TƏNƏFFÜSÜN DƏRİN İNSPİRASİYA FAZASINDA NƏFƏSTUTMA METODİKASININ SÜD VƏZİ XƏRÇƏNGİNİN ADYUVANT ŞÜA MÜALİCƏSİNDƏ TƏTBİQİ

04-07-2019

Açar sözlər: koronar arteriyalar, radioterapiya, süd vəzi xərçəngi

Süd vəzi xərçəngi (SVX), qadınlar arasında ən çox rast gələn onkoloji patologiya olub, ölüm göstəricisi baxımından digər onkoloji patologiyalar arasında ilk sıralardadır. Dünyada bədxassəli törəmələrdən ölüm səbəbləri arasında 5-ci yerdə olan SVX, qadınlarda onkoloji xəstəliklərdən ölüm səbəbləri arasında az inkişaf etmiş ölkələrdə ilk yeri (324 000, 14.3%), inkişaf etmiş ölkələrdə isə ağciyər xərçəngindən sonra ikinci yeri tutur (198 000, 15.4%). SVX ilə xəstələnmə və ölüm hadisələri inkişaf etmiş ölkələrlə yanaşı respublikamızda da onkoloji xəstəliklər sırasında ön yerlərdə təsadüf edilir [1,2]. Azərbaycan Respublikasında 2012-ci ildə 1413 qadında ilk dəfə SVX diaqnozu qoyulmuşdur ki, bu da yeni aşkarlanan ümumi onkoloji xəstəliklərin 10.2%-ni, qadınlarda yeni aşkarlanmış onkoloji xəstəliklərin isə 20.9%-ni təşkil etmişdir. 

SVX-nin müalicə taktikası, əsasən, xəstəliyin mərhələsindən asılıdır və müalicəsinin önəmli komponentləri kimi cərrahiyyə, radioterapiya (RT), kimya və hormon terapiyasından istifadə olunur [3]. Məlumdur ki, SVX-də  lokoregional residiv və xəstələrin ölüm faizi arasında birbaşa əlaqə mövcuddur. Məhz, bu residivlərin azalması istiqamətində həyata keçirilən tədbirlər xəstələrin ümumi yaşama göstəricilərinə müsbət təsir göstərmişdir. SVX-də orqanqoruyucu əməliyyatlardan sonra aparılmış adyuvant RT-nin lokoregional residivlərin sayını 3-4 dəfə azaltdığı göstərilmişdir [4].

Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, erkən mərhələdə (I, II mərhələ) aşkarlanan və müalicənin bir komponenti kimi istifadə olunan RT-nin inkişafı nəticəsində SVX diaqnozlu xəstələrdə lokal kontrol və yaşama göstəriciləri yüksəlmişdir. Müasir dövrdə erkən mərhələ SVX diaqnozlu xəstələrdə süd vəzinin orqanqoruyucu (SVQC) əməliyyatlarından sonra adyuvant şüa müalicəsinin aparılması qızıl standartdır. Xüsusilə, erkən mərhələ SVX-də multimodal terapiyanın hərtərəfli inkişafı nəticəsində 10 illik yaşama göstəriciləri 70-80% olduğu üçün, bu qrup xəstədə  lokoregional residivlər əhəmiyyətli yer tutur. Xüsusilə də mastektomiya sonrası aparılan şüa müalicəsində məqsəd əməliyyat sonrası döş qəfəsinin ön divarında cərrahi çapıqda, dəridə və regional limfa düyünlərində xəstəliyin təkrarlama riskinin minimuma endirilməsidir [5-11].

