids and cardiovascular disease in women with type 2 diabetes: results from the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study // Diabetologia, 2014, v.57, p.2296-2303
26.Глинкина И.В. Лечение нарушений липидного обмена при сахарном диабете 2 типа // Лечащий врач, 2006, №2.http://www.lvrach.ru/2006/02/4533428/
27.Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study // Lancet, 2001, v. 357, No 9260, p.905-910
28.The FIELD study investigators. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet, 2005, v.366, p.1849-1861
29.ACCORD Study Group, Ginsberg H., Elam M., Lovato L. et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med., 2010, v.362, No 17, p.1563-1574
30/Guo J., Meng F., Ma N. Meta-analysis of safety of the coadministration of statin with fenofibrate in patients with combined hyperlipidaemia // Am J Cardiol, 2012, v.110, p.1296– 1301.