Şüa müalicəsinin terapevtik effekti ilə yanaşı ətraf normal toxumalara təsiri nəticəsində erkən və geç əlavə təsirlər meydana gəlir. Erkən əlavə təsirlər - halsızlıq, yorğunluq, disfagiya və dermatitdir. Erkən əlavə təsirlər müalicə əsnasında ortaya çıxır və şüa müalicəsi tamamlandıqdan sonra qısa müddət ərzində bütün simptomlarda geriləmə müşahidə olunur. Şüa müalicəsinin gec əlavə təsirləri müalicədən 6 ay sonra meydana gəldiyi kimi, çox vaxt ağır  və qalıcı fəsadlarla müşahidə olunur. Gec əlavə təsirlərə - radiasion pnevmonit, ağ ciyər fibrozu, qabırğaların nekrozu, sınması, braxial pleksopatiya, qol ödemi, dəridə fibroz və xüsusilə soltərəfli SVX xəstələrində perikardit, tac damarların stenozu, ürək qapaq xəstəlikləri, kardiomiopatiyalar aiddir. Şüa müalicəsinin normal toxumalara təsiri nəticəsində yaranan gec əlavə təsirlər məhz SVX  kimi sağalma göstəriciləri yüksək xəstələrdə vacib faktordur. Bu əlavə təsirlər arasında kardiovaskulyar və pulmonar fəsadlar xüsusi əhəmiyyətə malikdir.

Henson K.E. et al, tərəfindən təxminən yarım milyonluq SVX-li populyasiya üzərində aparılmış tədqiqatda şüa müalicəsi verilmiş xəstələr arasında (ümumi populyasiyanın təxminən yarısında radioterapiya tətbiq edilib) kardial ölüm riskinin sol tərəfli SVX xəstələrində sağ tərəflilərlə müqayisədə daha yüksək olduğu, bu riskin müalicədən 20 il sonra 1.9 dəfəyə qədər artdığı müşahidə olunmuşdur. SVX-li xəstələrdə koronar arteriya xəstəliyinin (KAX) rastgəlmə tezliyinin kontrol qrupundakı qadınlarla müqayisədə artdığı və bu artımın şüa müalicəsi verilərkən ənənəvi KAX risk faktorlarının varlığı ilə əlaqədar olmadığı aşkarlanmışdır [12]. KAX riskindəki artım müalicədən 5 il sonra müşahidə olunmuş və ürəyin məruz qaldığı hər Qr üçün riskdə 7.5%-lik xətti yüksəlmə qeydə alınmışdır (şəkil 1) [13].

Şəkil 1. Major ürək-damar sistemi ağırlaşmalarının (miokard infarktı, koronar revaskulyarizasiya və ürəyin işemik xəstəliyi səbəbi ilə ölüm) rast gəlmə tezliyinin ürəyin məruz qaldığı orta dozadan (Qr) asılılığı [13].

Sardaro et al., Danimarka və İsveçdə SVX diaqnozu ilə RT almış xəstələrin məlumatlarının analizinə əsasən ürəyin aldığı orta dozada hər əlavə 1 Qr artım üçün ürəyin işemik xəstəliyi riskində 4%-lik nisbi risk artımını aşkar etmişdir [14].

Müasir dövrdə son model cihazlar və planlama sistemləri  şiş toxumasını böyük dozada şüalandırmağa imkan verir. Ancaq, müəyyən fizioloji proseslər, məsələn tənəffüs aktı zamanı hədəfin yerini dəyişməsi nəticəsində şüalanma sahəsindən çıxması patoloji prosesin az, ətraf normal toxumaların isə böyük dozada şüalanmasına səbəb ola bilər. Bu da, öz növbəsində hətta ölümlə nəticələnə bilən erkən və gec əlavə təsirlərin- fəsadların inkişafına səbəb olur [2]. Radioterapiyanın əlavə təsirlərinin azaldılması üçün istifadə olunan, son illərdə böyük marağa səbəb olan distansion şüa müalicəsi metodlarından biri DIBH-dir (Deep Inspiration Breath Hold - tənəffüsün dərin inspirasiya fazasında saxlanması). Dərin inspirasiyada ürək, döş qəfəsi daxilində həm aşağı doğru yerini dəyişdirir, həm də döş qəfəsinin ön-arxa məsafəsinin artmasına bağlı üfüqi vəziyyət alır. Dərin inspirasiyada nəfəstutma metodikası ilə ürək dozalarında azalma daha çox ürəyin döş qəfəsi daxilində vəziyyətinin dəyişilməsi ilə əlaqədar şüa sahəsindən uzaqlaşması nəticəsində baş verir. Stranzl H., və Zurl B., tərəfindən aparılmış tədqiqatda sol SVX diaqnozlu xəstələrdə distansion şüa müalicəsi planlamasında DIBH metodunun tətbiqi, ürək və koronar arteriyaların aldığı dozanı 56%-ə qədər azaltdığı aşkarlanmışdır [15]. Dagostino et al., tərəfindən aparılan digər tədqiqatda erkən mərhələ sol SVX xəstələrində konvensiyonal metodla konformal tangensional RT, DIBH və intensivliyi modulyasiya edilmiş radioterapiya (IMRT) planlama metodları dozimetrik olaraq qarşılaşdırılmış və nəticədə məhz DIBH metodunun tətbiqi ilə ətraf toxumaların minimum doza aldığı vurğulanmışdır [16].

Hepp R. et al., tərəfindən həyata keçirilmiş araşdırmada isə erkən mərhələ sol SVQC icra olunmuş 20 xəstənin şüa müalicəsinin nəticələri analiz edilmişdir. Bu tədqiqatda da hər xəstəyə iki seriyada - həm sərbəst nəfəs alma (SN), həm də dərin inspiriyumda nəfəs saxlama zamanı çəkilən kompüter tomoqrafiya şəkillərində RTOG kriteryalarına uyğun konturlama edilmişdir. Planlanan hədəf həcmin (PTV) orta həcmi DIBH-də 1004 cm³, SN-də isə 1032 cm³, orta ürək həcmi DIBH-də  508 cm³, SN-də 494 cm³ olmuşdur. Statistik analizlərin nəticəsinə görə DIBH -də ürək və sol ağciyər dozalarının bütün parametrlərində statistik əhəmiyyətli azalma qeyd edilmişdir (p < 0.001). Ürəyin orta dozası SN-də 3.62 Qr, DIBH-də isə 1.86 Qr olmuşdur. Ürəyin 2 cm³-lik həcminin aldığı ortalama doza (D2cm³) SN-də 45.7 Qr, DIBH-də isə 21.5 Qr (70-80%-lik azalma) olmuşdur. Sol ağciyərin V20 Qr həcminin aldığı doza DIBH-də 12%, SN-də isə 17%, orta dozası isə DIBH-də 6.3 Qr, SN-də 8.7 Qr olaraq qeyd edilmişdir. Tədqiqatın sonunda müəlliflər, əgər düzgün xəstə seçimi aparılarsa DIBH metodunun konvensional metodla müqayisədə müalicə müddətində əhəmiyyətli artım olmadan və xəstələr üçün rahat şəkildə icra oluna biləcəyi qənaətinə gəlmişdilər [17].

Register S. et al., DIBH metodu ilə həyata keçirilən şüa müalicəsində risk orqanlarında dozaların necə dəyişdiyini öyrənmişlər. Tədqiaqata 44 SVQC və 20 mastektomiyalı xəstə daxil etmişdilər. Hər iki metodla planlama aparılmış (SN-də 3D konformal və DIBH) və normal toxumaların xüsusilə, ürək və ağciyərin aldığı dozalar müqayisə edilmişdir. SN-də 3D konformal RT planlama ilə DIBH-3D konformal RT planlama metodunun müqayisəsində ürəyin aldığı orta doza (müvafiq olaraq 3.4 vs 1.8 Qr, p=0.001), ağciyərin V20Qr həcminin aldığı doza (müvafiq olaraq 19.6% vs 15.3%, p=0.001) qeyd edilmişdir. Tədqiqatın nəticələrinə görə bütün ürək və ağciyər parametrlərində həm SVQC, həm də mastektomiya olunan xəstə qrupunda statistik əhəmiyyətli azalma qeyd edilmişdir. Ürəyin məruz qaldığı orta doza, V10 Qr, V30 Qr doza dəyərlərində konvensiyonal metodla DIBH-3D konformal RT planlama metodunun müqayisəsində müvafiq olaraq  47%, 74% və 87%-lik azalma müşahidə edilmişdir. Sol ön enən arteriyanın (LAD) adığı V5 Qr və V40 Qr doza dəyərlərində müvafiq olaraq 28% və 90%-lik azalma müşahidə edilmişdir. Mastektomiyalı xəstələrdə ağciyər həcminin məruz qaldığı ortalama doza DIBH-də 28%, SN-də 21% olub (7% mütləq azalma), SVQC olmuş xəstələrdə bu dəyər DIBH-də 15.8%, SN-də 12.7% olub (3.1% mütləq azalma) (p=0.005) qeyd edilmişdir. Tədqiqatın çatışmayan cəhətləri, retrospektiv olması, tədqiqata həm SVQC həm də mastektomiyalı xəstələrin alınmasıdır. Yekun olaraq, bu tədqiqatda DIBH-in həm SVQC, həm də mastektomiya olunmuş xəstələrdə ürək və ağciyərin daha yaxşı qorunmasına səbəb olduğu bildirilmişdir. Hansı xəstə qrupunun daha çox fayda gördüyünü təyin etmək üçün asanlıqla təyin oluna bilən anatomik surroqat axtarışı uğursuz olmuşdur [18].

Verhoeven K. et al., tərəfindən prospektiv olaraq üç fərqli  müalicə və planlama metodunun - supin pozisiyada SN-də 3D konformal RT planlama;  supin pozisiyada DIBH; və pron pozisiyada RT planlama metodlarının dozimetrik  müqayisəlı analizi aparılmışdır [19]. Araşdırmaya erkən mərhələ sol SVQC icra olmuş, yaş ortalaması 59 olan (41-80 yaş) 34 qadın daxil edilmişdir. Doza-həcm histoqrammalarında PTV)-nin aldığı doza, doza homogenliyi və risk altında olan normal toxumaların aldığı doza müqayisə edilmişdir. PTV-nin aldığı median doza (PTV V95%) SN üçün 88.3% (84.8-89.9%), DIBH-də 86.6% (84.7-89.5%) və pron pozisiyada isə 87.2% (84.7-89.5%) olmuşdur. Üç müalicə pozisiyası arasında hədəf həcmin aldığı dozalar arasında statistik əhəmiyyətli fərq qeyd edilməmişdir (SN vs DIBH, p = 0.19; SN vs pron,  p = 0.44; DIBH  vs pron, p = 0.69). Sol ağciyərin V20 Qr həcmi və məruz  qaldığı ortalama doza digər iki metodla müqayisədə pron pozisiyada statistik əhəmiyyətli aşağı qeyd edilmişdir, beləki pron pozisiyada V20 Qr alan həcm 16.41% ikən, SN-də 37.52%, DIBH-də 38.24% olmuşdur. Ürəyin və LAD -nin V30 Qr alan həcmi və orta dozası pron pozisiyada statistik əhəmiyyətli yüksək qeyd edilmiş, üç metod arasında ürək dozalarına nəzər salındığında DIBH digər metodlarla müqayisədə  üstün olmuşdur. DIBH üçün əldə edilən  statistik analizlərin nəticəsi öncəki tədqiqatların nəticələri ilə müqayisə edilmişdir [20]. Tədqiqatın müsbət cəhəti ilk dəfə pron pozisiya ilə həm konvensional, həm də DIBH metodunun müqayisə edilməsidir. Araşdırma sadəcə dozimetrik deyil, həmçinin hər üç metodun texniki aspektlərini müqayisə etmişdir. Tədqiqatın nəticəsində DIBH-in üstün cəhətləri - 1) ürək və LAD-nin aldığı dozaların daha aşağı olması; 2)regional limfa düyünlərinin şüalanmasının mümkün olmasl; 3)gündəlik praktida həm xəstə, həm də tibbi personal üçün daha rahat olması - vurğulanmışdır. Pron pozisiyanın üstünlüyü olaraq ağciyərin aldığı dozanın digər metodlarla müqayisədə daha aşağı olması, bazu oynağında hərəkət məhdudiyyəti olan xəstələrin rahatlıqla bu metodla müalicə oluna bilməsi göstərilmişdir [21]. Pron pozisiyada RT planlama metodunun mənfi cəhəti yaşlı və kök xəstələrdə hərəkət məhdudiyyəti ilə əlaqədar müalicənin texniki olaraq mümkün olmaması, pron pozisiyada gündəlik set-up dəyərlərinin supin pozisiya ilə müqayisədə daha yüksək olması, sağlam süd vəzisi böyük olan xəstələrdə fiksasiya problemi və regional limfa düyünlərinin şüalanma sahəsinə daxil edilməsinin texniki cəhətdən mümkün olmaması qeyd edilmişdir [21-23].

Beləliklə,SVX diaqnozu ilə RT tətbiq edilən xəstələrdə ürək kameraları, ürək qapaqları, tac, daxili döş arteriyalarının, ağciyərlərin məruz qaldığı radiasiya dozalarının və nəticədə bu strukturlarla əlaqədar erkən və gec əlavə  təsirlərin (reaksiya, fəsadlar) azaldılması üçün DIBH metodunun effektivliyinin öyrənilməsi istiqamətində son illər dünyanın aparıcı klinikalarında elmi tədqiqatlar həyata keçirilir. Nəticədə bu sistemin köməkliyi ilə tam sağalma şansı olduqca yüksək xəstələrin RT zamanı ətraf normal strukturlara aldığı toplam radiasiya dozasının minimuma enməsinə imkan yaranır.

 

ƏDƏBİYYAT- ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Д.А.Алиев, Ф.А.Марданлы. Заболеваемость злокачественными опухолями в Азербайджанской Республике в 2000 г. // Azərbaycan onkologiya və hematologiya jurnalэ, 2012, № ,c. 3-10.
2.Əliyev C.Ə., İsayev İ.H. Bəd xassəli şişlərin şüa müalicəsi: nəzəri əsasları, tətbiqi. Bakı 2012.
3.Əliyev C.Ə., İsayev İ.H.. Süd vəzi xərçəngində radikal operativ müalicədən sonra adyuvant radioterapiya – ona göstəriş, aparılması, nəticələri. Azərbaycan onkologiya və hematologiya jurnalı, 2009, № s.1, 8-21
4.Bartelink H., Horiot J., Poortmans P et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standart radiotherapy, with or without additional radiation. N Eng J Med 2001;345:1378-87
5.Huang EH1, Tucker SL, Strom EA, McNeese MD, Kuerer HM, Buzdar AU, Valero V, Perkins GH, Schechter NR, Hunt KK, Sahin AA, Hortobagyi GN, Buchholz TA. Postmastectomy radiation improves local-regional control and survival for selected patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol. 2004;22:4691-9
6.Nielsen HM, Overgaard M, Grau C, Jensen AR, Overgaard J. Study of failure pattern among high-risk breast cancer patients with or without postmastectomy radiotherapy in addition to adjuvant systemic therapy: long-term results from the Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 b and c randomized studies. J Clin Oncol. 2006; 24:2268-75
7.Overgaard M, Nielsen HM, Overgaard J. Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to patients with four or more positive nodes, as recommended in international consensus reports? A subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized trials. Radiother Oncol. 2007;82:247-53
8.Philip M. Poortmans, Ph.D., Sandra Collette, M.Sc., Carine Kirkove, Ph.D., Erik Van Limbergen, Ph.D., Volker Budach. Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 373:317-327.
9.Ragaz J1, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, Knowling MA, Coppin CM, Weir L, Gelmon K, Le N, Durand R, Coldman AJ, Manji M. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005;97:116-26
10.Recht A1, Edge SB, Solin LJ, Robinson DS, Estabrook A, Fine RE, Fleming GF, Formenti S, Hudis C, Kirshner JJ, Krause DA, Kuske RR, Langer AS, Sledge GW Jr, Whelan TJ, Pfister DG. Postmastectomy radiotherapy: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2001;19:1539-69
11.McGale P, Taylor C, Correa C, Cutter D, Duane F, Ewertz M, Gray R, Mannu G, Peto R, Whelan T, Wang Y, Wang Z, Darby S. Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet. 2014;383:2127-35
12.Henson KE, McGale P, Taylor C, Darby SC. Radiation-related mortality from heart disease and lung cancer more than 20 years after radiotherapy for breast cancer. Br J Cancer. 2013 Jan 15;108(1):179-82.
13.Darby SC, Ewertz M, McGale P et al., Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013;368:987-98.
14.Sardaro A, Petruzzelli MF, D’Errico MP, Grimaldi L, Pili G, Portaluri M. Radiation-induced cardiac damage in early left breast cancer patients: risk factors, biological mechanisms, radiobiology, and dosimetric constraints. Radiother Oncol 2012; 103: 133–42
15.Stranzl H, Zurl B. Postoperative irradiation of left-sided breast cancer patients and cardiac toxicity. Does deep inspiration breath-hold (DIBH) technique protect the heart? Strahlenther Onkol 2008;184:354-8.
16.D'Agostino GR, Diletto B, Mantini G et al., Reducing heart dose during left breast cancer radiotherapy: comparison among 3 radiation techniques. Tumori 2015 Sep 5:0. doi: 10.5301/tj.5000414.
17.Hepp R, Ammerpohl M, Morgenstern C, Nielinger L, Erichsen P, Abdallah A,  Galalae R. Deep inspiration breath-hold (DIBH) radiotherapy in left-sided breast cancer: Dosimetrical comparison and clinical feasibility in 20 patients. Strahlenther Onkol. 2015;191:710-6.
18.Register S, Takita C, Reis I, Zhao W, Amestoy W, Wright J. Deep inspiration breath-hold technique for left-sided breast cancer: An analysis of predictors for organ-at-risk sparing. Medical Dosimetry 2015; 40:89–95
19.Verhoeven K, Sweldens C, Petillion S, Laenen A, Peeters S, Janssen H, Van Limbergen E, Weltens C. Breathing adapted radiation therapy in comparison with prone position to reduce the doses to the heart, left anterior descending coronary artery, and contralateral breast in whole breast radiation therapy. Pract Radiat Oncol 2014;4:123-9
20.Korreman SS, Pedersen AN, Nøttrup TJ, Specht L, Nystrom H. Breathing adapted radiotherapy for breast cancer: comparison of free breathing gating with the breath-hold technique. Radiother Oncol. 2005;76:311-318
21.Stegman LD, Beal KP, Hunt MA, Fornier MN, McCormick B. Longterm clinical outcomes of whole-breast irradiation delivered in the prone position. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68:73-81
22.Mason N, Macfarlane D, Guidi R, Owen R, Poulsen M. A prone technique for treatment of the breast, supraclavicular and axillary nodes. J Med Imaging Radiat Oncol. 2012;56:362-367
23.Kirby AM, Evans PM, Helyer SJ, Donovan EM, Convery HM, Yarnold JR. A randomised trial of supine versus prone breast radiotherapy (SuPr study): comparing set-up errors and respiratory  motion. Radiother Oncol. 2011;100:221-226